Neue medikamentöse Therapieoptionen beim Prostatakarzinom
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Neue medikamentöse Therapieoptionen beim Prostatakarzinom Dr. med. Katrin Harrer Urologische Klinik Klinikum Sindelfingen-Böblingen Stadieneinteilung Prostata Prostata-Ca Ca • UICC-Klassifikation: UICC Klassifikation: T1-2 N0 M0 Lokal begrenzt T3-4 N0 M0 lokal fortgeschritten N1 u/o M1 fortgeschritten/ metastasiert Stadieneinteilung + Therapie T1 2 T1-2 N0 M0 Lokal begrenzt T3 4 T3-4 N0 M0 lokal fortgeschritten N1 u/o M1 fortgeschritten/ metastasiert t t i t AS/WW Radikale Prostatektomie Brachytherapie Radiatio S3-Leitlinien PCA 2010 Stadieneinteilung + Therapie T1 2 T1-2 N0 M0 Lokal begrenzt T3 4 T3-4 N0 M0 lokal fortgeschritten N1 u/o M1 fortgeschritten/ metastasiert Primäre Radiatio P i ä rad Primäre dP Prostatektomie t t kt i radPX+adjuvante Radiatio (bei R1) HDR-Brachytherapie+perkutane Radiatio (max T3) S3-Leitlinien PCA 2010 Stadieneinteilung + Therapie T1 2 T1-2 N0 M0 Lokal begrenzt T3 4 T3-4 N0 M0 lokal fortgeschritten N1 u/o M1 fortgeschritten/ metastasiert Hormontherapie Chemotherapie S3-Leitlinien PCA 2010 Indikation Chemotherapie Hormonrefraktäres o o e a tä es Prostatakarzinom ostata a o Indikation Chemotherapie Hormonrefraktäres Prostatakarzinom Kastrationsresistentes Indikation Chemotherapie Hormonrefraktäres Prostatakarzinom Kastrationsresistentes - Symptomatik ? - Komorbiditäten? - Wunsch des Patienten? Definition: Kastrationsresistentes Prostatakarzinom ¾ Testosteron im Kastrationsniveau (< 50 ng/dl) ¾ PSA-Progression oder Progression/Neuauftreten Metastasen trotz sekundärer Hormontherapie ¾ 3 konsekutive PSA-Anstiege in einem Abstand von 1 Woche = 2 Anstiege um mind 50% über Nadir Und bei einem PSA-Wert > 2 ng/ml g EAU Guidelines 2010 Sekundäre Hormonmanipulation • K Komplette l tt Androgenblockade A d bl k d (LHRH / O Orchiektomie hi kt i + Antiandrogen) • Ggf. Ggf Wechsel des LHRH-Präparates LHRH Präparates • Auswechseln des Antiandrogens • Antiandrogen-Entzug Antiandrogen Entzug (mind (mind. 4 Wochen) • Andere Medikamente - Cortison - Östrogen (DES) - Ketokonazol K t k l - Estramustin Historie Chemotherapie ¾ Goldstandard bis 2004: Mitoxantron -> > zytostatisches Antibiotikum -> Interkalation der DNA • Mitoxantron+Hydrocortison vs. Hydrocortison • N=242 N 242 • Gesamtüberleben: kein Unterschied (12,3 vs 12,6 Monate) • verzögerte g Krankheitsprogression p g • verbesserte QoL (insb. Schmerzen) Kantoff et al, USA, J Clin Oncol 1999 Historie Chemotherapie ¾ Zulassung 2004: Docetaxel (Taxotere®) -> > Zytostatikum -> stabilisiert Mikrotubuli im Zytoskelett -> verhindert hi d t Zellteilung Z llt il Landmark-Studien: ¾ TAX327 ¾ SWOG-9916 TAX 327 TAX-327 Erste Substanz mit signifikanter Verbesserung des Überlebens (um 21%) ! Tannock et al,Toronto,N Engl J Med, 2004 Begleitende Therapie Zoledronsäure (Zometa®) -> Bisphosphonat -> Hemmung der Osteoklasten -> > zusätzliche Antitumor Antitumor-Wirkung? Wirkung? • 4 mg Zometa alle 3 Wochen vs Placebo • n=122, n=122 24 Monate, Monate Pat. Pat mit CRPC • 11% weniger skeletal related events (38% vs 49%) Saad et al, Canada,J Nat Cancer Inst,2004 Was g gibt’s Neues??? Was gibt’s Neues??? 1.) Verlierer 2.) Gewinner 3.) Hoffnungsträger 1 ) Verlierer 1.) V li ¾ Satraplatin: orale Platin Platin-Chemotherapie Chemotherapie -> verlängertes progressionsfreies Überleben, aber kein verlängertes g Überleben in Phase-III-Studie ¾ Atrasentan: Endothelin-A-Rezeptorantagonist -> zwei Phase-III-Studien Phase III Studien ohne Nachweis einer verlängerten Überlebenszeit ¾ Verschieden Kombinationstherapien p mit Docetaxel ((z.B. Calcitriol/ Estramustin+Bevacizumab) -> Abbruch wegen Toxizität ¾ Sunitinib: Tyrosinkinaseinhibitor -> Abbruch Phase II-Studie wegen vermehrter Todesfälle 2.) Gewinner Denosumab ¾ Monoklonaler Antikörper gegen RANK-Ligand ¾ Verhindert Aktivierung von Osteoklasten ¾ Hemmt Knochenabbau bei Osteoporose und Knochenmetastasen Denosumab e osu ab Randomisierte Phase III-Studie, 1468 Patienten unter Androgendeprivation (HALT-Studie) 60 mg s.c. alle 6 Monate Erhöhte Knochendichte und 62% weniger Wirbelbrüche unter Denosumab! BMD=bone mineral density Smith et al NEJM 2009 Denosumab Prolia® ¾ 60 mg ss.c. c alle 6 Mon ¾ zugelassen seit 2010 zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen sowie bei Männern unter Hormonablationstherapie Denosumab Randomisierte doppelblinde Phase III-Studie: III Studie: 1904 Patienten: Zometa vs Denosumab (120 mg s.c. alle 4 Wochen) ¾ signifikanter Aufschub von SRE (20,7 (20 7 vs 17 17,1 1 Monate) ¾ kein Unterschied bzgl Nebenwirkungen ¾ kein Unterschied bzgl. Überleben/ Zeit bis Tumorprogress oder PSA-Verlauf Fizazi et al,Paris,Lancet,Mar 2011 Xgeva® ¾ 120 mg s.c. alle ll 4 W Wochen h ¾ seit 11/2010 in den USA zugelassen bei malignen Erkrankungen (u (u.a. a Prostata-Ca) Prostata Ca) mit ossärer Metastasierung zur Verhinderung von SRE Neue 2nd-line Chemotherapie Cabazitaxel (Jevtana®) Z l Zulassung 3/2011 ¾ Zytostatikum aus der Gruppe der Taxane ¾ Mikrotubuli-Inhibitor ¾ hemmt die Ausbildung des Spindelapparates bei g der Zellteilung TROPIC-Studie 755 Patienten mit Progress nach Docetaxel R A N D O M I S I E R U N G Cabazitaxel 25 mg/m2 3-wöchtl. + Prednison (1 td IInfusion) (1-std. f i ) n=378 Mitoxantron 12 mg/m2 3-wöchtl. + Prednison (15 30 min. (15-30 i IInfusion) f i ) n=377 De Bono Lancet 2010 TROPIC Studie TROPIC-Studie ¾ Verbesserung des Gesamtüberlebens (15 1 vs 12 (15,1 12,7 7 Monate) ¾ Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (2,8 vs 1,4 Monate) ¾ Schmerzansprechen vergleichbar Abb.1: Gesamtüberleben Cabazitaxel vs Mitoxantrone De Bono Lancet 2010 TROPIC Studie TROPIC-Studie Abb.2: Intention-to-Treat-Analyse De Bono Lancet 2010 TROPIC Studie TROPIC-Studie ¾ Alle Subgruppen profitieren ¾ ältere Patienten profitieren mehr als jüngere Abb.2: Intention-to-Treat-Analyse De Bono Lancet 2010 TROPIC Studie TROPIC-Studie ¾Erstlinientherapie mit Docetaxel sollte ausgereizt werden Abb.2: Intention-to-Treat-Analyse De Bono Lancet 2010 TROPIC-Studie TROPIC Studie - Nebenwirkungen Abb.3: Nebenwirkungen De Bono Lancet 2010 TROPIC-Studie TROPIC Studie - Nebenwirkungen ¾ Patient über NW aufklären! ¾ und engmaschig kontrollieren! Abb.3: Nebenwirkungen De Bono Lancet 2010 Cabazitaxel In Zukunft auch als Erstlinientherapie??? -> randomisierte Studie Docetaxel vs Cabazitaxel als Erstlinientherapie ist geplant Neue Therapieansätze • Trotz med. oder chirurg. Kastration werden Androgene produziert (z.B. NN) • CRPC – Zellen Z ll erwerben Eigenschaft, g , NNSteroide in Androgene umzuwandeln Neue Therapieansätze • Trotz med. oder chirurg. Kastration werden Androgene produziert (z.B. NN) • CRPC – Zellen Z ll erwerben Eigenschaft, g , NNSteroide in Androgene umzuwandeln Abirateron Anwendung: 1000 mg tgl oral (4x 250 mg/d) Zulassung in USA vorauss. 2011 Verabreichung über „Härtefallprogramm“ seit 01/2011 möglich ¾ selektiver irreversibler Inhibitor des CYP17A1Enzyms y ¾ senkt Hormonproduktion in Hoden, Prostata und Nebenniere Abirateron: Wirkmechanismus Molina et al, Journal of Urol, 2011 COU-AA-301-Studie: Abirateron ¾ Phase III-Studie seit 04/2009: 1195 Patienten nach Docetaxel randomisiert-> 1000 mg Abirateron oral tgl + Prednison 5 mg 2x/d vs Placebo + Prednison 5 mg 2x/d ¾ 45% höherer PSA-Abfall ≥ 50% ¾ Verbesserung des Gesamtüberlebens von 10,4 , Monaten (Placebo) ( ) auf 14,8 , Monate (Abiraterone) ( ) ¾ Hauptnebenwirkung aufgrund erhöhter Mi Mineralkortikoidbildung lk tik idbild (H (Hypokaliämie, k liä i H Hypertonie, t i Öd Ödeme)) -> begleitende Prednison-Einnahme erforderlich De Bono ESMO Milan 10/2010 Abirateron Auch einsetzbar vor Chemotherapie??? -> > Phase III – Studie Abirateron+Prednison vs. Placebo+Prednison bei chemonaiven Pat läuft Sipuleucel-T (Provenge®) ¾ 1. Immuntherapie für eine maligne Erkrankung IMPACT-Studie Seit 04/2010 in USA zugelassen für Max minimal metastastisches CRPC ¾ Leukapherese notwendig ¾ Kosten: 93.000 $ ¾ Studie mit statist. Schwächen Kantoff et al NEJM 2010 3.) Hoffnungsträger MDV 3100 noch nicht zugelassen ¾ Androgenrezeptor-Antagonist ¾ 5-fach höhere Affinität zum Androgenrezeptor verglichen mit it Bicalutamid, Bi l t id geringere i Ad Adaptation t ti d der T Tumorzellen ll ¾ Phase II Studie: PSA-Abfall >50% bei 57% (chemonaiv) bzw 45% (postchemo) bzw. ¾ Phase III Studien laufen: - AFFIRM: vs Placebo, post-docetaxel - PREVAIL: vs Placebo, chemonaive Pat. ¾ Phase II Studie (TERRAIN) ab 03/2011: vs Bi l t id chemonaive Bicalutamid, h i P Pat. t Laufende Studien ¾ TAK-700 ¾ Hemmung der 17,20-Lase -> verhindert Testosteronsynthese im adrenalen, testikulären und prostatischen Gewebe ¾ OGX-011 ¾ reduziert die Expression p von Clusterin (antiapoptotisches Protein) -> sensitiviert ProstataCa-Zellen für den zytotoxischen Effekt der Chemotherapie ¾ Tasquinimod (TASQ) ¾ Unterdrückt immunsuppressive und neoangiogenetische Mechanismen ¾ Lenalidomid ¾ Immunmodulierende Effekte sowie direkte antitumor antitumorund antiangiogenetische Wirkung Take-Home-Message ¾ Mit Cabazitaxel gibt es aktuell eine neue 2nd line Therapie für das CRPC ¾ Denosumab D b kö könnte t iin Z Zukunft k ft Zometa Z t als l g p zur Reduktion von SkelettBegleittherapie komplikationen ablösen ¾ Abirateron im Härtefallprogramm anwendbar ¾ Sipuleucel Sipuleucel-T: T: 1. Impfstoff für eine maligne Erkrankung bei fraglichem Nutzen und Durchführbarkeit ¾Derzeit intensive Forschung nach weiteren Therapien Was gibt’s Neues???
