Belatacept - Pharmazeutische Chemie
Belatacept (Nulojix
)
Belatacept (Nulojix) ist ein neues Immunsuppressivum, das in Form einer
Infusionslösung kombiniert mit Glucocorticoiden und einer Mycophenolsäure
nach einer Nierentransplantation zur Vermeidung der Transplantatabstoßung
eingesetzt wird. Zusätzlich soll in der Anfangsphase während der ersten Woche
ein Interleukin-2-Agonist gegeben werden.
Nulojix ist als Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
im Handel (Fachinformation Nulojix 2011).
Die Endung „-cept“ im Arzneistoffnamen gibt an, dass es sich bei Belatacept um
ein Fusionsprotein handelt. Belatacept ist wie die anderen „Cepts“ (z.B.
Etanercept Enbrel, Abatacept Orencia) ein lösliches Fusionsprotein, das
mittels der rekombinanten DNS-Technologie hergestellt wird. Es wird aus
Ovarialzellen des chinesischen Hamsters gewonnen.
extrazelluläre Domäne
von CTLA-4
Fc-Anteil des humanen IgG1
Abbildung 1:
Aufbau von Belatacept modifiziert nach Linsley et al. 1991 und Graninger et
al. 2010
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CA 22.12.2011
Belatacept - Pharmazeutische Chemie
Belatacept stellt eine modifizierte Version des bereits in der Therapie der
Rheumatoiden Arthritis etablierten Abatacept (Orencia) dar.
Es ist ein Homodimeres bestehend aus zwei identischen Untereinheiten, die
durch eine Disulfidbrücke kovalent miteinander verbunden sind (s. Abbildung
1). Dabei besteht jede Untereinheit aus zwei miteinander „fusionierten“
Proteinfragmenten: 1. die modifizierte extrazelluläre Domäne des humanen
CTLA-4 Proteins (= humanes zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen 4, die
gebunden („fusioniert“) ist an 2. einem veränderten Fragment des Fc-Anteils
(Hinge-, CH2- und CH3-Regionen) des humanen Immunglobulin IgG1.
Die Immunantwort auf ein Antigen ist komplex geregelt und mehrfach
abgesichert (s.u. Ellis et al. 1996, Appleman und Boussiotis 2003, van der
Merwe und Davis 2003, Gizinski et al. 2010). Für die vollständige Aktivierung
von T-Zellen sind mindestens zwei Signale notwendig.
Belatacept
-4
LA
CT
-4
LA
CT
APZ
T-Zelle
CD80
CD28
Positive Kostimulation
CD86
CD28
CD80
CTLA-4
Negative Kostimulation
CTLA-4
CD86
Abbildung 2:
T-Zell-Kostimulation und Wirkmechanismus von Belatacept nach Gupta und
Womer 2010 (APZ = Antigen-präsentierende Zelle)
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Belatacept - Pharmazeutische Chemie
Das erste Signal besteht in der spezifischen Interaktion des Antigens mit einem
T-Zell-Rezeptor. Das zweite sogenannte kostimulatorische Signal kann über
verschiedene membranständige Moleküle erfolgen. CD28 ist eines der
bekanntesten kostimulatorischen Moleküle auf der Oberfläche von T-Zellen. Als
Liganden für CD28 fungieren CD80 und CD86, die auf der Oberfläche Antigenpräsentierender Zellen exprimiert werden. Ohne diese positive Kostimulation,
d.h. ohne die CD28-CD80/CD86-Interaktion erfolgt keine T-Zell-Aktivierung.
Als Gegenspieler für CD28 fungiert das homologe CTLA-4, das ebenfalls an
CD80 und CD86 bindet, die T-Zell-Aktivierung jedoch unterdrückt (negative
Kostimulation) und somit eine überschießende Immunantwort verhindert.
Belatacept und Abatacept sind sogenannte Kostimulationsblocker. Sie binden
wie auch CTLA-4 an CD80 und CD86 auf Antigen-präsentierenden Zellen und
ahmen die physiologische Funktion von CTLA-4 demzufolge nach. Durch die
hohe Affinität wird CD28 aus der Bindung mit CD80 und CD86 verdrängt, und
die T-Zell-Aktivierung und damit die Immunantwort unterbleiben. Auf diese
Weise wird einer Transpantatabstoßung vorgebeugt, da vorwiegend aktivierte TZellen für die Immunantwort gegen die neue Niere verantwortlich sind (s.
Abbildung 2) (Gupta und Womer 2010, Martin et al. 2011).
Belatacept ist eine Weiterentwicklung von Abatacept, welches sich zur
Unterdrückung der Immunantwort bei Organtransplantationen als nicht wirksam
genug zeigte. Im Vergleich zu Abatacept weist Belatacept zwei
Aminosäuresubstitutionen in der Ligandbindungsregion des CTLA-4-Teils auf.
Hierdurch wird die Bindungsaffinität zu CD80 zweifach, die zu CD86 vierfach
gesteigert, was letztlich zu einer zehnfach stärkeren Hemmung der T-ZellAktivierung führt (Larsen et al. 2005).
Literatur:
Appleman, L.J. und Boussiotis, V.A. Immunol Rev 2003, 192, 161
Ellis, J.H. et al. J Immunol 1996, 156, 2700
Fachinformation Nulojix 2011 Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Gizinski, A.M. et al. Best Pract Res Clin Rheumatol 2010, 24, 463
Graninger, W. et al. ArzneimittelProfil Abatacept 2010
Gupta, G. und Womer, K.L. Drug Des Devel Ther 2010, 4, 375
Larsen, C.P. et al. Am J Transplant 2005, 5, 443
Linsley, P.S. et al. J Exp Med 1991, 142, 561
Martin, S.T. et al. Pharmacotherapy 2011, 31, 394
Van der Merwe, P.A. und Davis, S.J. Annu Rev Immunol 2003, 21, 659
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