Ferreira et al 2008, Meta-Analyse

Abteilung für Psychiatrie
und Psychotherapie
Die Bipolare Störung: Was gibt es Neues aus der
Forschung?
Dietrich van Calker
Sektion Psychopharmakotherapie
DGBS 2014
Genetik und Epigenetik
Genom-weite Assoziationsstudien bei
bp Störung (Craddock & Sklar Trends in Genetics 2009)
Sklar et al 2008
Ferreira et al 2008
Baum et al 2008
Ferreira et al 2008, Meta-Analyse: Ank3,CACNA1C
GWAS Consortium 2011: Ank3, CACNA1C, ODZ4
GWAS: Zusammenfassung
• Keine konsistenten Befunde!
• Wenn überhaupt (Ank3, CACNA1C): Erklären nur
einen sehr geringen Anteil des Risikos!
– Ank3: Ankyrin-G, Gerüst-Protein, vermittelt die Formung
des ersten Axon-Segmentes in Neuronen
– CACNA1C: Ca-Kanal, spannungsabhängig, L type, alpha
1C Untereinheit
• Sehr unspezifisch, Veränderungen auch bei
Depression und Schizophrenie!
Molekulare Genetik:
The „Case of the Missing
Heritability“
Brendan Maher, Nature Editorial 2008:
The unexpected results left researchers at a point
“where we all had to scratch our heads and say,
‘Huh?’”
• Tausende Varianten?
• “Copy-Number” Variationen (CNV)?
• Epistasis (ein Gen maskiert den Effekt eines
anderen oder Zusammwirken mehrerer Gene?
• Epigenetische Effekte?
Gen-Expression
CNV
Epigenetik!
Pre-miRNA
si-/mi-RNAs!
Die Rolle der Epigenetik
Mütterliche Fürsorge in der Kindheit und
Reaktivität des HPA-Systems bei Ratten
Liu et al. Science 1997;277:1659
Ratten, die von ihren
Müttern als Neugeborene
intensiv versorgt wurden
(high LG) zeigen eine
verminderte HPA-System
Reaktion
auf Restraint Stress
Epigenetik
Deacetylated chromatin
Acetylated chromatin
HATs
HDACs
Absence of gene
expression
Valproate
Ac
Ac
Ac
Ac
Ac
Ac
Ac
Ac
Ac
Ac
Gene expression
- cellular hyperacetylation
- induction of apoptosis
- increase in viral expression
- decrease of leukemic cells in vivo
Ac
Ac
Mood stabilizer
Drug-induced
chromatin
remodeling
(Newton & Duman 2006)
MeCP2, methyl CpG binding protein 2;
MBD, methyl-CpG binding domain
proteins; HAT, histone acetyltransferase;
HDAC, histone deacetylase; TF,
transcription factor; RNA pol, RNA
polymerase
Jean-Baptiste Lamarck (1744-1820)
„Vererbung erworbener Eigenschaften“:
Nur „veritable rubbish“ (C. Darwin)?
„Man kann in der Wahl
seiner Eltern nicht
vorsichtig genug sein!“
Paul Watzlawick
Die Rolle von Adulter Neurogenese
und Psychosozialem Stress
(Schloesser et al 2010)
Stimulierende Umgebung
„Depressive“ Maus
Maus mit intakter
adulter Neurogenese
Reizarme Umgebung
Aggressor
Maus mit intakter
adulter Neurogenese
Stimulierende Umgebung
„Depressive“ Maus
Maus mit defekter
adulter Neurogenese
Reizarme Umgebung
aggressor
Maus mit defekter
adulter Neurogenese
Die Rolle von Adulter Neurogenese
und Psychosozialem Stress
(Schloesser et al 2010)
• Chronischer psychosozialer Stress
verursacht depressionsähnliches Verhalten
bei Mäusen.
• In stimulierender Umgebung normalisiert
sich das Verhalten, nicht aber in reizarmer
Umgebung.
• Verhaltensnormalisierung ist abhängig von
intakter adulter Neurogenese.
Die Rolle von pathologischer
Hirnaktivität und „synaptic scaling“
„Synaptic Scaling“
(Pozo & Goda Neuron 2010)
AMPA-receptors
Up-scaling
Down-scaling
Homer
Μῆνιν ἄειδε, θεά …..
Homer Simpsons
Alter: 38 Jahre
Lieblingsessen: Donuts,
Club Sandwich, Shrimps,
Kuchen, Hot Dogs
Homer proteins form a physical tether
linking signaling molecules in postsynaptic
densities
(Fourgeaud J Neurosci 2005)
PIKE L: phosphoinositide 3-kinase enhancer
TRPC: C-type transient receptor potential channels
GKAP: guanylate-kinase associated proteins .
Sichere und wirksame antimanische Therapie !
Antipsychotika zweiter Generation: vergleichbare Wirkung !
Response Rate (≥ 50% Reduktion in YMRS; US 3Wochenstudien)
Response Rate (%)
80
70
Risperidon
Olanzapin
Quetiapin
Aripiprazol
Ziprasidon
Placebo
Asenapin
60
50
P < 0.05
P < 0.05
P < 0.05
P < 0.05
P < 0.05
P < 0.01
40
30
20
10
0
Eerdekens et Tohen et al.
al. 2003
1999
Jones, Huizar Keck et al.
2003
2003
Marcus et al.
2002
McIntyre et al
2009
Yatham LN. Bipolar Disord. 2003 Scherk, Pajonk, Leucht. Arch Gen Psychiatry 2007; ergänzt DvC 2011
Wahl der ersten Behandlung bei akuten manischen oder
gemischten Episoden: Kombinationstherapie
• Kombination eines Antipsychotikums mit anderen
antimanischen Präparaten erleichtert anscheinend das
akute Ansprechen auf die Behandlung……
• Folgende Präparate haben sich in Kombination mit Lithium oder
Valproat einer alleinigen Behandlung mit Lithium oder Valproat
als überlegen erwiesen (I)
– Aripiprazol
– Haloperidol
– Olanzapin
– Quetiapin
Verändert nach:
Goodwin G et al., Br Ass Psychopharmacol Guidelines Journal of
– Risperidon
Psychopharmacology 23(4) (2009) 346–388.
– Ziprasidon
– Asenapin
Gemischte/dysphorische Manie
(Mischzustände)
• Kriterien sowohl einer Depression als auch
einer Manie sind erfüllt (i.S. eines
Mischzustandes oder wechselnd)
• ca. 30 % der bipolaren Patienten
• Episodendauer länger als bei klassischer
Manie (Swann, 1994)
• Hohe Suizidgefährdung!
• Therapie: Valproat (evtl. moderne AP)
– Bei unzureichendem response: Kombi Val +
Olanzapin! (Houston et al 2009)
Unerwünschte „Nebenwirkungen“
bei Pharmokotherapie
Moderne AP: Vergleich von Nebenwirkungen
OLZ
RIS
QTP
ARI
ZIP
ASE
+
++
+
+
+
+
±
±
±
±
±
?
+
+++
+++
+
±
++
–
±
±
±
–
+
Gewichtszunahme
+++
++
++
±
–
+
Hyperlipidämie
+++
+
++
–
–
–
Diabetes
++
+
+
±
±
±
EPMS
Tardive
Dyskinesie
Prolaktin
Sedierung
Nasrallah HA, et al. Ann Clin Psychiatry. 2001;13:215-227.
– = sehr selten, ± = kann vorkommen,
Halbreich UM, et al. Psychoneuroendocrinology. 2003;28:53-67.
+ = mild,++ = moderat, +++ = deutlich
Einfluß von Adipositas auf die
Wiedererkrankungshäufigkeit bei prophylaktischer
Therapie
Time to Any Illness Recurrence
Time to Depressive Illness Recurrence
for Obese and Nonobese Patients With Bipolar I Disorder
Akathisie
• Häufigkeit bei typischen Neuroleptika 20-75%
• meist in den ersten 4 Wochen, 90% innerhalb der ersten 2-3
Monate; meist assoziiert mit anderen Früh-EPMS
• Auch bei „atypischen“ Antipsychotika (vor allem Risperidon und
Aripiprazol)
• Anticholinergica (z.B. Akineton) wenig wirksam.
• Benzodiazepine (cave Abhängigkeitsproblematik);
• Beta-Blocker: Wirksamkeit unbewiesen (vgl. Lima et al 2004, Cochrane
review)
• Vitamin B6 (600 mg/d)? (Lerner et al 2004)
• Mirtazapin (15 mg/d) (Poyurovsky et al 2006
Lithium-induzierte Nephropathie
• Prävalenz: Kreatinin-Erhöhung 4% nach 6,5 J, 12-21% nach 1719 J Lithumtherapie. Wesentlicher Prädiktor: Dauer der LiTherapie (>20 J)
• Pathologie: Interstitielle Fibrose, fokale segmentale
Glomerulosclerose, häufig Zysten
• Langsame Progression über Jahre (Clearence-Abnahme 2.2
ml/min/Jahr)
• Pathophysiologie: unklar, GSK3β, Inositol-Depletion?
• Therapie: Lithium absetzen Erholung wenn Clearence >40
ml/min, <40 evtl. weiter Progression (Presne et al 2003)!
• Mindestens jährliche Kreatinin-Kontrollen (evtl.
Clearence!)
• Prophylaktischer Effekt von Amilorid???
(Grünfeld & Rossie 2009)
Bipolare Depression
Die häufigsten Nebenwirkungen von
Latuda/Lurasidon (Dainippon Sumitomo/Takeda):
(Zulassung in EU nur für Schizophrenie, nicht für
bp-Störungen!)
• Akathisie,
• Somnolenz,
• Übelkeit,
• Parkinsonismus und
• gesteigerte Erregbarkeit.
Lurasidone in Bipolar Depression Combination with Li or Val (Loebel et al 2014)
Bipolare Depression
Das antidepressive Dilemma:
„Switch“ oder Rückfall?
Switch-Risiko bei unterschiedlichen
Antidepressiva (Leverich et al 2006)
Antidepressiva bei bipolarer Depression
• Bei bipolar-2 Störung wahrscheinlich
unproblematisch, vor allem in Kombination mit
(antimanischen) Stimmungsstabilisierern
• Bei bipolar-1 Störung: Nur in Kombination mit
(antimanischen) Stimmungsstabilisierern,
vorsichtig eindosieren (?), auf (hypo)manische
Symptome achten.
• Wenn keine (hypo)manischen Symptome:
Längerfristige Erhaltungstherapie erwägen!
Prophylaxe
Das „Lithiumeter“ veranschaulicht
Indikationen und Risiken bei Lithiumtherapie
Malhi et al Bipolar Disorders 2011
Psychotherapie
Effekt von Gruppen-Psychotherapie bei bipolarer Erkrankung.
Castle D et al. BJP 2010;196:383-388
©2010 by The Royal College of Psychiatrists
Langzeiteffekte von Gruppenpsychotherapie
bei bipolaren Erkrankungen
(Colom et al Br J Psychiatry 2009)
Zusammenfassung
• Neurobiologie:
– „Epigenetik“ vermittelt Interaktion von genetischer und
psychischer Belastung
– Hinweise auf Rolle von „synaptic scaling“
• Psychopharmakologische Therapie:
– Alle „neuen“ AP in der Akuttherapie etwa gleich
wirksam, Langzeitstudien fehlen
– Kombinationstherapien mit Li oder Val wirksamer!
– Metabolische UAW sind ein großes Problem!
• Psychotherapie:
– Gute Effekte von Gruppenpsychotherapie belegt