Folien

RCC: Epidemiologie
Therapiestandards beim
metastasierten NierenzellKarzinom:
Anteil an den Krebserkrankungen
• 2–3 % aller malignen Erkrankungen
• 90 % aller malignen Tumoren der Niere
Inzidenz
• 63 000 Neuerkrankungen pro Jahr in der EU (2006)
• Ca. 16 000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland
Post-ASCO 2012
Dr. Anne Flörcken
Demographie bei Erstdiagnose
• Altersmaximum 60–70 Jahre
• Männer/Frauen: 3/2
Medizinische Klinik m.S. Hämatologie, Onkologie und
Tumorimmunologie
Charité Campus Virchow- Klinikum
RCC ist ein VEGF- und PDGF-expremierender
Tumor
RCC Subtypen
• RCC ist eine heterogene Erkrankung
• Unterschiedliche histologische Subtypen zeigen
verschiedene Charakteristika in Genese, Verlauf,
Ansprechen
klarzellig
Papillär
Typ 1
Papillär
Typ 2
75%
5%
10%
Chromophob
5%
•
Mutationen im VHL Gen bei klarzelliger Histologie
•
VHL Protein reguliert HIF
•
Fehlende normale VHL Funktion führt zu HIF-Akkumulation
und konsekutiver Transkription und Überexpression von
VEGF und PDGF
Oncozytom
5%
Inzidenz (%)
Linehan WM, et al. J Urol 2003
Rini BI, Small EJ. J Clin Oncol 2005
Cockman ME, et al. J Biol Chem 2000
Iliopoulos O, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1996
Zulassungssituation
Sorafenib: Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom,
bei denen eine vorherige IFN-a oder IL2-basierte Therapie versagt hat oder die für
solch eine Therapie nicht geeignet sind
Bevacizumab/IFN-alpha: First-line Behandlung von Patienten mit
fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom
Sunitinib : Behandlung fortgeschrittener metastasierter Nierenzellkarzinome
Systemische 1st-line Therapie
Temsirolimus : First-Line Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms
bei Patienten die mind. 3/6 prognostische Risikofaktoren aufweisen
Everolimus: Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom,
bei denen es während oder nach einer gegen VEGF gerichteten Therapie zu einer
Krankheitsprogression kommt
Pazopanib: First-line Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzell-Karzinoms;
nach vorheriger Zytokin-Therapie
Axitinib und Tivozanib : Zulassung ausstehend
RCC: MSKCC Risiko Score
Kriterium
LDH
>1,5 x oberer
Normwert
Kalzium
>10 mg/dl
Hämoglobin
< unterer
Normwert
Intervall Erstdiagnose
bis Beginn der
systemischen Therapie
< 1 Jahr
Karnofsky-Index
< 80 %
Risikogruppe
Anzahl
Risikofaktoren
Günstig
0
Intermediär
1–2
Ungünstig
3–5
* MSKCC = Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2002;20:4559–4566.
„Heng-Score“:
100
Überlebenswahrscheinlichkeit (%)
Risikofaktor
-Karnofsky Index < 80
-Anämie
80
-Hyperkalzämie
60
Günstig
Intermediär
Ungünstig
40
20
-Neutrophilie
-Thrombozytose
-Zeit zwischen Diagnose und
Therapie < 1 Jahr
0
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18
Jahre nach Beginn der
systemischen Therapie
(44 mos)
TARGET-Studie: Sorafenib bei klarzelligem
Nierenzellkarzinom
TARGET-Studie: Sorafenib bei
klarzelligem RCC
Auswahlkriterien
Auswahlkriterien
histologisch
histologisch bestätigtes
bestätigtes metametastasierendes
stasierendes klarzelliges
klarzelliges NZK
NZK
•• Versagen
Versagen einer
einer vorhervorhergehenden
gehenden systemischen
systemischen
Therapie
Therapie während
während der
der letzten
letzten
88 Monate
Monate
•• ECOG
ECOG PS
PS 00 oder
oder 11
•• lt.
lt. MSKCC-Kriterien
MSKCC-Kriterien günstiges
günstiges
oder
oder intermediäres
intermediäres Risiko
Risiko
•• Lebenserwartung
Lebenserwartung >> 12
12
Wochen
Wochen
•• gute
gute Organfunktion
Organfunktion
•• keine
keine Hirnmetastasen
Hirnmetastasen
•• Prothrombinzeit
Prothrombinzeit unter
unter dem
dem
1,5-fachen
1,5-fachen der
der Obergrenze
Obergrenze
Normbereich
Normbereich
•• Alter:
Alter: mind.
mind. 18
18 Jahre
Jahre
(1:1)
Randomisierung
N≈
≈903
Stratifizierung
• MSKCCPrognoseScore
(günstiges oder
intermediäres
Risiko)
Sorafenib
400 mg bid
• Gesamtüberleben
Sekundäre
Endpunkte
Placebo
Unabhängige
zentrale Überprüfung
Primärer
Endpunkt
• PFS
• Ansprechrate
(RECIST)
Sorafenib
Placebo
Sorafenib
Placebo
5,5
2,8
5,9
2,8
vollst. Ansprechen (CR) (%)
0
0
<1
0
teilw. Ansprechen (PR) (%)
2
0
10
2
Krankheit stabil † (SD) (%)
78
55
74
53
progressionsfreies
Überleben (in Monaten)
†’
• Land
Bewertung durch
Prüfarzt
Krankheit stabil’ ist definiert als Erkrankung, die wenigstens 28 Tage lang unverändert blieb.
Gesamtüberleben (Monate)
Sorafenib
Placebo
19,3
15,9
Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:125-134.
Sunitinib: Phase III bei RCC
Multityrosinkinase-Inhibitor von VEGFR-1, -2, -3, PDGFR-α/-β , FLT3-R, CSF1-R,
RET-R
Sunitinib
mRCC
• nicht vortherapiert
Stratifizierung
• LDH ≤1,5 vs. ≥1,5 x ULN
• ECOG-PS 0 vs. 1
• Nephrektomie ja vs. nein
Primärer Endpunkt
• Progressionsfreies Überleben
Sekundäre Endpunkte
• Gesamtüberleben
• Ansprechrate
• Lebensqualität
• Sicherheit und Verträglichkeit
50 mg/d (4/2-Schema)
(n = 375)
Zielparameter
Sunitinib
Interferon
alpha
p-Wert
Mediane
progressionsfreie
Überlebenszeit
11 Monate
5 Monate
< 0,000001
26,4 Monate
21,8 Monate
0,051
< 0,000001
Mediane
Gesamtüberlebenszeit
R
Objektives Ansprechen
IFN- alpha
9 Mio 3 x/Woche
(n = 375)
Motzer R et al. N Engl J Med 2007;356:115–124.
Komplette Remission
Partielle Remission
47 %
12 %
3 % (n = 11)
1 % (n = 4)
44 %
11 %
Motzer R et al. N Engl J Med 2007;356:115–124.
Motzer R et al. J Clin Oncol 2009;27:3584–3590.
Patienten mit
metastasiertem RCC
ohne Vorbehandlung
(n = 649)
IFN-α2a + Avastin®
(n = 327)
PD
IFN-α2a + Plazebo
(n = 322)
PD
•Avastin®/Plazebo 10 mg/kg i.v. q2w bis zum Progress
•IFN-α2a 9 Mio. IE s.c. dreimal wöchentlich (maximal 52 Wochen)
(Dosisreduktion möglich)
•Multinationale Studie außerhalb der USA: 101 Prüfzentren in 18
Ländern
Escudier B et al., Lancet 2007; Vol. 370: 2103-11
AVOREN-Studie
Wahrscheinlichkeit der
Progressionsfreiheit
AVOREN-Studie: Bevacizumab + IFN-a bei mRCC
HR = 0,63; p < 0,0001
Medianes progressionsfreies Überleben:
Avastin® + IFN = 10,2 Monate
IFN + Plazebo = 5,4 Monate
5,4
10,2
Zeit (Monate)
Overall survival: 23,3 (Kombination) vs. 21,3 Monate
Temsirolimus beim mRCC mit ungünstigem
Rissko-Score
Stratifizierung nach:
Geograph. Regionen:
EU + AU + CA (21%)
US (29%)
andere (50%)
Nephrektomie:
ja
nein
R
A
N
D
O
M
I
S
I
E
R
U
N
G
IFN-α
α eskalierend bis
18 MIU sc
3 x / Woche (n=207)
Temsirolimus 25 mg iv
1 x / Woche (n=209)
Temsirolimus
IFN-a
alpha
n=
209
207
Medianes Gesamtüberleben
(Monate)
10,9
7,3
0,008
3,8
5,5
1,9
3,1
< 0,05
8,6 %
4,8 %
n. s.
32,1 %
15,5 %
0,002
Medianes progressionsfreies
Überleben (Monate)
Studienarzt
Zentrale Begutachtung
Objektive Ansprechrate
Temsirolimus 15 mg iv
1 x / Woche IFN-α
α 6 MIU
3 x / Woche (n=210)
Hudes et al. N Engl J Med. 2007;356:2271-2281.
Escudier B et al., Lancet 2007;370:2103-11
p-Wert
Klinische Benefitrate
(Objektives Ansprechen oder stabile
Erkrankung über ≥ 6 Monate)
* Hochrisiko-Definition nach Hudes et al. 2007:
Hudes G et al. N Engl J Med 2007;356:2271–2281.
Pazopanib bei mRCC
Pazopanib
Placebo
11,1
2,8
Ansprechen (CR +PR) (%)
30
3
Krankheit stabil (SD) (%)
38
41
Pazopanib
Placebo
22,9
23,5
progressionsfreies Überleben (in
Monaten)
Gesamtüberleben (Monate)
C Sternberg, ASCO 2009,#5021
mRCC: Wirksamkeitsdaten der
aktuellen Therapieoptionen
Retrospektive Analyse
n
ORR (%)
PFS (Monate)
Gesamt-OS
(Monate)
Sunitinib vs. IFN 1,2
750
47 vs. 12*
11 vs. 5
p < 0,001
26,4 bzw. 21,8
p = 0,051
Internat. mRCC Database Consortium
Population
Bevacizumab + IFN vs. IFN 3
649
31 vs. 12
10,4 vs. 5,5
p < 0,0001
23,3 bzw. 21,3
p = 0,3360
Alle Patienten ( n=2100)
7,1 (6,6-7,6 )
Bevacizumab + IFN vs. IFN 4
732
25,5 vs. 13,1
8,4 vs. 4,9
p < 0,0001
18,3 bzw. 17,4
p = 0,097
Sorafenib (n=412)
7,3 (6,2-7,9)
Sorafenib vs. IFN 5
189
5,2 vs. 8,7
5,7 vs. 5,6
p = 0,504
19,3 bzw. 15,6
Sunitinib (n=1542)
7,2 (6,8-8,0)
22,9 bzw. 23,5
Bevacizumab + IFN-a (n=90)
6,0 (4,4-7,8)
10,9 vs. 7,3
p = 0,0069
Studie
Pazopanib vs. Placebo (1st Line
Subpopulation) 6,7,8
233
30 vs. 3
11,1 vs. 2,8
p < 0,001
Temsirolimus vs. IFN 9
626
8,6 vs. 4,8
5,5 vs. 3,1
p < 0,001
Modifiziert nach Motzer, ASCO 2010 Educational Session.
1. Motzer R et al. N Engl J Med. 2007;356:115–124. 2. Motzer R et al. J Clin Oncol 2009;27:3584–3590. 3. Escudier B et al. J Clin Oncol.
2010;28:2144–2150. 4. Rini B et al. J Clin Oncol 2010;28:2137–2143. 5. Escudier B et al. J Clin Oncol 2009;27:3312–3318. 6. Sternberg C et al. J
Clin Oncol. 2010;28:1061–1068. 7. Sternberg C et al. ESMO 2010: Presentation LBA22. 8. GSK Addendum for NICE Opinion 2010
(nice.org.uk/nicemedia/live/12032/52299/52299.pdf). 9. Hudes G et al. N Engl J Med 2007;356:2271–2281.
First- Line PFS (Mon)
(95% CI)
Modifiziert nach Heng DYC, ASCO GU 2012
RECORD-I: Everolimus bei mRCC
(Renal Cell Cancer Treatment with oral RAD001):
Studiendesign
nach Prognose*
- gut
- mittel
-schlecht
Systemische 2nd-line Therapie
Everolimus
10 mg / Tag (oral)
+ BSC
n = 277
Randomisierung 2 : 1
Stratifikation
Nach vorheriger Therapie:
- 1 TKI (anti-VEGFR)
-2 TKIs
Wechsel zu Everolimus nach
Krankheitsprogression erlaubt
Plazebo
+ BSC
n = 139
gemäß
gemäß den
den MSKCC-Kriterien
MSKCC-Kriterien (Memorial
(Memorial Sloan-Kettering
Sloan-Kettering Cancer
Cancer Center
Center##
Primärer Endpunkt: progressionsfreies Überleben (PFS) (Zentrale Auswertung)
#
MSKCC = Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; BSC = best supportive care, beste unterstützende Begleittherapie.
Motzer R et al. Phase III trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010;116: 4256-4265
RECORD-I: Overall Survival
RECORD I-Studie: Progressionsfreies Überleben
100
Kaplan-Meier-Mediane
Everolimus: 14,8 Monate
Plazebo: 14,4 Monate
Plazebo korrigiert: 10,0 Monate
Wahrscheinlichkeit, %
100
Kaplan-Meier-Mediane
Everolimus: 4,9 Monate
Plazebo: 1,9 Monate
80
60
Everolimus (n=277)
Plazebo (n=139)
40
Wahrscheinlichkeit (%)
90
80
70
60
50
Everolimus
Plazebo
40
>25%
Plazebo korrigiert
30
20
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
Monate
0
0
2
4
6
8
Monate
10
12
14
HR = 0,33 95% CI [0,25, 0,43]; log rank p<0,001
Motzer et al. Lancet 2008; 372: 449–56 (Update ASCO GU 2009) ; Daten-Cut-off 02/08
Das mediane Gesamtüberleben beträgt 10,0 Monate unter Plazebo bei Korrektur um den Crossover-Effekt
(RPSFT-Analyse) bzw. 14,4 Monate ohne Korrektur.
Korhonen P, et al. Presented at ECCO-ESMO 2009. Abstract 7.155, Monday, 21 September, 14:00-17:00.
Motzer R et al. Phase III trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010;116: 4256-4265
PFS nach vorheriger Therapie mit 1 oder 2 TKIs
AXIS Studie: Axitinib beim mRCC
Zielsetzung: Untersuchung des Nutzens von Everolimus versus Plazebo in Abhängigkeit von der
Vorbehandlung; Patienten waren zuvor mit 1 oder 2 TKIs behandelt worden
(Sunitinib, Sorafenib oder Beiden)
Ergebnisse einer im Voraus geplanten, prospektiven Subanalyse der RECORD-1-Studie
Vorbehandlung
mit 1 TKI
Vorbehandlung mit
2 TKIs
Eligibility criteria:
Histologicallyconfirmed mRCC with
clear-cell component
Failure of prior first-line
regimen containing ≥1
of:
Vorbehandlung
mit Sunitinib*
N=723
• Sunitinib
Everolimus
(n=205)
Plazebo
(n=103)
Everolimus
(n=72)
PFS (Monate)
5,4
1,9
4,0
HR (IC 95 %)
0,32 (0,24-0,43)
0,32 (0,19-0,54)
0,22 (0,09-0,55)
< 0,001
< 0,001
<0,001
P- Wert
Plazebo Everolimus
(n=36)
(n=43)
1,8
• Bevacizumab +IFN-α
α
Plazebo
(n=13)
• Temsirolimus
• Cytokine(s)
1,8
4,6
•
•
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
T
I
O
N
Primary endpoint: PFS
Secondary endpoints: OS, ORR, duration of
response, safety, QoL (FKSI and EQ-5D)
Axitinib
5 mg b.i.d.
Sorafenib
400 mg b.i.d.
Treat until PD, unmanageable AE
or withdrawal of consent
Stratification:
● Prior regimen
● ECOG PS (0 vs 1)
Calvo E. et al. Everolimus in metastatic renal cell carcinoma: Subgroup analysis of patients with 1 or 2 previous vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase
inhibitor therapies enrolled in the phase III RECORD-1 study *als einziger vorheriger antineoplastischer Therapie
Progression-free Survival
RECORD-I vs. AXIS-Studie:
Unterschiede im Studiendesign
(IRC Assessment)
Progression-Free Survival (probability)
Rini BI et al. ASCO 2011 Abstract 4503
mPFS, mo 95% CI
Axitinib
6.7
6.3–8.6
Sorafenib
4.7
4.6–5.6
1.0
0.9
0.8
0.7
P<0.0001 (log-rank)
Stratified HR 0.665
(95% CI 0.544–0.812)
0.6
0.5
Vergleichssubstanz
2 oder mehr vorherige Therapien (TKI)
RECORD-I
AXIS
Plazebo
Sorafenib
26%
0%
14%
33%
ja
nein
13%
26%
0.4
MSKCC poor risk
0.3
0.2
TKI-intolerante Patienten
0.1
0.0
Nur Sunitinib als Vortherapie
0
2
4
6
8
256
224
202
157
145
100
96
51
10
12
14
16
18
20
20
6
10
3
1
1
0
0
Time (months)
Subjects at risk, n
Axitinib 361
Sorafenib 362
IRC = Independent Review Committee
64
28
38
12
Modifiziert nach Choueiri TK, ASCO 2012
Rini et al, Lancet 2011
Motzer et al. Lancet 2008
SWITCH: Prospektive Phase III Studie
Phase III randomised sequential open-label study to evaluate efficacy and safety of sorafenib (SO) followed by
sunitinib (SU) versus sunitinib followed by sorafenib in patients with advanced / metastatic renal cell carcinoma
without prior systemic therapy (SWITCH Study) – Safety interim analysis results
M.S. Michel1, W.L. Vervenne2, P.J. Goebell3, L. Fischer von Weikersthal4, W. Freier5, M. De Santis6, U. Zimmermann7, M.M.E.M. Bos8, L. Trojan1, C. Lerchenmüller9, M. Schenck10, M. Staehler11, A. Flörcken12, S. Pahernik13,
M. Los14, C. van Arkel15, S.Schirrmacher-Memmel16, C. Eichelberg17
1University Hospital Mannheim, Germany; 2Deventer Ziekenhuis, Deventer, The Netherlands, 3University Hospital Erlangen, Germany; 4Health Center St. Marien, Amberg, Germany; 5Practice for Oncology, Hildesheim, Germany; 6LBI-ACR VIEnna/KFJ-Spital, Vienna, Austria; 7University Medicine Greifswald, Germany; 8Reinier de Graaf Gasthuis, Delft, The Netherlands; 9Practice for
Oncology/Hematology, Münster, Germany; 10University Hospital Essen, Germany; 11University Hospital Grosshadern, Munich, Germany; 12Charité University Medicine, Berlin, Germany; 13University Hospital Heidelberg, Germany; 14St.Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein, The Netherlands; 15Slingeland Hospital, Doetinchem, The Netherlands; 16Klinikum Fulda, Germany; 17University Hospital
Eppendorf, Hamburg, Germany
Safety and Efficacy Assessments
INTRODUCTION
Figure 1 Study Design
PFS 1
mRCC Patienten
behandlungsnaiv
Stratifizierung
nach MSKCC risk
score
•
•
•
•
•
•
sorafenib
sorafenib
sunitinib
sunitinib
PFS 2
PD
oder Tox
sunitinib
sunitinib
GesamtPFS
sorafenib
sorafenib
Randomisierte kontrollierte Phase III Studie
Primärer Endpunkt:PFS (Überlegenheit von Sora/Suni zu Suni/Sora)
Sekundäre Endpunkte: Gesamt-TTP, 1st line TTTF, PFS 1st + 2nd line OS,
DCR 1st + 2nd line,Kardiotoxizität nach Echo und NTproBNP, Sicherheit, Verträglichkeit
Geplante Patientenzahl: N=540
Studienstart: Feb 2009
Studienende: 2012
PI: Maurice-Stephan Michel, Germany
www.clinicaltrials.gov NCT00732914
Both Sorafenib and Sunitinib are widely
used for the treatment of renal cell
carcinoma (RCC).
•
The best strategy to sequence
substances needs to be tested in
randomized trials.
•
So far, only retrospective and smaller
prospective studies have investigated
the sequential use of Sorafenib and
Sunitinib.
•
Some smaller trials support the use of
Sorafenib followed by Sunitinib forming
the rationale for this study.
•
The SWITCH study is a phase III
randomized, sequential, open-label
study to evaluate efficacy and safety of
Sorafenib followed by Sunitinib versus
Sunitinib followed by Sorafenib in
patients with advanced / metastatic
renal cell carcinoma without prior
systemic anti-cancer therapy.
•
Here OBJECTIVES
we report results of a pre-defined
safety analysis after 100 patients of
Primary each
Endpoint
group have completed their
treatment within the study.
To evaluate if progression-free survival from
randomization to progression or death during
second-line therapy (Total PFS) of Sorafenib
followed by Sunitinib is superior compared to
Sunitinib followed by Sorafenib.
•CT/MRI tumour assessments were performed at
baseline, and every 12 weeks thereafter.
•Investigators could modify dosages of Sorafenib
and/or Sunitinib according to toxicity and
corresponding dose modification rules outlined in
the study protocol.
•Special focus was put on cardiac toxicity by
means of serial echocardiographies to determine
any sign of congestive heart failure, and by the
determination of NT-pro BNP levels in serum as
marker of myocardial damage.
•
Secondary Endpoints
1. Time from randomization to progression
during second-line therapy (total TTP)
2. Time to first-line treatment failure
(progression, death, discontinuation due to
toxicity) descriptively in each arm
3. PFS in first-line and second-line treatment,
descriptively
4. Overall survival, descriptively (data cut-off
same as for primary endpoint)
5. Disease Control Rate (DCR); Response rates
in first-line and in second-line (CR, PR, SD
according to RECIST criteria)
6. Cardiotoxicity analysis by means of
echocardiography and NT-pro BNP with an
interim analysis after 100 patients of each
arm have completed the study
7. Safety and tolerability
METHODS
Patients were randomized to receive Sorafenib
followed by Sunitinib or Sunitinib followed by
Sorafenib (Figure 1).
AE occurring in >10% of patients in this safety
population (n=196) are listed in table 2. AE
occurred in 99% and 97%; grade 3/4 AE in
68% and 65%; and SAE in 67% and 56% in
the SOSU and SUSO arm, respectively.
Key Inclusion Criteria
Key Exclusion Criteria
1. History of cardiac disease: congestive heart
failure >NYHA class 2 or with LVEF at baseline
echocardiography < 50%; active CAD (MI more
than 6 months prior to study entry is allowed);
cardiac arrhythmias requiring anti-arrhythmic
therapy (beta blockers or digoxin are permitted)
or uncontrolled hypertension (defined as blood
pressure ≥ 160 mmHg systolic and/or ≥ 90
mmHg diastolic on medication).
2. Symptomatic metastatic brain or meningeal
tumours (unless the patient is > 6 months from
definitive therapy, has a negative imaging study
within 4 weeks of study entry and is clinically
stable with respect to the tumour at the time of
study entry)
3. Patients with seizure disorder requiring
medication (such as steroids or anti-epileptics)
4. History of organ allograft
5. Patients with evidence or history of bleeding
diathesis
6. Untreated hypothyrosis
7. Patients undergoing renal dialysis
8. Anticancer chemotherapy or immunotherapy
before study entry or during the study
Tab. 4 NT-pro BNP values in pg/ml over time
Screenin
g
0.1735
Upper limit for patients with
CHF
Characteristic
Group A
SOSU
N= 179
Left-ventricular ejection fraction (LVEF) at
screening, switch of treatment, and end of
study are displayed in table 3.
Tab.3 LVEF in % over time
N
Male N (%)
136 (76)
Median Age (years)
64.0
64.5
Age > 70 years N (%)
56 (31.3)
56 (31.8)
129 (73)
MSKCC low /
intermediate N (%)
Prior nephrectomy N (%)
70 (39.1) /
102 (57.0)
158 (88.3)
80 (45.5) /
87 (49.4)
161 (91.5)
Clear-cell histology N (%)
159 (88.8)
148 (84.1)
SOSU
Mean
LVEF %
CONCLUSIONS
•
Group A
Group B
SUSO
N= 176
•
Group B
N
SUSO
Mean
LVEF %
•
p value*
±SD
±SD
63.10 ±
63.33 ±
Screeni
86
86
0.8437
ng
7.54
7.90
63.67 ±
60.49 ±
Day of
42
28
0.2572
stopping
9.91
12.23
1st-line
treatme
nt
* t-Test
mean between
Group A62.73
and Group
±
± B 0.2822
End
ofof differences
28 in 60.07
22
study
9.09
8.17
AE incidences are higher in 1st than in
2nd line treatments in both groups.
Typical AE profiles for SO and SU are
observed.
LVEF values and NT-pro BNP
concentrations have no statistical
difference between substances
compared at the same timepoints.
REFERENCES
Motzer RJ et al. J Clin Oncol 1999;17: 2530-2540
Porta C et al. BJU Intern. 2011; 108:E250-257
DISCLOSURES
MMS – Consultancy and Advisory role; Research Funding
CE - Consultancy and Advisory role; Honoraria; Research Funding
- Einordnung von Axitinib und Everolimus im Vergleich unklar
Dr. med. A. Flörcken
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt
Hämatologie und Onkologie
Direktor: Prof. Dr. med. B. Dörken
p value*
83
Upper limit for healthy persons
- Retrospektive Subgruppenanalysen zur Sequenz von Sorafenib und Sunitinib,
Auswertung der SWITCH-Studie ausstehend
- 3rd Line: wenige Daten
RECORD I Studie: mTOR auch nach 2 TKI wirksam
keine direkten Vergleiche vorliegend
GOLD-Studie: Dovitinib (FGF-Inhibitor) vs. Sorafenib nach TKI+mTORI
SUSO
Median
NT-pro
BNP
pg/ml
(Min;
Max)
202.0
(8;77000
)
201.7
40
(10;2800
0)
N
RESULTS
From February 2009 – December 2011 355
patients were randomised in 82 centres
across Germany, The Netherlands and
Austria to receive Sorafenib followed by
Sunitinib (SOSU; Group A; n = 179) or
Sunitinib followed by Sorafenib (SUSO;
Group B; n= 176). 98 patients (97 evaluable
for safety) in the SOSU, and 100 patients
(99 evaluable for safety) in the SUSO arm
completed their treatment within the study.
This population forms the basis of the interim
analysis results.
Baseline characteristics of 355 randomised pts
are available and balanced between arms
Table 1 Baseline characteristics
(Table 1).
Sequenztherapie
- RECORD-III: Sun/Ev vs. Ev/Sun, ausstehend
START- Studie: Pazo/Beva vs. Pazo/Ev vs. Ev/Beva vs. Ev/Pazo vs.
Beva/Pazo vs. Beva/Ev
Group B
SOSU
Median
NT-pro
BNP
pg/ml
(Min;
Max)
147.0
80
(9;9500)
Day of
130.8
45
0.2844
stopping
(13;1990)
1st-line
treatmen
t
End of
222.1
(329.5
40
38
0.3659
*t-Test
median between Group (9;16494
A and Group B
studyof differences in (12;48100
Fig 1. NT-pro BNP median concentrations in first-line study period
)
Considering that the increase in PFS is 47%
when Sorafenib is administered first (based
on the results of Porta, 2011), 231 events are
required to make this demonstration
assuming a one-sided type I error of 5% and
a type II error of 10%. For the safety interim
analysis summary frequency tables of
adverse events (AE) and serious adverse
events (SAE), as well as descriptive statistics
and tables for Left Ventricular Ejection
Fractions (LVEF) and NT-pro BNP levels are
provided.
- Optimale Sequenz weiterhin ungeklärt, keine Kreuzresistenzen zwischen TKI
- INTORSECT Phase III Studie : Sorafenib vs. Temsirolimus 2nd Line,
vorläufig: Unterschied nicht signifikant, Ergebnisse ECCO/ESMO?
Group A
N
Statistical Analysis
1. Patients with metastatic / advanced RCC (all
histologies), who are not suitable for cytokine
therapy and for whom study medication
constitutes first-line therapy
2. Age > 18 and ≤ 85 years
3. ECOG Performance Status of 0 or 1
4. MSKCC (1999) prognostic score, low or
intermediate
5. Subjects with at least one uni-dimensional (for
RECIST) measurable lesion. Lesions must be
measured by CT/MRI-scan.
NT-pro BNP concentrations at screening, switch
of treatment, and end of study are given in
table 4 and a curve for the first-line part in
figure 1.
Tab. 2 AE > 10%
Nebenwirkungsmanagement
Haas NB, ASCO2012,#4500
Haas NB, ASCO2012,#4500
Toxizität und Effizienz bei TKI
Toxizität bei Sunitinib
Studie
( Pat. n)
PFS (Mon)
P- Wert
Arterieller Hypertonus
Pooled
analysis
n=544
12,5 vs. 2,5
<0,001
Hand-Fuß-Syndrom
Pooled
Analysis
n=544
14,3 vs. 8,3
<0,001
Retrospektiv
n=50
21,7 vs.
14,2
<0,001
Hypothyreose
Toxizität bei mTORInhibitoren
Pneumonitis
Rate of SD
Retrospektiv
n=46
86 vs. 44%
0,002
A randomized controlled phase II study of the prophylactic
effect of urea-based cream
on the hand- foot skin reaction associated with sorafenib in
advanced hepatocellular carcinoma
Randomisierung 1:1:
Arm A : prophylaktische Urea-basierte Creme 2x/ d über 12 Wochen
Arm B: best supportive care (Urea-basierte Creme ausgenommen)
Primärer Endpunkt: Auftreten eines Hand-Fuß-Syndroms (HFS, alle
Grade)
Ergebnisse:
Arm A: 439 Patienten, 56%
Arm B: 432 Patienten, 73,6%
HFS
HFS
Arm A: median 84 d bis Erreichen HFS
Arm B: median 34 d bis Erreichen HFS
p=<0,0001
p=<0,001
Modifiziert nach Heng DYC, ASCO 2012
Rini et al JNCI 2011, Michaelson et al. ASCO GU 2011,#320, Pinto et al. ASCO GU 2012, #466,
Dabydeen DA et al. Eur J Cancer 2012
Zhenggang R et al. ASCO 2012, #4008
PISCES-Studie
Pazopanib
800 mg 1 x tgl.,
10 Wochen
Sunitinib
50 mg 4/2,
10 Wochen
Vom Patienten und
Arzt gewählte
Behandlung bis zur
Progression
Randomisierung
n=169
Neuerungen Post-ASCO 2012
Pazopanib
800 mg 1 x tgl., 10
Wochen
Sunitinib
50 mg 4/2,
10 Wochen
Phase 1
2-wöchige
Auswaschphase
Phase 2
Präferenzfragebogen
Zeit (Wochen)
0
10
12
• Beide Medikamente waren überkapselt (doppelblind)
22
• In der 2-wöchigen Behandlungspause während der Sunitinib-Therapie erhielten Patienten identisch
aussehendes Placebo
PISCES-Studie: Endpunkte
PISCES-Studie: Zeitpunkte der Befragung
• Primär
– Patientenpräferenz
Auswaschphase
Phase 1
• Sekundär
– Grund für die Patientenpräferenz
– Fatigue (bestimmt mit FACIT-Fatigue)
– Stomatitis und Hand-Fuß-Syndrom (bestimmt mit
SQLQ)
– Lebensqualität (bestimmt mit EuroQoL EQ-5D)
– Dosisänderungen und Zeit bis zur Dosisänderung
– Sicherheit und Verträglichkeit
1. Escudier B, et al. ASCO 2012; abstract 4502.
Sunitinib
Phase 2
Sunitinib
Pazopanib
Placebo
Sunitinib
Placebo
Sunitinib
Pazopanib
Wochen
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
Patientenpräferenz: Ende der Studie
EQ-5D: Ausgangspunkt, Auswaschphase, Ende der Studie
FACIT-Fatigue: Alle 2 Wochen
SQLQ: Alle 2 Wochen
Escudier B, et al. ASCO 2012; abstract 4502.
Arztpräferenz1
Primärer Endpunkt: Patientenpräferenz
Respondenten (%)
Patienten (%)
90% KI (für Differenz): 37,0-61,5; p<0,001
70%
(n=80)
22%
(n=25)
Pazopanib
Sunitinib
8%
(n=9)
Keine Präferenz
Escudier B, et al. ASCO 2012; abstract 4502.
Arzt
Pazopanib
Arzt
Arzt
Sunitinib
Keine Präferenz
• Die Präferenz des Arztes ist deshalb wichtig, weil sie asymptomatische unerwünschte
Ereignisse berücksichtigt, die ansonsten vom Patienten nicht bemerkt würden
1. Escudier B, et al. ASCO 2012; abstract 4502.
PISCES-Studie: Response nach Phase 1
Phase 1
Pazopanib
CR 1%
PR 18%
ORR 19 %
Sunitinib
Placebo
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Patientenpräferenz
EQ-5D: allgemeine Lebensqualität
9
Placebo
Sunitinib
Pazopanib
Sunitinib
Wochen
COMPARZ:
EP Progressionsfreies Überleben
Phase 2
Sunitinib
Pazopanib
Sunitinib
COMPARZ-Studie: Pazopanib vs. Sunitinib
Pazopanib
CR 1%
PR 20%
ORR 21 %
n=876 First line
Fortgeschrittenes RCC
R
Sunitinib
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
FACIT-Fatigue
SQLQ: Stomatitis, HFS
Bildgebung
COMPARZ:
Datenauswertung Frühjahr 2013 erwartet
1. Escudier B, et al. ASCO 2012; abstract 4502.
Motzer R J, ASCO 2012, #4501
Motzer R J, ASCO 2012, #4501
Axitinib 1st Line: Phase II
Arm A
Axitinib 5 mg BID
+
Axitinib dose
titrationb
(blinded therapy)
Randomization criteriaa
Lead-in period
(Cycle 1)
Axitinib 5 mg BID
(4 wks)
During Cycle 1
(subset of patients)
BP ≤150/90 mmHg
and
≤2 concurrent anti-HTN
medications
and
No grade 3 or 4
axitinib-related toxicities
and
No dose reduction
Yes
Clinical Efficacy of Axitinib for First-line
Metastatic RCC
Arm B
No
1:1
Axitinib 5 mg BID
+
Placebo dose
titrationb
(blinded therapy)
Totala
(N=213)
ABPMc
6-h PK samplingd
Arm C
a
For at least 2 consecutive weeks
b
Axitinib ≤ 5 mg BID
(no dose titration)
Titrated stepwise to 7 mg BID and then to a maximum of 10 mg BID if criteria for randomization
to dose titration were met
C
Ambulatory blood pressure monitoring performed at baseline and on Cycle 1 Days 4 and 15
d
6-hr PK sampling performed on Cycle 1 Day 15
a
RiniBI et al. ASCO 2012, #4503
b
Arm C
Arms A + B
Not eligible for Eligible for
dose titration dose titration
(n=91)
(n=112)
mPFS, mo
(95% CI)b
14.5
(11.5, 17.4)
16.4
(11.0, 19.0)
14.5
(11.0, 19.3)
ORR
(95% CI)b
48%
(41%, 55%)
59%
(49%, 70%)
43%
(34%, 53%)
Includes 10 patients who discontinued study treatment prior to decision for dose titration
As of April 30, 2012
50
Choueiri TK, ASCO 2012,#4504
Choueiri TK, ASCO 2012,#4504
Neue Substanzen
- BMS 936558 (PD-1 Antikörper) bei vortherapierten
Patienten mit RCC in Phase I:
n=18 mit RCC, ORR 31,2%
- AGS-003 (autologe DC mit Tumorzellen und CD40L
RNA) + Sunitinib in Phase II:
n=21, ORR 38%, mPFS 11,2 Mo
McDermott DF et al. ASCO 2012,#4505
Figlin RA et al. ASCO 2012, #348
VIELEN DANK!
[email protected]