Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz was tun?

Monoklonale Gammopathie
unklarer Signifikanz
was tun?
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Immunglobuline benefiziell vs. Autoaggression. Einfachster Test: Serumelektrophorese
Indikation zur Serumelektrophorese
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Niereninsuffizienz
Neuropathie
Patholog. Fraktur
Hyperkalzämie
Geldrollenbildung
Erhöhte BSG
Anämie
Proteinurie
Infektanfälligkeit
Gesundenuntersuchung
Gammaglobulinfraktion
Scanner
Immer komplette IG und Leichtketten produziert
mit geringem Überschuss an freien Leichtketten
Produktionsverhältnis κ : λ = 2:1
Leichtketten im Harn = Überlaufproteinurie
(bis 30g/die im Tubulus rückresorbiert)
Computer
κ
Kappa
Monomer
Lambda
Dimer
M-Gradient = Paraprotein = klonale Proteine
= entweder Kappa oder Lambda
λ
Woher kommt das Paraprotein ?: maligner/“benigner“ Zellklon
PEL
Marginalzonenlymphom
SLL/B-CLL
Waldenström
CD5+
B cells
BURKITT
MARGINAL
ZONE
FOLLICULAR
MANTLE FDC
Keimzentrum
MGUS/MYELOM
Naive B-Zellen
(Knochenmark)
Plasmazellen
CD5+
B cells
MCL
Inzidenz 4/100.000/J.
MGUS 400/100.000
memory B-Zellen
FCL
FLC G3
DLBCL
HODGKIN
cHL
75% der Paraproteinämien haben nur 2 zugrundeliegende Krankheitsbilder
Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz & Multiples Myelom
polyklonale Gammopathie
Serumelektrophorese
Immunfixation
IgA
IgM
!
monoklonale Gammopathie
IgG-kappa
•Immunfixation spezifisch + sensitiver als Elektrophorese (ca. 100 mg/l )
•Verfahren der Wahl zur Charakterisierung des Paraproteins
•Eiweiß-Stixe (Harn) erkennen keine Paraproteine !
•Neu: Bestimmung der freien Leichtketten (FreeLite
FreeLite®®) (ca. 1mg/l), ↓Halbwertszeit
MGUS:Monoklonale Gammopathie Unklarer Signifikanz
„Erkrankung“ die mit einer Vermehrung monoklonaler Immunglobuline
und/oder deren Teile (Leichtketten) einhergeht
Kriterien für die Diagnose einer MGUS
– Monoklonale Gammopathie (<3g/l) oder freie Leichtketten
– Knochenmarksplasmozytose <10%
– keine Endorganschäden (z.B. Niere, Knochen, Anämie)
kein
MGUS
Immer Leichtkettenrestriktion
(kappa oder lambda)
κ oder λ
MGUS
Warum reden wir über MGUS?
M-protein (g/L)
100
Asymptomatisch
Symptomatisch
2. REZIDIV
AKTIVES
MYELOM
REFRAKTÄRE
ERKRANKUNG
1. REZIDIV
50
MGUS
20
Plateau
Remission
First-line Therapie
Second-line
Third-line
MGUS ist:
Sehr häufig, potentielle Präkanzerose
Definierte Risikogruppen, stratifiziertes Management
Ursache von Niereninsuffizienz, Neuropathie, Amyloidose
MGUS – Multiples Myelom
Kriterien für die Diagnose einer MGUS
Monoklonale Gammopathie (<3g/l) oder freie Leichtketten
Knochenmarksplasmozytose <10%
keine Endorganschäden (z.B. Niere, Knochen, Anämie)
Diagnostik bei V.a. MGUS oder Myelom
Immunfixation/FreeLite
bei
MGUS
bei
Myelom
Prognostisch ungünstig: t(4;14), del17p und del13q
PET ?
MGUS ist ein häufiger Befund
21.463 Personen untersucht
Kyle, NEJM 2006
Prävalenz 3,2% bei >50 jährigen
(Bei Afroamerikanern Prävalenz 3-fach höher)
Prävalenz Diabetes mellitus: 5%
MGUS: möglicher Verlauf
MGUS = Präkanzerose ! potentielle Progression zu Myelom, Amyloidose,..
! Regelmässige Kontrolle der Patienten erforderlich
Tirol = 700.000 EW, 150.000 >60J.; 3% ! ca. 5.000 MGUS-”Patienten”
Progression nur in etwa 1% d. Pat. pro Jahr
Prädiktive Parameter für Progression zum Myelom?
Risiko der Progression in Abhängigkeit von der Höhe des M-Gradienten
(Kyle & Rajkumar, Immunol. Rev. 2003)
Höhe des initialen M-Gradienten
N=1384
Immunglobulin-Typ und Abnormale Ratio der freien Leichtketten
als Prädiktor der Progression
Progression zu Myelom oder IC, etc.
Rajkumar et al., Blood 106, (2005)
κ : λ <0.26
N=1148 MGUS
oder
>1.65
κ : λ = 0.26-1.65
MGUS: Risikostratifikation mittels drei Parametern:
Leichtketten-Ratio (FLC), Immunglobulin-Typ und Höhe des M-Gradienten
60
Patients (%)
Progression zu Myelom oder IC, etc.
Rajkumar SV, et al. Blood. 2005;106:812-17
Abnormale FLC-Ratio 2.6 (1.7-4.2)*
& nicht-IgG MGUS 2.6 (1.7-4.0)*
& M-Gradient ≥ 1,5 g/dl 2.4 (1.7-3.5)*
*Hazard-Ratio (95%CI)
2 Risikofaktoren
1 Risikofaktor
Kein Risikofaktor
40
20
0
0
5
10
15
Time (years)
20
25
30
„Neue“ Komplikationen der MGUS
• Freelite-Assay verfügbar seit 2001
• ! Neudefinition/Erweiterung von Krankheitsbildern durch sensitive
Diagnostik
Leichtketten-Nephropathie
Leichtketten-Neuropathie
AL-Amyloidosen
MGUS: Leichtkettenamyloidose (AL-Amyloidose) des Herzens
Velcade
Hosp
Vaskulitis bei MGUS
Velcade
IgG-lambda Kryoglobulinämie Typ-I
A
B
C
D
Spizzo, .., Gunsilius, BJH, in press 2010
Paraproteinassoziierte Polyneuropathie
Chronisch inflammatorisch demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)
N. suralis (x 25.000)
Anti-IGM-Antikörper
Paraproteinablagerungen bewirken Abhebung der
Myelinlamellen
Nervenbiopsie: segmentale Demyelinisierung mit
IgM-Ablagerungen oder FLC
Spezifität von Paraproteinen gegen Myelinassoziiertes Glycoprotein (MAG, Schwann-Zellen)
Im Sinne von „Autoantikörpern“
IgM ! starke Assoziation mit PNP ! MAG-Antikörper
30% der Patienten mit CIDP haben ein MGUS
Meist distaler symmetrischer Befall
Selten, jedoch oft erhebliche Einschränkungen
(Parästhesien, Schmerzen, motorische Ausfälle)
Therapie: Immunsuppression (Steroide), Plasmapherese, Rituximab, Velcade
Friseurin 55J, Multifokale Motoneuropathie, GM1-Antikörper positiv
Rituximab
1:64.000
1:128.000
negativ
1:8000
Glykolipid-Antikörper (GM-1 IgM)
1:16.000
1:8000
Standardvorgehen bei MGUS
Keine Behandlung solange kein Endorganschaden
(Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz, Anämie, Knochenläsionen, Neuropathie)
M-Gradient
Abklärung an
Hämatologie
Geringes Risiko
(2%/20J)
40% der Patienten
Intermediäres
Risiko
50% der Patienten
Hochrisiko
5% der Patienten
und sehr junge
Patienten
Begleitsymptome
(Nephropathie
Neuropathie)
Hämatologie:
Abklärung + 1 x
Kontrolle nach 3
Monaten
Hämatologie:
Abklärung + 1 x
Kontrolle nach 3
Monaten
Hämatologie:
Abklärung + 1 x
Kontrolle nach 3
Monaten
Hämatologie
Nephrologie
Neurologie
Abklärung
Weitere Kontrollen
beim Niedergelassenen
alle 12 Monate*
Kontrolle an
Hämatologie
alle 12 Monate
Kontrolle an
Hämatologie
alle 6 Monate
Kontrolle an
Hämatologie
+ Nephrologie
bzw. Neurologie
*Blutbild, E´lyte incl. Ca++, Krea, ß2MG, Serumelpho (siehe Arztbrief Klinik)
minmale FLC im Harn, aber nicht im Serum = „belanglos“