Klinische Onkologie

Klinische Onkologie
• Abschnitte der Tumortherapie
– Induktionstherapie
• Meist intensive Therapie bis zur CR
– Konsolidierungstherapie
• Therapie nach CR zur CR-Verlängerung
– Erhaltungstherapie
• Wenig intensive Dauertherapie
– Salvage Therapie
• Zweit- oder Drittlinientherapie , meist experimentell
– Rezidivtherapie
Klinische Onkologie
• Kombination von Therapiemodalitäten, wenn
synergistische oder additive Effekte zu erhoffen
sind
• Adjuvante Therapie
– Systemische Therapie im Anschluß an „kurative“
chirurgische (R0-Resektion) Tx
• Neoadjuvante Therapie
– Systemische Therapie vor Lokaltherapie
• Additive Therapie
– Kombination von Chemo- und Strahlentherapie,
sequentiell oder kombiniert („sensitizing“)
Klinische Onkologie
• Klinische Studien
– Phase I
• Ermittlung der MTD einer Substanz oder eines Schemas,
die bei Probanden zu reversiblen Nebenwirkungen (max
Grad III/IV nach WHO) führt
– Phase II
• Ermittlung der Wirksamkeit an einem kleinen
Patientenkollektiv
– Phase III
• Vergleich der Wirksamkeit mit der etablierten
Standardtherapie
Klinische Onkologie
• Klinische Studien: „Good Clinical Practice“
• Regelt die Rechte von Probanden nach der
Deklaration von Helsinki
• Regelt die Durchführung von klinischen Studien und
die Dokumentationspflichten
• Standardisierung des Reporting
–
–
–
–
–
SV=Survival oder OS=overall survival
FFTF=freedom from treatment failure
DFS=disease free survival
RFS=relapse free survival
Intent to treat analysis (Vollständigkeit der Analyse!!!!)
Gesamtüberleben alle Patienten (n = 959)
2x2 armige Studie (1999-2000)
Auswertung 05/2000
1.0
.9
.8
.7
.6
.5
.4
COX-Model
.3
.2
CHOP-21 (n=232)
CHOEP-21 (n=244)
CHOP-14 (n=238)
CHOEP-14 (n=245)
.1
0.0
0
5
10
15
20
rel.
Risiko
p
Etoposid
0.7
0.03
14 d
0.7
0.03
Etoposid
und 14 d
1.3
0.25
Monate
25
30
35
40
Klinische Onkologie
• Nebenwirkungen von Tumortherapien
– Substanz- und prozedurspezifisch
– Dosisabhängig (in der Regel)
– Rationale für kombinierte Systembehandlungen
(Auswahl von Medikamenten mit nicht-identischem
NW-Spektrum
• Graduierung nach
–
–
–
–
WHO-Klassifikation
NCI-C Klassifikation
Bearman Klassifikation für Hochdosistherapie
ARO Klassifikation für Strahlentherapie
Klinische Onkologie
• Therapieverfahren in der Onkologie
– Lokale Therapieverfahren
• Chirurgie
• Strahlentherapie
– Systemische Therapieverfahren
•
•
•
•
•
Chemotherapie
Antikörpertherapie
Targeted Therapie
Hormontherapie
Immuntherapie
Skippers Modell des Tumorwachstums
Tumor cell
number
12
Klinische Onkologie
• Wirkungsmechanismus der Chemotherapie
– Erhöhte Empfindlichkeit gegenüber zytotoxischen
Substanzen (Zytostatika) von Tumorgewene vs
Normalgewebe
– Kombination, zeitliche Abfolge, Applikationsmodus und
supportive Maßnahmen schonen nichtmalignes Gewebe
– Zytostatika wirken
• Phasenspezifisch (G1, S, G2, M)
• Zyklusspezifisch auf alle proliferierenden Zellen
• zyklusunabhängig
Klinische Onkologie
• Klassen von Zytostatika
– Alkylanzien: Aktivierung im Organismus; Vernetzung der
DNA, phasenunspezifisch
– Interkalatoren/Anthrazykline/Topoisomerase II Ihibitoren
Klasse I: zellzyklusspezifisch , Konformationsänderung der
DNA, Membrantoxizität
– Antimetabolite: Folsäure, Basenantagonisten.
Zyklusspezifisch; Hemmung von Enzymen oder falscher
Baustein
– Mitosehemmstoffe: Spindelgifte
– Epipodophyllotoxine: G2-Phasenhemmung durch Blockade
der Topoisomerase (Reparaturenzym)
Klinische Onkologie
• Mechanismen der Zytostatikaresistenz
– Temporäre Resistenz
• Dormancy = G0-Zellen
• %-Satz bestimmt Empfindlichkeit gegenüber Chemo
– Primäre Resistenz
• Chemonaive Zellen – ca 1 auf 100.000 – 1.000.000
– Sekundäre Resistenz
•
•
•
•
•
Entsteht nach Exposition
Erhöhter Efflux: MDR-1 Gen induziert
Ungenügende Aktivierung
Genamplifikation von Bindungsproteinen
Induktion von DNA-Reparaturmechanismen
Klinische Onkologie
• Prinzipien der Polychemotherapie
– Dient der Optimierung der Chemotherapie
– Ist heute Standard in der Behandlung
– Prinzip
•
•
•
•
•
•
•
1. Früher Beginn
2. Hoher Einzelzell-Kill
3. Frühe Wiederholung
4. Damit hohe Dosis pro Zeit
5. ? Chronobiologische Optimierung
6. Einsatz mehrerer unterschiedlich wirkender Substanzen
7. Kombination unterschiedlicher Nebenwirkungsspektra!
Cyclophosphamid (Endoxan®)
i.v. oder p.o., 90% Bioverfügbarkeit
Elimination über Metabolisierung
HWZ 4-8 h
Tox: KM-Tox, Alopezie, Lunge, Leber, Haut, Blase
(hämorrhagische Zystitis) (Abbau!)
First pass Effekt in der Leber, p450 Aktivierung
Indikation
Immunsuppression, akute lymphatische Leukämie, CLL, NHL, solide Tumore
Cytarabin -Alexan®
Pyrimidinantagonist (Antimetabolit)
i.v., i.m. s.c.
Metabolisierung
HWZ biphasisch, 10 Min und 2 Std
Tox: KM-Tox, Mukositis, Diarrhoe, pulmonal, Konjunktivitis,
Alexan-Syndrom mit Fieber, Myalgie,
Knochenschmerzen, Hautausschlag
Ind.: akute Leukämien, MDS, Lymphome (2nd line)
Doxorubicin - Adriblastin®
Interkalator-Substanz (Anthrazyklin/Topo II Inh. I
Streng i.v. (Paravasat!!!)
Resistenz: MDR-Amplifikation, Verminderung der Topo-II-Aktivität
Elimination biliär, Metabolisierung hepatisch
HWZ triphasisch: 12 min, 30 min, 3 Std
Tox: Herzmuskel, KM-Tox, Alopezie
Ind.: solide Tumore (Mammaca., SCLC), Leukämien, Lymphome, Sarkome
Methotrexat, Permetrexat, Alimta
Antimetabolit (kompetitiver Hemmer der DHFR), Gabe von FolinSäure antagonisiert Wirkung
i.v.,i.m., i.th., p.o.
Elimination: renal, wenig Metabolisierung
Tox: Hand-Fuß Syndrom, Mukositis, KM, Diarrhoe, Leber
Ind.:
akute lymphatische Leukämie, agressive Lymphome,
menigealer Befall durch alle Tumore
Klinische Onkologie
• „Supportivtherapie“ bei Chemotherapie
– Antiemese
• Risikofaktoren = emetogene Potenz
• Akutes vs. Verzögertes Erbrechen
• Med: Serotoninrezeptorantagonisten, Neuroleptika, Corticosteroide
– Schmerztherapie
• Ursachenabklärung
– Tumorbedingt, tumorassoziiert, Therapiefolge, begleitende
– Prophylaxe von Infektionen
• Antibiotika, G-CSF
– Psycho-Onkologische Unterstützung
Cis Platin
Cisplatin
DNA-Interkalator: Reaktion mit Guanin und Adenosin, Induktion von
Strangbrüchen, protrahierte S-Phase, G2 Arrest
i.v.
Metabolisierung
über die Niere
Tox: KM-Tox mäßig, Nephrotoxizität, Ototoxizität, Neurotoxizität, Übelkeit
Ind.:
alle große Tumore, Ausnahme Colonkarzinome (Oxaliplatin)
2nd oder 3rd line Lymphome
Paclitaxel - Taxol®
Paclitaxel, Docetaxel
Mitosehemmstoff/Spindelgift
i.v.
Über die Niere
Tox: KM-Tox, Hypersensitivitätsreaktion, Neurotoxizität, Kardiotox
(Rhythmusstörungen), Ergüsse, Ödeme, capillary leak, Myalgie/Athralgie
Ind.: alle große Tumoren (außer Kolonkarzinome)
Antibody-Based Therapy
Part 1: Basic Principles
Table of Contents:
• Monoclonal Antibodies (moAbs)
• Mechanisms
– Immune Mobilization
• Antibody – Dependent Cell Mediated Cytotoxicity (ADCC)
• Complement – Dependent Cytotoxicity (CDC)
–
–
–
–
Apoptosis
Cytokine-Fusion Antibodies
Antibody-Radionuclides
Antibody-Toxins
Mediates
biologic activity Antigen binding
Antibodies are Immunoglobulin
Molecules
Heavy chain
Light chain
VH
Fab
CH
VK
1
CK
Hypervariable
regions
Hinge
Carbohydrates
CH
Fc
2
CH
3
Complement
binding region
Binds to
Fc receptor
Monoclonal Antibodies
Fab-fragment
Humanized Ab
Mouse MoAb
Chimeric Ab
scFv
(single chain
Fragment variable)
Monoclonal Antibodies
Nomenclature (suffix)
• Murine antibody:
“momab”
• Chimeric antibody:
“ximab”
• Humanized antibody:
“zumab”
Bispecific Monoclonal Antibodies
(BsAbs)
F(ab´)2
Fragment
Quadroma
Hybrid-Hybridoma
scFv-Diabody
Mouse MoAb
From Murine to Reshaped
MoAbs Humaniz
Murine Chimeric
% Murine
Protein
HAMA
Induction
Half-life
Effectivene
ss in
ADCC
Human
100%
≈25%
ed
<5%
+++
+
+
-
short
long
long
long
++
+++
+++
ND
0%
Mechanisms of Action
MTTC
MTTC
Target cell
Monoclonal Antibodies:
Mechanisms of MoAbs
Synergy of
Radiation/
Toxin/Drug
Immune Mobilization: Induction of
Effector cells (ADCC) Apoptosis cytokine-MoAb Radionuclide
with
& Complement (CDC)
Chemotherapy
Antibody-Dependent Cell Mediated
Cytotoxicity (ADCC)
MTTC
MTTC
Fc region
Antibody
NK Cell
FcγRIII (CD16)
Granules release
perforins and
granzymes
Target cell
coated with
antigen-specific
antibodies
H20, ions,
granzymes
Pores
(perforin)
© PW Dec 2002
Lysis
1-32
MTTC
MTTC
Complement-Dependent Cytotoxicity
(CDC)
Antibody
Antigen
C1r
C1s C1 Complex
C1q
Pores (C9s proteins)
Target cell
H2O
Lysis
© PW Dec 2002
1-33
MTTC
MTTC
Apoptosis
Antibody
Macrophage
Antigen
© PW Dec 2002
1-34
Importance of Antigen Density
• The clinical effect is often related to the
intensity of antigen expression
HER2/n Trastuzuma Strong HER2/neu
eu
b
expression only
CD20 Rituximab Major activity in FCC and
MCL and less active in
CD52 Alemtuzum CLL,
CLL T-cell NHL, and Tab
PLL
Monoclonal Antibodies:
Target cell Mechanisms of MoAbs
Immune Mobilization:Induction of
Effector cells (ADCC) Apoptosis
& Complement (CDC)
Synergy of
Radiation/
Toxin/Drug
cytokine-MoAb Radionuclide
with
Chemotherapy
•
Immunocytokines (ICs) are
MoAbs Combined with
Cytokines
Deliver immunomodulating molecules specifically
to the tumor.
• Initiate tumor cell lysis (e.g. by ADCC or CDC).
• Liberate additional tumor-associated antigens
(TAA).
• Induce specific T-cell response against the target
antigen and additional TAAs (antigen spreading
and immunological memory).
Preclinical Experience for IC
Therapy: Combination IC &
Chemotherapy
Average Tumor Burden
(g)
• Cyclophosphamide and huKS-IL-2 in a 4T1/KSA
murine mammary tumor lung metastases
assay.
- huKS-IL-2
0,4
+ huKS-IL-2
0,3
0,2
0,1
0
0 mg/kg
15 mg/kg
Cyclophosphamide
Holden SA et al. Clin Can Res 2001; 7: 2862-2869.
40 mg/kg
Monoclonal Antibodies:
Target cell Mechanisms of MoAbs
Immune Mobilization:Induction of
Effector cells (ADCC) Apoptosis
& Complement (CDC)
Synergy of
Radiation/
Toxin/Drug
cytokine-MoAb Radionuclide
with
Chemotherapy
Prinzip der Toxizität von Strahlentherapie/Radionuklidtherap
Radio-Immuntherapie
Monoclonal Antibodies:
Target cell Mechanisms of MoAbs
Immune Mobilization:Induction of
Effector cells (ADCC) Apoptosis
& Complement (CDC)
Synergy of
Radiation/
Toxin/Drug
cytokine-MoAb Radionuclide
with
Chemotherapy
CD33 PE
SSC
FSC
CD34 FITC
AML mit hoher CD33 Expression
Gemtuzumab Ozogamicin (GO):
Putative Mechanism of Action
C C
CD33
Antigen
C
hP67.6=
α-CD33
Hydrolysis of C
intracellularly
C
CC
Cell
Death
C
C
C C
C=calicheamicin:anthracyclin, binding to minor groove D
and inducing double strand breaks
Antitumorale Immuntherapie –
Suche nach dem idealen
Zielantigen
• Expression auf Tumorzellen - nicht auf normalen Zellen
• Relevanz für Zellfunktion und Zellüberleben
• Tumor spezifisches Antigen vs. Antigen-Überexpression
Epidermal Growth Factor
Receptor (EGFR) Expression in
Tumor
Überexpr.
Überexpression assoziiert mit:
Karzinomen
GIT
Niere
Ovar
Prostata
Mamma
Lunge
KopfHals
(%)
30-80
80-100
35-60
40-70
14-91
50-90
70-100
• Invasion und Metastasierung
• Fortgeschrittenem Stadium
• Schlechter Prognose
• Resistenz gegen Radio- /
Chemo- / Hormontherapie
Die EGFR (erbB) Familie
EGF
TGFα
Cystein-reiche
Domänen (EZD)
Tyrosin Kinase
Domäne
HER1
ErbB-1
EGFR
HER2/neu
ErbB-2
HER3
ErbB-3
HER4
ErbB-4
EGFR Aktivierung in
Krebszellen
EGFR
TGFα
Proliferation
PTEN
RAS RAF
K Kp
SOS
PI3-K pY
Y GRB2
pY
MEK
STAT
AKT
MAPK
Gentranskription
PP
Apoptose
DNA
cyclin D1 Cyclin D1
myc
Jun Fos
Myc
Angiogenese
Invasion / Metastasierung
Resistenz gegen
Radio- / Chemo- /
Hormontherapie
Kombination
mit Radio- / Chemotherapie
• Radio- / Chemotherapie aktiviert EGFR in
Krebszellen (Apoptoseprotektion)
• Blockade von EGFR – Unterstützung konventioneller
Behandlung durch z.B. Apoptoseinduktion
Kombination
mit Radio- / Chemotherapie
• Präklinische Modelle – Kombination von anti-EGFR
Ak und
human colon carcinoma xenografts
Cisplatin
Bestrahlung
MAb225
6
A431 Tumor size (cm3)
Cisplatin
4
Control
Mab C225
Cisplatin
2
Mab C225
+
Cisplatin
0
0
Bianco et al. Clin Cancer Res 2000, 6: 4343-4350
5
15
Days
25
Fan et al. Cancer Research 1993; 53: 4637-4642.
35