Antibiotika bei CF - muko-niederbayern
Werbung
Klinik Donaustauf Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I aus Netter FH, Atmungsorgane, 2002 Bronchien Nebel oder Pulver – Neues zur inhalative Antibiotikatherapie Regionalgruppe Regensburg 13.10.2012 Stefan Blaas Klinik Donaustauf Klinik Donaustauf Reinigung des Bronchialsystems Einleitung Mukoziliäre Clearance beim Gesunden • Mukoziliare Clearance • Husten Clearance • Hustenrezeptorenreizung (Chemisch, thermisch, mechanisch) => Hustenreflex Hirche TO, Der Pneumologe 2006 Klinik Donaustauf Klinik Donaustauf Einleitung CF: Verlust der periziliären Flüssigkeitsphase Hirche TO, Der Pneumologe 2006 Einleitung CF: Epithelnahe Hypoxie, Kolonisation durch Bakterien, Biofilmbildung Hirche TO, Der Pneumologe 2006 1 Klinik Donaustauf Klinik Donaustauf Einleitung Einleitung Die chronische Infektion durch P. aeruginosa führt zu • Verschlechterung des klinischen Verlaufs • beschleunigtem Abfall der Lungenfunktion • häufigerer Notwendigkeit von Antibiotikatherapien und Krankenhausbehandlungen • Verkürzung der Lebens CF Trust: Annual Data Report 2009 Klinik Donaustauf Klinik Donaustauf Einleitung Die Infektion ist in der Regel auf das Lumen beschränkt => besonders geeignet für inhalative antibiotische Therapie Dorothy Hansine Andersen 1901 – 1963 US-amerikanische Kinderärztin und Pathologin. Klinik Donaustauf Klinik Donaustauf Einleitung 1946 di Sant’ Agnese PEA, Am J Dis Child 1946 2 Klinik Donaustauf Klinik Donaustauf Einleitung Breitere Anwendung der inhalativen Antibiotikatherapie erst in den 80´er und 90´er Jahren Zunächst u ä Verwendung du g der d i.v. Medikation, d a o , aber ab Verträglichkeitsprobleme, da - Konservierungsstoffe - pH - Chloridgehalt - Osmolalität Klinik Donaustauf Verwendete Antibiotikaklassen • Aminoglykoside, z.B. Tobramycin • Polymyxine, z.B. Colistimethat • β-Lactame, z.B. Aztreonam • (Chinolone, z.B. Levofloxacin, Ciprofloxacin) Klinik Donaustauf Mögliche Indikationen CF: Inhalative Antibiotikatherapie Colistimethat Inh Lsg Tobramycin Inh Lsg Aztreonam TIP (Tobramycin Inhaled Powder) Colistin DPI Levofloxacin, MP-376 liposomales Amikacin, Arikace Liposomales Ciprofloxacin, ARD 3100 Ciprofloxacin DPI, BAY Q3939 modifiziert nach www.cff.org, Okt 2012 Geller DE, Respir Care 2009 Klinik Donaustauf Klinik Donaustauf Indikation: Eradikation Lee TWR, Chron Respir Dis 2009 Indikation: Eradikation Lee TWR, Chron Respir Dis 2009 3 Klinik Donaustauf Klinik Donaustauf Indikation: Chronische Besiedlung Klinische Studien zur inhalativen Therapie mit Tobramycin zeigen: • Verbesserung der Lungenfunktion bzw. Verlangsamung des Lungenfunktionsabfalls • Verminderung der Hospitalisationsrate • Verminderung des Gebrauchs parenteraler Antibiotika • Verminderung - Belastung g der P. aeruginosa g g Indikation: Exacerbationen • Schlechte Datenlage • wird aber bei leichten Exacerbationen gemacht • Cochrane Review geplant Muskowitz SM, Pediatr Pulmonol 2008 Ramsey BW, NEJM 1999, Cuchalin A, Peadiatr Drugs 2007, Ratjen F,J Cyst Fibr 2009, Geller DE, Respir Care 2009 Klinik Donaustauf Klinik Donaustauf Substanzen: Tobramycin • Aminoglykosid mit besonders hoher Wirksamkeit gegenüber P. aeruginosa • In Deutschland drei Formulierungen zur Feucht-Inhalation zugelassen: – Gernebcin® – TOBI® – Bramitob® • Standarddosierung bei Erwachsenen: 2x300mg/Tag Substanzen: Tobramycin • Aminoglykosid mit besonders hoher Wirksamkeit gegenüber P. aeruginosa • In Deutschland drei Formulierungen zur Feucht-Inhalation zugelassen: – Gernebcin® – TOBI® – Bramitob® • Standarddosierung bei Erwachsenen: 2x300mg/Tag • wegen Resistenzentwicklung unter Dauertherapie: Intermittierende Gabe: 28 Tage on/off Ratjen F,J Cyst Fibr 2009, Smith AL, Pediatr Pulmonol 1989; Klinik Donaustauf Klinik Donaustauf Substanzen: Tobramycin Substanzen: Colistimethat Verträglichkeit: Bei 600mg Tobramycin/Tag: • Tinnitus • Hustenreiz, Bronchospasmus • Stimmveränderungen • • • • • • keine Nephrotoxizität • keine Ototoxizität • nur wenig kontrollierte Studien • Insgesamt gut verträglich, aber • Bronchokonstriktion, insbesondere bei Asthma / bronchialer Hyperreagibilität • Regelmäßige Kontrollen der Nierenfunktion, Hörtests empfohlen • Bei dieser Anwendung keine Bestimmung von Serumspiegeln notwendig CAVE: - bei eingeschränkter Nierenfunktion - bei Kombination mit anderen oto-, nephrotoxischen Medikamenten Ratjen F,J Cyst Fibr 2009, Geller DE, Respir Care 2009, Fachinformation TOBI Zyklisches Polypeptidantibiotikum Isoliert aus Bacillus polymyxa var. colistinus bakterizid auf gram-negative Erreger Dosierung: 2x 1 Mio E – 3x 2Mio E kontinuierlich • Wichtig: Colistimethat muß immer frisch zubereitet werden, da es ansonsten spontan hydrolysiert und Polymyxin E1 freigesetzt wird, das lungentoxisch ist Heijerman H, J Cyst Fibros 2009 4 Klinik Donaustauf Klinik Donaustauf Aztreonamlysin (Cayston®) • Monobactam, • stabil gegenüber den meisten ßLactamasen • wirkt synergistisch mit Aminoglykosiden • 3x tgl. 75mg • Nur mit Pari eflow + Altera Vernebler • 28 Tage on / off Pressemitteilungen EMEA 2009, FDA, AkdÄ 2010, engl. Fachinfo, Heijerman H, J Cyst Fibros 2009 Hoher Therapieaufwand bei CF: Therapeutische Maßnahmen • Aufwand an Zeit für Aufbau, Inhalation und Reinigung/ Desinfektion des Verneblers • Komplexität der Therapie: externe Stromversorgung, Kühlung; eingeschränkte Tragbarkeit des Gerätes; komplizierter Desinfektionsprozess • Häufige Verunreinigung des Gerätes • Geringe Therapietreue möglicherweise mit Behandlungsergebnissen gekoppelt Täglicher Zeitauffwand (Minuten) für die Therapie Inhalationstherapie mit Verneblern stellt CF-Patienten vor viele Schwierigkeiten _ _ _ _ Insgesamt Vernebler Oral Sawicki GS, et al. J Cyst Fibros. 2009;8:91-96. Barrieren für Therapietreue bei CF Therapietreue bei CF-Patienten Gut Nahrungsergänzungsmittel Vernebelte Antibiotika Nebenwirkungen Subjektive TherapietreueScores höher als l b beii obktiven bkti Messungen Inhalative Bronchodilatoren Medikament (Geschmack, Preis, etc.) Bedürfnis, normal zu sein Inhalative Steroide Peinlich Orale Kortikosteroide Zu viele Behandlungen Orale Antibiotika Zu beschäftigt oder zu viel Zeit nötig Vitaminzusätze Medikamente vergessen oder verloren Pankreasenzyme Dziuban EJ, et al. Pediatr Pulmonol. 2010;45:450-458. Moderat oder schlecht Physiotherapie Keine Medikamente mehr vorrätig Unsicher, ob Behandlung erforderlich/sinnvoll ist Prozent der Patienten Conway SP, et al. Thorax. 1996;51:29-33. Prozent der Patienten N=91 Patienten mit CF 5 Schlechte Therapietreue bei TOBI-Verneblern führt zu erhöhtem Hospitalisierungsrisiko P<0,05 Odds Ratio für H Hospitalisierung Patienten n (Prozent) Mehrzahl der Patienten reinigt ihre Vernebler nicht wie vorgeschrieben… 62% 70% 60% 38% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 15% Disinfect "at least once Desinfektion a week"einmal „mindestens pro Woche“ Clean after Reinigung each use nach jedem Gebrauch 85% Clean less frequently Reinigung weniger häufig Do not disinfect keine regelmäßige routinely Desinfektion * Beispiel für allgemeine Anweisung, für jedes Gerät bestehen spezielle Empfehlungen Saiman L, Siegel J, Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference on Infection Control participants. Am J Infect Control. 2003;31:S1-S62 Lester MK, et al. Resp Care. 2004;49:1504-1508 Blau H et al. Child Care Health Dev. 2007;33:491-495 Jährliche Behandlungszyklen mit TOBI Jährliche Behandlungszyklen mit TOBI Briesacher BA, et al. AJRCCM. 2009;179:A1183. Klinik Donaustauf Erforderliche Nominaldosis schränkt Auswahl des Inhalationsgerätes ein Klassische Asthmamedikamente Bronchodilatoren CF: Inhalative Antibiotikatherapie Anti-Infektiva Steroide Vernebler (Tidal) Kapsel DPI Max. Gerätedosis / Hub 0.001 0.01 Niedrig 0.1 1 10 Mittel 100 Hoch 1000 Colistimethat Inh Lsg Tobramycin Inh Lsg Aztreonam TIP (Tobramycin Inhaled Powder) Colistin DPI Levofloxacin, MP-376 liposomales Amikacin, Arikace Liposomales Ciprofloxacin, ARD 3100 Ciprofloxacin DPI, BAY Q3939 Dosis (mg) Weers A, et al: High dose inhaled powder delivery: challenges and techniques. Proc RDD IX. 2004:281-288. Klinik Donaustauf Tobramycin Trockenpulver: TOBI Podhaler ® modifiziert nach www.cff.org, Okt 2012 Bestandteile des portablen atemzuggesteuerten T-326 Inhalators 6 PulmoSphere™: Speziell für diese Problematik entwickelte hochinnovative Technologie EAGER: Studiendesign CF-Patienten, ≥6 Jahre, mit chronischer P aeruginosa-Infektion Keine systemischen oder inhalativen antipseudomonalen Antibiotika innerhalb der letzten 28 Tage vor Einnahme der Studienmedikation FEV1 25% bis 75% Soll N= 300 TIP X TIP X TIP X TOBI X TOBI X TOBI X Screening N= 200 2-4 Wochen Zyklus 1 = 8 Wochen Zyklus 2 = 8 Wochen Zyklus 3 = 8 Wochen X = Standardtherapie während TIP/TOBI-Behandlungspausen Klinik Donaustauf TOBI Podhaler ® UEs (≥7.5% in allen Gruppen), ungeachtet des Bezug zur Studienmedikation, nach bevorzugten Begriffen FEV1 Bevorzugter Begriff Pseudomonas – Konzentration im Sputum Probanden mit UE(s) Husten Lungenfunktionsstörung Husten mit Auswurf Dyspnoe Pyrexie Schmerzen im Mundrachenraum Dysphonie Haemoptyse Kopfschmerzen Nasale Kongestion Rasselgeräusche Übelkeit Verschlechterung Lungenfunktionstest* Infektion der oberen Atemwege * TIP N=308 N (%) 279 (90,6) 149 (48,4) 104 (33,8) 56 (18,2) 48 (15,6) 48 (15,6) 44 (14,3) 42 (13,6) 40 (13,0) 35 (11,4) 26 (8,4) 24 (7,8) 23 (7,5) 22 (7,1) 21 (6,8) TOBI N=209 N (%) 176 (84,2) 65 (31,1) 63 (30,1) 41 (19,6) 27 (12,9) 26 (12,4) 22 (10,5) 8 (3,8) 26 (12,4) 25 (12,0) 15 (7,2) 13 (6,2) 20 (9,6) 17 (8,1) 18 (8,6) Werden verschlecherte Lungenfunktion und verschlechterte FEV summiert, liegt die UE-Rate für TIP bei 11,0%, für TOBI bei 9,1%, insgesamt bei 10,2% .40 Klinik Donaustauf Klinik Donaustauf Colistimethat - Trockenpulver Colobreathe ® • 2x tgl 1 Kapsel a 1.662.500 IE • Zugelassen, aber noch h nicht i h verfügbar fü b 7 Klinik Donaustauf Klinik Donaustauf Colobreathe ® : Freedom Studie Klinik Donaustauf Colobreathe ® : Freedom Studie Klinik Donaustauf Colobreathe ® : Freedom Studie Zusammenfassung Klinik Donaustauf Vielen Dank für die Aufmerksamkeit 8
