PEGylierte Asparaginase zur Therapie der ALL

S ONDE R DR UC K
AUS JOURNAL ONKOLOGIE 10/2016
PEGylierte Asparaginase zur Therapie der ALL
Die Pegaspargase Oncaspar® hat seit Januar die europaweite Zulassung und kann ab sofort ohne
Einschränkung im Rahmen der Kombinationstherapien bei akuter lymphatischer Leukämie eingesetzt
werden. Oncaspar®, derzeit weltweit die einzige verfügbare PEGylierte Asparaginase, war in Deutschland
bereits national zugelassen.
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SONDERDRUCK
ALL PEGylierte Asparaginase
PEGylierte Asparaginase zur Therapie der ALL
Die Pegaspargase Oncaspar® hat seit Januar die europaweite Zulassung und kann ab sofort ohne Einschränkung
im Rahmen der Kombinationstherapien bei akuter lymphatischer Leukämie eingesetzt werden. Oncaspar®, derzeit
weltweit die einzige verfügbare PEGylierte Asparaginase, war in Deutschland bereits national zugelassen.
Die Spaltung der Aminosäure Asparagin in Asparaginsäure und Ammoniak
durch das Enzym Asparaginase hemmt
spezifisch die Proliferation der Blasten
bei akuter lymphatischer Leukämie
(ALL). Die Zellen sterben am Mangel
des für sie essenziellen Nährstoffs. Die
Enzymtherapie wird bei Kindern ab der
Geburt, Jugendlichen und Erwachsenen angewendet und ist ein wesentlicher Bestandteil der Kombinationstherapien, die in den Leitlinien zur Therapie
von ALL empfohlen werden [1-2].
Längere Wirkung, geringere
Antigenität
Die Modifikation mit Polyethylenglycol (PEG) verlängert die biologische
Halbwertszeit des Enzyms Asparagi-
Intensivierung verbessert Überlebensraten bei Kindern
Als häufigste Krebserkrankung bei
Kindern ist die ALL für etwa 25% der
Krebsdiagnosen bei Patienten unter
15 Jahren verantwortlich. Die Inzidenz
ist im 2. bis 3. Lebensjahr am höchsten
und verringert sich mit zunehmendem
Alter. Daten der UKALL 2003-Studie
zeigen bei Kindern und Jugendlichen
bessere ereignisfreie 5-Jahres-Überlebensraten, wenn die Therapie mit 8
Odds ratio 0,61 (95% KI: 0,39-0,98) p=0,04
Ereignisfreies Überleben (%)
2
Mit der europäischen Zulassung entfällt die Einschränkung auf die Anwendung bei Patienten, die auf native L-Asparaginasen überempfindlich reagieren.
Somit kann das Enzym mit dem Wirkstoffnamen Pegaspargase ab der Erstlinie in allen Phasen der ALL-Therapie
eingesetzt werden. Die Standarddosen
sind bei Patienten bis 21 Jahren höher
als bei älteren Patienten [3].
nase und verringert im Vergleich zu
nativen, nicht PEGylierten Asparaginasen die Antigenität und damit das
Risiko allergischer Reaktionen im Verlauf der Enzymtherapie. „Besonders
Hochrisikopatienten reagieren häufig
allergisch auf native Asparaginasen.
Durch die Anwendung von PEGylierter
Asparaginase hat sich das dramatisch
verbessert“, erklärte Prof. Dr. Martin
Schrappe, Universitätsklinikum Kiel.
Die Enzymtherapie trägt dazu bei, dass
sich die 5-Jahres-Überlebensrate bei
Patienten unter 20 Jahren von 54%
Mitte der Siebziger Jahre auf 90% im
Zeitraum zwischen 2004 und 2010 erhöht hat [4-5].
Intensivierte Therapie (n=267)
100
75
89,6%
(95% KI: 85,9-93,3)
82,8%
(95% KI: 78,1-87,5)
Standardtherapie (n=266)
50
25
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Zeit (Jahre)
- Unter der intensivierten Therapie mit Oncaspar® betrug das 5-Jahres-EFS 89,6%
- Das EFS (Event-free survival) unter Standardtherapie war signifikant geringer (p=0,04)
Abb. 1: Ereignisfreie Überlebensraten nach 70 Monaten intensivierter Therapie im
Vergleich zur Standardtherapie [6].
AUS JOURNAL ONKOLOGIE 10/2016
zusätzlichen Dosen Pegaspargase intensiviert wurde (Abb. 1) [6]. Die Klinik
für Allgemeine Pädiatrie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Kiel, koordiniert unter Schrappes Leitung die
internationale Studie AIEOP-BFM ALL
2009. Das Therapiekonzept für Kinder
und Jugendliche ist eine intensivierte
Therapie, bei der Pegaspargase eine
wichtige Rolle spielt [7].
Angepasste Intensität der Kombinationstherapie
Sowohl für die Wirkung als auch für die
Kontrolle der Nebenwirkungen ist es
entscheidend, die Enzymtherapie individuell anzupassen. Laut Prof. Dr. Joachim
Boos, Münster, sei dabei das Asparaginase-Monitoring wichtig: Die Enzymaktivität wird regelmäßig gemessen, um
eventuelle stille Inaktivierungen durch
Antikörper auszuschließen.
Frau Dr. Nicola Gökbuget, Frankfurt, Leiterin der „German Multicenter ALL“ Studiengruppe (GMALL),
beschrieb die üblichen Behandlungsstrategien bei ALL des Erwachsenen:
Eine zytostatische Vortherapie ist zur
Vermeidung des Tumorlyse-Syndroms
empfehlenswert. In der darauf folgenden Induktionstherapie wird Pegaspargase meist mit Vincristin, Dexamethason und Dauno- oder Doxorubicin eingesetzt. Je nach Dosis hält die
Wirkung des Enzyms 10-20 Tage an.
Die Aktivität sollte wöchentlich gemessen werden. Weiterhin müssen Leberwerte, Pankreasenzyme, Glukose,
Gerinnungsfaktoren kontrolliert und
eine Thromboseprophylaxe durchgeführt werden.
Wenn die Induktionstherapie keine
komplette zytologische Remission bewirkt hat oder andere Risikofaktoren
vorliegen, wird der Patient der Hoch-
PEGylierte Asparaginase ALL
risikogruppe zugeordnet. Dann besteht die Indikation für eine Stammzelltransplantation.
Für die folgende Konsolidierungstherapie existieren unterschiedliche
Strategien. Die verfügbaren Daten legen nahe, dass Zyklen mit wechselnden
Substanzen sowie weitere Dosen von
Pegaspargase und die Wiederholung
der Induktionstherapie (Reinduktion)
vorteilhaft sind. Bei Patienten, die keine
Stammzelltransplantation bekommen,
ist nach Beendigung der Konsolidierungstherapie eine Erhaltungstherapie
Behandlungsstandard. Alle Studien, in
denen generell auf eine Erhaltungstherapie verzichtet wurde, zeigten im Vergleich deutlich ungünstigere Gesamtergebnisse, so Gökbuget.
Risikopatienten frühzeitig identifizieren
Als mögliche Nebenwirkungen von
Asparaginase-Therapien sind allergische Reaktionen, Thrombosen, Lebertoxizität und Pankreatitis zu nennen.
Allergien gegen das Enzym treten bei
Pegaspargase seltener auf als bei nativer Asparaginase [8]. Eine Thromboembolie ist laut Schrappe nicht zwingend eine Kontraindikation für einen
späteren Versuch mit Pegaspargase.
Der sollte jedoch erst nach drei Monate
erfolgen. Die Lebertoxizität kann die
Unterbrechung der Kombinationschemotherapie erfordern, was potentiell
prognostisch ungünstig ist. Es sei deshalb wichtig, so Gökbuget, Risikopatienten möglichst früh zu identifizieren
und ggf. die Asparaginase-Therapie
anzupassen. Es gibt Hinweise, dass ein
erhöhter BMI und/oder eine Fettlebererkrankung Risikofaktoren für eine
Hepatotoxizität darstellen. Dies muss
in Studien weiter evaluiert werden. In
Hinblick auf Pankreatitis sei es wichtig,
den Patienten die typischen Symptome
zu erklären, sie auf den Notfallcharakter der Erkrankung hinzuweisen und
die Therapie individuell anzupassen. Als
Kontraindikationen für AsparaginaseTherapien gelten Unverträglichkeit,
insbesondere Allergien, schwere Leberinsuffizienz, Pankreatitis in der Vorgeschichte, schwere Thrombosen oder
schwerwiegende Blutungen im Zusammenhang mit einer früheren Asparaginase-Therapie.
Pädiatrisch inspiriertes Therapieprotokoll
Die Heilungschancen nehmen mit dem
Alter ab. Die 5-Jahres-Überlebensrate
liegt bei Patienten zwischen 18 und 45
Jahren bei 72% und zwischen 55 und
65 nur noch bei 22% [9]. In Studien mit
Kindern waren Asparagin-Depletion
und Gesamtüberleben korreliert.
In der Vergangenheit waren international die ALL-Therapiestrategien bei
Kindern und Erwachsenen z.T. unterschiedlich. In den letzten Jahren wurden einige Komponenten pädiatrischer
Protokolle in die Therapie erwachsener Patienten übernommen, darunter
die Intensivierung der AsparaginaseTherapie. Eine solche Strategie wird in
der GMALL-Studiengruppe schon seit
über 20 Jahren verfolgt. Die Prognose
erwachsener ALL-Patienten soll weiter
verbessert werden. Gökbuget beschrieb
das Therapieregime der neuen GMALLStudie 08/2013, in der u.a. eine intensivierte Pegaspargase-Therapie geprüft
werden soll [10]. Die intensive Asparaginase-Therapie ist äußerst komplex und
sollte deshalb in spezialisierten Zentren
im Rahmen von Therapiestudien optimiert und kontrolliert werden. „Die
ALL ist bei Erwachsenen fast schon
eine Rarität.“ Um die Therapie zu optimieren, sei es wichtig, dass möglichst
viele Ärzte ihre ALL-Patienten in Therapieoptimierungsstudien einbringen.
S O N DE R DRU C K
„Kooperation ist entscheidend, wenn
man Patienten mit einer so seltenen
Erkrankung die bestmögliche Therapie anbieten will“, so Gökbuget.
Ermutigende Daten gibt es schon: In
einer Studie mit Erwachsen, die nach
einem intensivierten (pädiatrischen)
Protokoll behandelt wurden erhöhte
sich die krankheitsfreie Überlebenszeit
(DFS) aller teilnehmenden Patienten um
73% und die 4-Jahres-Gesamtüberlebenszeit (OS) um 72% im Vergleich zur
Standardtherapie (DFS 46%, OS 52%).
Bei den unter 40-jährigen Teilnehmern
war die DFS 81% versus 51% und die
OS 83% versus 45% [11].
GMALL-08/2013 [10] wurde kürzlich
gestartet. Das Ziel ist die Verbesserung
des Gesamtüberlebens im Vergleich
zum Vorgänger, der GMALL-Studie
07/2003.
„Wir möchten herausfinden, wie
wir die einzelnen Therapiephasen
der ALL optimieren können. „Derzeit
können wir bei Erwachsenen eine
Heilungsrate von 60% erzielen. Unser
Ziel für die GMALL-08/2013-Studie
sind über 70%.“
Dr. Maren Mundt
Mit freundlicher Unterstützung von Shire
(vormals Baxalta – now part of Shire)
1. http://www.awmf.org/uploads/tx_
szleitlinien/025-014l_S1_Akute_lymphoblastische_Leukaemie_ALL_2016-04.pdf
2. Gökbuget N et al. http://www.leukemianet.org/content/leukemias/all/standards_
and_sop/index_eng.html.
3. Fachinformation Oncaspar®.
4. Hunger SP et al. J Clin Oncol 2012;30(14):
1663-9.
5. Pui CH et al. J Clin Oncol 2015;33(27):293848. Review.
6. Vora A et al. Lancet Oncol 2014;15(8):80918.
7. http://www.bfm-international.org/aieop/
Überwachung und individuelle Anpassung der Asparaginase-Therapie:
- Leber-Bildgebung vor der Asparaginase-Therapie
- Hepatotoxische Medikamente vermeiden
- Behandlung gemäß Therapieempfehlungen oder innerhalb von Studien
- Relevante Laborparameter konsequent überwachen
- Auf Anzeichen von allergischen Reaktionen achten
- Im Fall von stiller Inaktivierung oder Allergie Umstellung auf Erwinase erwägen
aieop_index.html
8. Rozen L etal. Pediatr Blood Cancer 2016
[Epub ahead of print]
9. Hoelzer D et al. Ann Oncol 2016;27(suppl
5) ff: 9. 10. 11. v69-v82.
10. http://www.cccm-studienregister.de/
trials/355?locale=de
11. Haïat S et al. Leuk Res 2011;35(1):66-72.
www.journalonko.de
3
Oncaspar® 750 E/ml Injektions-/Infusionslösung
ZUSAMMENSETZUNG: Der Wirkstoff ist Pegaspargase. Ein ml Lösung enthält 750 Einheiten Pegaspargase. Eine Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung enthält 3750 Einheiten Pegaspargase. Die sonstigen Bestandteile sind: Natriumdihydrogenphosphat x 1 H2O, Natriummonohydrogenphosphat x 7 H2O, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.
ANWENDUNGSGEBIETE: Oncaspar® enthält Pegaspargase. Das ist ein Enzym, das L Asparagin abbaut, einen wichtigen Proteinbaustein, ohne den Zellen nicht überleben können. Normale Zellen
können Asparagin selbst herstellen, einige Krebszellen können dies jedoch nicht. Oncaspar® senkt den Asparagin-Spiegel in Blutkrebszellen und stoppt die Vermehrung der Krebszellen. Oncaspar®
wird zur Behandlung von akuter lymphatischer Leukämie (ALL) bei Kindern und Jugendlichen ab der Geburt bis zum Alter von 18 Jahren und bei Erwachsenen angewendet. Oncaspar® wird
zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet.
GEGENANZEIGEN: Bei Allergie gegen Pegaspargase oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels, wenn eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse vorliegt oder in der Vergangenheit vorgelegen hat; wenn im Zusammenhang mit einer früheren L-Asparaginase-Therapie akute Blutungen aufgetreten sind; wenn Sie nach einer früheren L-Asparaginase-Therapie
Blutgerinnsel hatten.
NEBENWIRKUNGEN: Schwere Blutung oder blaue Flecken; Änderungen der Funktion der Bauchspeicheldrüse, Entzündung oder andere Störungen der Bauchspeicheldrüse mit schweren
Bauchschmerzen, die bis in den Rücken strahlen können (Pankreatitis); schwerwiegende allergische Reaktionen mit Symptomen wie Ausschlag, Jucken, Schwellung, Nesselausschlag, Kurzatmigkeit, schneller Herzschlag oder Blutdruckabfall; heftiges Schütteln (Krampfanfälle) und Verlust des Bewusstseins; Kopfschmerzen, hoher Blutdruck und Sehstörungen oder Sehverlust und
Verwirrtheit, die Symptome eines Zustands sind, der als reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom bekannt ist; Verlust der Nierenfunktion (z. B. Änderung der Urinausscheidung,
Schwellung der Füße und Sprunggelenke); erhöhte Harnsäure- und Ammoniakspiegel im Blut; sehr hohes Fieber; Probleme mit der Leber (erhöhte Transaminasen, Hyperbilirubinämie); schneller
Herzschlag, Schwierigkeiten beim Atmen und Schwäche; erhöhte Blutzuckerwerte (Hyperglykämie); Appetitverlust; Unwohlsein; Erbrechen; Magenkrämpfe; Durchfall oder Gewichtsverlust;
Schmerzen oder Schwellung an der Injektionsstelle; Unruhe; Verwirrtheit und Benommenheit; Änderungen des Elektroenzephalogramms (einer Kurve der elektrischen Aktivität im Gehirn); grippeartige Symptome; Rücken-, Gelenk- oder Bauchschmerzen; geschwollene Speicheldrüsen (Parotitis); leichtes Zucken der Finger; Flüssigkeitsansammlung im Abdominalbereich (Vergrößerung
des Abdominalbereichs, Wasserbauch); herabgesetzte Schilddrüsenfunktion, was Müdigkeit, Gewichtszunahme und Kältegefühl verursachen kann; Sinnesstörungen, Ermüdung.
Verschreibungspflichtig
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER: Baxalta Innovations GmbH, Industriestraße 67, A-1221-Wien/Österreich.
Örtlicher Vertreter: Baxalta Deutschland GmbH, Edisonstraße 2, 85716 Unterschleißheim