Biomolekulare Chemie
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Biomolekulare Chemie Wechselwirkungen kleiner Moleküle mit Proteinstrukturen (und Proteine untereinander) Gezielte Konstruktion von Proteinen mit gewünschten Eigenschaften (sog. „Protein Design“) Proteinstruktur • Strukturbereiche, in denen sich Diederwinkel „monoton“ wiederholen: • alpha Helix, beta Faltblatt • reguläre Sollbruchstellen in Proteinstrukturen: beta turns • Irreguläre Strukturabschnitte (coils) • ungeordnete Konformationsensembles (random coils) Zentraler Lehrsatz Proteinstruktur und Funktionen • Struktur der Aminosäuren und ihre lineare Aufeinanderfolge (Sequenz) bestimmen Proteinstruktur • Proteinstruktur bestimmt Funktionen • Funktionen bestimmen biomedizinische Fragestellung • Biomedizinische Fragestellung fordert chemische Synthese heraus Beispiel aus eigener Forschung Eigenschaften Aminosäuren cis/trans Isomerie Peptidbindung Diederwinkel in Peptiden Ramachandran Plot α-Helix versus β-Faltblatt Helix alpha Helix Helix Typen amphipatische a-helix, d.h. eine Seite hydrophil, die andere hydrophob Helixstrukturen makroskopisch molekular Poly-Pro-Helix Beta Faltblatt Supersekundärstruktur Seidenfibroin Beta Faltblatt Loops and Crossovers Beta Turn (Schleife) Supersekundärstruktur strand-helix-strand hairpin helix-helix Schleifen verbinden b-Stränge bzw. a-Helices und determinieren so deren relative Anordnung (Supersekundärstruktur) in Struktur und Faltung Ohne Schleifen kann es nur geradeaus gehen Helices könnten nur Helices, Faltblätter nur Faltblätter geben gäbe es den β-Turn nicht Tertiärstruktur: b- bzw. a,b-Faßstrukturen Dehydrogenase-Domänen Hierarchie der Proteinstruktur: A: Sequenz (primär), B: reguläre Bereiche (sekundär), C: Strukturknäuel (tertiär), D: Untereinheiten (quartär) Hierarchischer Aufbau Proteinstrukturen „Sekundärstruktur“ „Supersekundärstruktur“ „Tertiärstruktur“ a-helicales Protein: Myoglobin (monomere Struktur) b-Faltblatt reiches Protein: Concavalin aus Schwertbohne Carboanhydrase CO2 + H2O = H2CO3 Zn2+ für elektrophile Katalyse NAD+ Oxidoreductase Glycerin-2P-Dehydrogenase Proteinstrukturen: in der Tat Konformationsensembles um eine gemittelte Struktur Oligomere Strukturen durch Zusammenlagerung von Monomeren Biomolekulare Biomedizinische Chemie • Was hat diese stereochemische Betrachtungsweise der Proteinstruktur (bitteschön…) mit Wirkstoff-Forschung zu tun? • Stereokontrolle in Polypeptidketten mittels Aminosäure-Analoga RAMA Plot: achirale vs. chirale AS Stereochemische Kontrolle durch D-Aminosäuren Stereokontrolle mittels achiraler Aminosäuren RAMA PLOT Aib Reste Stereokontrolle mittels DAminosäuren Design Mimika von β-Hairpins „Protein Design“ eines Beta Hairpin (Haarnadel) Faltung mit und ohne Intermediate Beispiel für Protein Engineering und Design in der „Werkstatt“ der Natur: Pro119Ala erhöht Affinität von O2 in Hämoglobin Pro119: verbesserte hydrophobe Packung stabilisiert O2 -höher affine Form von Hb
