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Der Wilms-Tumor - Paradebeispiel einer heilbaren malignen Erkrankung
Norbert Graf
Pädiatrie
Epidemiologie
Der Wilms-Tumor ist der häufigste Nierentumor des Kindesalters. Er wird bei
ca. 7 pro 1.000.000 Kindern unter 15
Jahren diagnostiziert. Dies bedeutet,
dass 1 von 10.000 Kindern an einem
Wilms-Tumor erkrankt. In der Bundesrepublik Deutschland ist jährlich mit etwas mehr als 100 Neuerkrankungen zu
rechnen. Die Wilms-Tumoren stellen 6
% aller kindlichen bösartigen Erkrankungen dar. Er tritt häufiger bei Mädchen als bei Jungen auf. Es bestehen
zudem Unterschiede in der Inzidenz in
unterschiedlichen Rassen und geographischen Regionen. So liegt die Rate an
Nephroblastomen in asiatischen Ländern deutlich unter der Rate in den USA
oder in Europa. Die meisten Kinder erkranken zwischen dem 2. und 3. Lebensjahr. Kinder mit einem bilateralem
Tumor weisen einen niedrigeren Altersgipfel auf. Bei Erwachsenen tritt der Tumor ausgesprochen selten auf.
Ursache
1964 wurde erstmals über einen Zusammenhang zwischen Wilms-Tumor
und Aniridie (Fehlen der Iris) berichtet.
Seit dieser Zeit ist die Assoziation von
Wilms-Tumor mit weiteren und unterschiedlichen Missbildungen bekannt.
Zu diesen zählen insbesondere Missbildungen im Harntrakt und im Genitalbereich, daneben auch Wachstumsstörungen wie z. B. die Hemihypertrophie
(Vergrößerung einer Körperhälfte).
Solche angeborenen Fehlbildungen finden sich zusammengefasst bei maximal
5 - 10 % der Kinder mit einem Nephroblastom. Umgekehrt gilt aber, dass
Aniridie und Hemihypertrophie in der
Normalbevölkerung ausgesprochen selten auftreten. Liegen diese Anomalien
bei einem Kind vor, so hat dieses Kind
ein erhöhtes Risiko, einen Wilms-Tumor zu entwickeln. Deshalb werden bei
Kindern mit diesen Anomalien regelmäßige Ultraschalluntersuchungen des
Abdomens durchgeführt, um eine frühzeitige Diagnose zu ermöglichen. Eine
10
Der Wilms-Tumor bzw. das Nephroblastom wurde erstmals 1814 von Rance als
Nierentumor klassifiziert und 1899 von dem Heidelberger Chirurgen Max Wilms
in einer 90seitigen Monographie "Die Mischgeschwülste der Niere" ausführlich
beschrieben. Der ehemals immer zum Tod führende Tumor gilt heute als das Paradebeispiel einer heilbaren malignen Erkrankung. Die Verbesserungen in der Behandlung des Nephroblastoms beruhen insbesondere auf den Fortschritten in der
Chirurgie, der Anästhesie, der Radiotherapie und in der Entwicklung effektiver
Chemotherapien. Interdisziplinäre Zusammenarbeit der beteiligten Fachdisziplinen (Radiodiagnostiker, Molekularbiologen, Chirurgen, Radiotherapeuten, Pathologen, Pädiater) und prospektive Therapieoptimierungsstudien haben ihren
nicht unerheblichen Beitrag zu diesem Erfolg geleistet. In Deutschland werden
heute weit über 90 % aller Patienten mit einem Nephroblastom innerhalb einer
prospektiven multizentrischen und randomisierten Studie behandelt. Die aktuelle
Studie ist zur Zeit die SIOP 2001/GPOH Studie, deren Leiter Prof. Dr. Norbert
Graf ist.
familiäre Häufung von Wilms-Tumoren
liegt bei maximal 1 % aller Kinder vor.
Die meisten einseitigen Wilms-Tumoren sind nicht erblich bedingt.
Es können heute im Wilms-Tumor
unterschiedliche genetische Veränderungen gefunden werden, die ursächlich an der Entstehung dieses Tumor
beteiligt sind. Es ist bekannt, das zur
Entwicklung eines Wilms-Tumors nicht
nur eine genetische Veränderung ausschlaggebend ist, sondern dass mehrere
Gene betroffen sein müssen, damit der
Tumor entsteht. Für den einzelnen Patienten bleibt die Ursache der Erkrankung weiterhin offen. Es gibt bislang
keine Möglichkeit, die Entstehung eines
Nephroblastoms bei einem Kind zu verhindern oder der Entstehung vorzubeugen.
Das Nephroblastom ist ein genetisch
heterogener Tumor. Seine Entstehung
ist wesentlich komplexer als durch das
einfache "two-hit" Paradigma zu beschreiben, das beim Retinoblastom
entwickelt wurde. In die Entwicklung
Abb. 1: Entwicklung der Prognose des Nephroblastoms seit 1915
Universität des Saarlandes
dieses Tumors sind nicht nur unterschiedliche Gene involviert, sondern
auftretende Mutationen können zudem
eine inkomplette Penetranz aufweisen.
Als Mechanismen der Tumorentwicklung werden neben Genmutationen,
der Verlust von Heterozygotie (LOH)
und von Imprinting (LOI) gefunden.
Damit besitzt dieser Tumor die gleiche
Komplexität wie maligne Tumoren des
Erwachsenenalters.
Abb. 2: Tumordatenbank für die Wilmstumoren (Universität Würzburg)
Abb. 3: Verteilung von Genveränderungen innerhalb des Genoms beim
Wilmstumor. (Daten von Prof. Dr. Gessler, Würzburg).
Abb. 4: Analyse einer
μArray Untersuchung
aus 63 Tumorproben
und Darstellung der
Expression von 77
Genen und deren
Cluster in Abhängigkeit vom Auftreten eines Rezidiv. Berücksichtigt wurden bei
dieser Analyse nur Patienten mit mindestens 3-jähriger Nachbeobachtungszeit. Die
Analysen wurden an
Tumorproben bei der
Erstdiagnose vor Rezidiv durchgeführt. In
Rot sind Gene mit
vermehrter und in
Grün solche mit verminderter Expression
dargestellt.
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Unterschiedlich ist jedoch, dass das Nephroblastom meistens einen euploiden
Chromosomensatz aufweist und die
Frequenz des Verlustes von Heterozygotie im Genom auf einem sehr niedrigen Niveau von weniger als 5 % liegt.
Die hieraus resultierende genomische
Stabilität und die relativ niedrige Anzahl
somatischer Alterationen bei fehlenden
exogenen Faktoren machen gefundene
genetische Veränderungen als unmittelbare Ursache der Tumorentstehung
sehr wahrscheinlich. Das Nephroblastom eignet sich deshalb hervorragend, um allgemein die Rolle genetischer Veränderungen in der Tumorentwicklung zu untersuchen.
Um weitere Ursachenforschung betreiben zu können, wird vom BMBF im
Rahmen des Kompetenznetz "Pädiatrische Onkologie und Hämatologie
(KPOH)" der Aufbau von Tumorbanken gefördert. Die Tumorbank für die
Wilmstumoren ist bei Prof. Dr. M.
Gessler an der Universität Würzburg
angesiedelt. Diese Tumorbank ist in die
SIOP/GPOH Studien (Studienleiter:
Prof. Dr. N. Graf, Universität des Saarlandes) integriert, so dass ein hervorragender Austausch klinisch erhobener Daten und Daten aus dem Labor
gewährleistet ist. Die Funktionsweise
dieser Tumorbank zeigt Abbildung 2.
Inzwischen sind mehrere Chromosomenabschnitte bekannt, die eine entscheidende Rolle in der Entstehung des
Nephroblastoms spielen. Bis heute
wurde jedoch lediglich das Wilmstumorsuppressorgen WT1 auf dem Chromosom 11p13 identifiziert und kloniert.
Deletionen oder eine Inaktivierung
dieses Gens finden sich in 10 - 30 %
der Wilmstumoren. Weitere Loci für
Wilmstumorkandidatengene wurden
auf den Chromosomen 11p15.5
(WT2), 16q (WT3), 17q12-q21 (FWT1)
und 19q13 (FWT2) lokalisiert. Zytogenetisch wurden tumorspezifische numerische und strukturelle Veränderun-
11
gen insbesondere der Chromosomen 1,
6, 7, 8, 11, 12, 16, 17, 18 und 22 nachgewiesen. Allelverlust (LOH) betrifft
dabei am häufigsten (ca. 40 %) 11p.
Seltener wird LOH für 1p, 7p und 16q
beobachtet. Neben diesen genetischen
Alterationen werden epigenetische Alterationen beobachtet, die in erster Linie einen Verlust des "genomic imprinting" (LOI) von 11p15.5 betreffen.
Einige der genetischen Veränderungen
zeigen zudem eine gute Korrelation zur
Prognose der Tumorerkrankung.
Mittels der der Mikroarraytechnologie
(μArray) lassen sich heute Gencluster
finden, deren verändertes Expressionsmuster im Tumor mit dem histologischen Tumorsubtyp als auch mit dem
Auftreten eines Rezidivs korrelieren.
Neben der Korrelation zu prognostischen Parametern können zusätzlich
Signalkaskaden und Stoffwechselwege
in der Tumorzelle identifiziert werden,
die pathogenetisch zur Tumorentstehung beitragen. Es besteht die berechtigte Hoffnung, dass aus diesen Befunden zukünftig neue Therapieansätze
entwickelt werden können, die mit
weniger Nebenwirkungen die Heilrate
von Patienten mit Nephroblastomen
weiter verbessern.
Pathologie der Nephroblastome
(Wilms-Tumoren)
Trotz enormer Fortschritte in der molekulargenetischen Charakterisierung der
Nephroblastome beruht die Diagnose
des Nephroblastoms auf der histopathologischen Klassifikation. In den
meisten Fällen tritt dieser Tumor einzeln
und unilateral auf. Aber auch multizentrisches Wachstum und bilaterale Tumoren sind nicht selten. Ungefähr 5 %
aller Wilmstumoren treten bilateral auf.
Makroskopisch imponiert er als solide
Raumforderung, die die Niere überschreiten kann. Er ist häufig gelappt,
aber auch zystisch und weist oft encephaloide Areale auf. Klassische Nephroblastome (Mischtyp) sind renale
Tumoren mit einer blastemischen, epithelialen (Tubuli) und mesenchymalen
Komponente (Stroma). Der Anteil dieser drei Komponenten kann stark variieren, so dass es sich nicht immer um
triphasische Tumoren handelt. Gemäß
dem Konzept von Wilms ist das Nephroblastom ein Tumor mesodermalen
Ursprungs und entwickelt sich in der
embryonalen Niere. Damit erklärt sich
die Vielfalt der Differenzierungen. Der
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Tab. 1: Stadieneinteilung des Nephroblastoms
vor Kontrastmittelgabe
nach Kontrastmittelgabe
Abb. 5: Computertomographie. Obere CT-Schnitte: einseitiger Wilmstumor;
untere CT-Schnitte: beidseitiger Wilmstumor
Tumor besteht aus lockerem myxoiden
Stroma, in welchem sich Zellhaufen mit
hyperchromatischen ovoiden Kernen
entwickeln, dem Blastem. In diesem
Blastem formieren sich Rosetten, Tubuli
und pseudoglomeruläre Strukturen. Im
Stroma findet sich nicht selten eine
besondere Differenzierung, am häufigsten in Form quergestreifter Muskulatur, daneben auch in Knorpel, Knochen, Fett und neurale Elemente. Die
pathohistologische Klassifikation kindlicher Nierentumoren erfolgt für primär
chemotherapeutisch vorbehandelte
Patienten im Rahmen der International
Society of Paediatric Oncology (SIOP)
nach einer im Jahr 2000 überarbeiteten
Fassung der Stockholm-Working-Klassifikation von 1995.
mit mittlerer und solche mit hoher
Malignität (low risk, intermediate risk
und high risk). Das Nephroblastom
kann
in
fünf
unterschiedliche
Tumorstadien entsprechend Tabelle 1
eingeteilt werden.
Klinischer Befund
Typischerweise ist das erste Zeichen
eines Wilms-Tumors der symptomlose
tastbare oder sichtbare Bauchtumor.
Seltener sind Schmerzen oder Blut im
Urin Erstsymptome der Erkrankung.
Ungefähr 10 % der Wilms-Tumoren
werden im Rahmen der kindlichen
Vorsorgeuntersuchung (meist U3 und
U4) entdeckt.
Diagnostik
Basierend auf der Korrelation zwischen
dem histologischen Befund und der
Prognose werden heute 3 Hauptgruppen der Wilms-Tumoren unterschieden: Solche mit niedriger, solche
Die Diagnose des Nephroblastoms
kann heute mit sehr hoher Sicherheit
durch alleinige Bildgebung gestellt
werden. Diese bildgebende Diagnostik
Universität des Saarlandes
beinhaltet mindestens eine Ultraschalluntersuchung sowie eine Computertomographie oder Kernspintomographie
des Abdomens. Weitere Untersuchungen wie das Röntgenbild der Lunge
zum Ausschluss von Lungenmetastasen
sind notwendig. Die bildgebenden Untersuchungen müssen von guter Qualität sein und setzen für die Beurteilung
viel Erfahrung voraus, um bei einer
Chemotherapie vor operativer Tumorentfernung eine Fehldiagnose mit
der Konsequenz einer nicht indizierten
Zytostatikatherapie zu reduzieren. In
jedem Fall muss durch die bildgebende
Untersuchung immer ein beidseitiger
Wilms-Tumor ausgeschlossen werden.
Typische Bilder eines Wilms-Tumors
sind in Abbildung 5 dargestellt.
Durch Blutuntersuchung oder Untersuchungen des Urins lässt sich alleine die
Diagnose eines Wilms-Tumors nicht
stellen. Gegenüber dem Wilms-Tumor
sind andere Bauchtumoren durch die
Bildgebung abzugrenzen. Hierzu zählt
insbesondere das Neuroblastom. Das
Risiko einer Fehldiagnose bei Anwendung einer suffizienten Bildgebung ist
heute sehr gering. Nur in ca. 1 % wird
eine gutartige Läsion der Niere mit
einem Wilms-Tumor verwechselt.
Therapie
Verbesserungen der Therapie mit Verbesserungen der Prognose des Nephroblastoms sind bei der heute hohen Heilungsrate nur noch in Studien, in die
viele Patienten eingebracht werden, zu
erzielen. Die Therapie dieses Tumors
sollte deshalb immer in Studien erfolgen, wobei Operation, Chemotherapie und Bestrahlung in unterschiedlichem Ausmaß zur Anwendung kommen. Sie erfolgt heute weltweit in zwei
großen Studiengruppen. In Nordamerika handelt es sich um die Children's
Oncology Group (COG) bzw. früher
die National Wilms Tumor Study Group
(NWTSG) und in Europa um die Wilms
Tumour Study Group der SIOP (Society
of Paediatric Oncology and Haematology). Diese Studiengruppen behandeln Patienten mit einem Wilmstumor
in genau definierten Risikogruppen, um
die höchsten Heilraten zu erzielen und
die akute Toxizität als auch die Langzeitfolgen zu minimieren. Die Studien
der SIOP haben dabei die präoperative
Chemotherapie als wesentliches Therapiekonzept evaluiert, während die COG
weiterhin die primäre Operation als Be-
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Prof. Dr. Norbert GRAF, geboren 1956, 1974 - 1980
Studium der Humanmedizin an der Universität des Saarlandes, 1980 Promotion zum Dr. med., 1980 - 1986
Facharztweiterbildung zum Arzt für Kinder- und Jugendmedizin, 1991 Habilitation für das Fach Kinderheilkunde an der Universität des Saarlandes, 1998 außerplanmäßiger Professor für Pädiatrische Onkologie und
Hämatologie, seit Oktober 2003 C3-Professor für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie an der Universität des Saarlandes und Direktor der Klinik für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie am Universitätsklinikum in Homburg, seit WS 2004/2005 Studiendekan an
der Medizinischen Fakultät der Universität des Saarlandes.
2004 wurde der Wissenschaftler als einziger Deutscher in das Editorial Board der
Cochrane Childhood Cancer Review Group (ChCRG) gewählt.Professor Dr. Graf
ist stellvertretender Vorsitzender der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und
Hämatologie (GPOH) in Deutschland und Leiter der internationalen SIOP
2001/GPOH Studie zur Behandlung des Wilmstumors, des häufigsten bösartigen
Nierentumors im Kindesalter.
standteil ihrer Therapie einschließt. Seit
Beginn der 70er Jahre wurden durch
solche Studien wichtige Erkenntnisse
bezüglich des Wilms-Tumors gewonnen. Diese bilden die Grundlage heutiger Therapiestudien. Am Universitätsklinikum des Saarlandes befindet sich
das Kompetenzzentrum zur Behandlung des Wilms-Tumors für den
deutschsprachigen Raum.
Seit 1971 wurden von der SIOP sechs
Studien zur Behandlung des Wilmstumors durchgeführt. Im Januar 2002
wurde mit der Aufnahme von Patienten in die jetzt laufende siebte SIOP
Studie (SIOP 2001) begonnen. Die
GPOH (Gesellschaft für Pädiatrische
Onkologie und Hämatologie) nimmt
seit 1989 (ab der 5. SIOP Studie: SIOP
9) an diesen Studien teil. Im folgenden
wird ein kurzer Abriss über die
bisherigen SIOP Studien gegeben und
dabei insbesondere auf die letzte abgeschlossene Studie (SIOP 93-01)
eingegangen und wesentliche Ergebnisse aus dem Datenpool der GPOH dargestellt.
• Die Therapie muss entsprechend dem Stadium und dem histologischen Subtyp erfolgen.
• Die Kombination von Vincristin und Actinomycin-D ist effektiver als der alleinige Einsatz eines der beiden Zytostatika.
• Im Stadium I ist keine Bestrahlung notwendig.
• Bei Gabe von Adriblastin im Stadium II mit Lymphknotenbefall oder Stadium III kann
die Strahlendosis bei intermediärer Malignität reduziert werden.
• Die zusätzliche Gabe von Cyclophosphamid führt zu keiner Prognoseverbesserung im
Stadium IV, jedoch zu einer fraglichen bei vorhandener Anaplasie (hohe Malignität).
• Durch eine präoperative Therapie wird eine signifikante Reduktion von Tumorrupturen sowie eine Zunahme niedriger Tumorstadien erzielt.
• Eine präoperative Chemotherapie mit Vincristin und Actinomycin-D ist gleich effektiv
wie eine präoperative Radiatio mit 20 Gy.
• Durch eine vierwöchige präoperative Chemotherapie mit Vincristin und ActinomycinD ist die gleiche postoperative Stadienverteilung zu erzielen wie durch eine
achtwöchige Therapie.
• Im Stadium I ist eine 4 wöchige postoperative Behandlung mit Vincristin und Actinomycin ausreichend, wenn der Patient präoperativ 4 Wochen chemotherapeutisch
behandelt wurde.
• Bei Patienten mit Lungenmetastasen und kompletter Remission nach präoperativer
Chemotherapie kann auf eine lokale Therapie der Metastasen verzichtet werden.
Gewonnene Erkenntnisse bisheriger Nephroblastomstudien der SIOP und der
NWTS
13
Im September 1971 startete die erste
SIOP Studie. Es wurden bis Oktober
1974 insgesamt 398 Patienten aus 42
Kliniken aus 14 Ländern in die Studie
aufgenommen. Die Durchführung einer
präoperativen Radiotherapie wurde
randomisiert geprüft. Dabei zeigte sich
eine Verbesserung der Stadienverteilung nach präoperativer Radiotherapie
zugunsten niedriger lokaler Tumorstadien und insbesondere eine signifikante Reduktion von Tumorrupturen (4 % gegen 32 % nach primärer
Operation). Obwohl das rückfallfreie
Überleben signifikant niedriger für Patienten mit Tumorruptur war (27 % gegenüber 51 %) war das Überleben in
beiden Randomisationsarmen gleich
(62 % gegenüber 64 %).
In der SIOP 2 Studie, die von 1974 bis
1976 durchgeführt wurde, konnten die
Ergebnisse der SIOP 1 Studie bestätigt
werden. Insbesondere zeigte sich, dass
das Rupturrisiko bei primärer Operation
auch bei kleinen Tumoren hoch ist, und
sich signifikant vom Risiko nach präoperativer Behandlung unterscheidet
(5 % gegen 20 %).
keine Bestrahlung, was zu einer deutlichen Reduktion von Spätfolgen führte.
Die Ergebnisse der SIOP 1 und SIOP 2
zeigten den Benefit einer präoperativen
Radiotherapie. Im Rahmen der SIOP 5
wurde von 1977 bis 1979 die Frage untersucht, ob eine präoperative Chemotherapie (4 Gaben von Vincristin im
Wochenabstand und zwei Zyklen von
Actinomycin D über je 3 Tage in Woche
1 und 3) gleich effektiv ist wie die präoperative Radiotherapie mit 20 Gy, um
Tumorrupturen zu vermeiden und ohne
dabei die Prognose der Patienten zu
verschlechtern. Von 1977 bis 1979
wurden insgesamt 397 Patienten in die
Studie aufgenommen. Die Ergebnisse
zeigten keinen Unterschied zwischen
beiden Gruppen, sowohl bezüglich der
Rupturrate als auch der lokalen Stadienverteilung und der Prognose. Insgesamt konnte bei 52 % der Patienten
ein lokales Stadium I erzielt werden.
Erstmals erhielten 23 % der Patienten
Die vierte SIOP Studie zur Behandlung
des Wilmstumors wurde von Juli 1980
bis Oktober 1987 durchgeführt. Insgesamt wurden 1095 Patienten aus 50
unterschiedlichen Kliniken in die Studie
aufgenommen. Alle Patienten erhielten
eine 4-wöchige präoperative Chemotherapie mit Vincristin und Actinomycin-D entsprechend dem Regime der
SIOP 5 Studie. Randomisiert geprüft
wurde die postoperative Behandlung,
um Spätfolgen zu reduzieren. Die Randomisation betraf die Dauer der postoperativen Behandlung mit Vincristin
und Actinomycin-D im Stadium I (17
Wochen gegen 38 Wochen), die Notwendigkeit einer Bestrahlung im Stadium II mit negativen Lymphknoten (II
N-) (20 Gy gegen keine Bestrahlung)
und die Notwendigkeit von Doxorubicin im Stadium II mit Lymphknotenbefall (II N+) und Stadium III (plus
Doxorubicin gegen intensiviertes VCR).
Es konnte gezeigt werden, dass die
Verkürzung der Therapie im Stadium I
und der Verzicht auf eine lokale Bestrahlung im Stadium II N- ohne Prognoseverschlechterung möglich ist. Der
Verzicht auf Doxorubicin im Stadium II
N+ und III führte zu einem niedrigeren
event free survival (49 % gegenüber 74
%) bei gleichem Überleben von 77 %
bzw. 80 % nach 5 Jahren. Die SIOP 6
Studie konnte zeigen, dass eine risikoadaptierte postoperative Behandlung
sinnvoll ist und zu einer hohen Heilrate
(5 Jahres Überleben: 89 %) mit Reduktion der Spätfolgen führt. Erstmals wurden weniger als 1/3 der Kinder bestrahlt.
Tab. 2: Wilms Tumour Study der Society of Paediatric Oncology and Haematology
14
852 Patienten wurden aus 144 Europäischen Kliniken zwischen 1987 und
1991 nach dem Protokoll der SIOP 9
behandelt. An dieser Studie nahmen ab
1989 erstmals auch die Kliniken der
GPOH (Gesellschaft für Pädiatrische
Onkologie und Hämatologie) teil. Die
wesentliche Frage der SIOP 9 Studie
war, ob durch eine Verlängerung der
präoperativen Chemotherapie von 4
auf 8 Wochen postoperativ ein höherer
Anteil niedriger lokaler Tumorstadium
erzielt werden kann. Insgesamt wurden
382 Kinder in die Zweige 4 oder 8
Wochen präoperative Chemotherapie
mit Vincristin und Actinomycin-D randomisiert. Das Tumorvolumen halbierte
sich im Mittel während der ersten 4
Universität des Saarlandes
Wochen der präoperativen Chemotherapie. In den zweiten 4 Wochen trat bei
Patienten mit Ansprechen innerhalb der
ersten 4 Wochen eine weitere Reduktion bis auf ein Viertel des Ausgangsvolumens auf. Es ergab sich hieraus jedoch kein Vorteil bezüglich des postoperativen lokalen Stadiums. In beiden
Zweigen wiesen mehr als 60 % der Kinder ein lokales Stadium I nach Tumornephrektomie auf. Ebenso waren die
Toxizität als auch das ereignisfreie und
das Gesamtüberleben gleich. Die postoperative Behandlung erfolgte entsprechend der Risikoeinteilung der SIOP 6
Studie. Im Stadium I wurden nur 2 Medikamente (Vincristin und ActinomycinD) über 17 Wochen gegeben, in den
höheren Stadien erfolgte eine Dreimitteltherapie mit Einschluss eines Anthrazyklins über 28 Wochen. Eine Bestrahlung wurde nur ab dem Stadium II
N+ durchgeführt. Erstmals wurden Patienten mit einer hohen Malignität intensiver behandelt (Viermitteltherapie
mit zusätzlicher Gabe von Ifosfamid).
Die Therapie von Patienten mit Metastasen wurde nach präoperativer Chemotherapie mit drei Medikamenten
(Vincristin, Actinomycin-D und Doxorubicin) über 6 Wochen und Tumornephrektomie entsprechend dem Ansprechen stratifiziert, indem Patienten ohne
komplette Remission mit Einschluss von
Metastasenchirurgie entsprechend den
Patienten mit hoher Malignität behandelt wurden. Eine Bestrahlung der Lungen erfolgte nur bei nicht Erreichen einer kompletten Remission durch Chemotherapie und Operation. In der Studie konnte ein 5-Jahres Überleben für
das Gesamtkollektiv von 90 % erzielt
werden.
Die SIOP 93-01 Studie wurde 1993
gestartet. In Deutschland wurden von
April 1994 bis einschließlich Dezember
2001 Patienten in die SIOP 93-01 Studie aufgenommen. Diese Patienten erhielten nach bildgebender Diagnosesicherung eine präoperative Chemotherapie bei einem Alter über 6 Monate
oder unter 16 Jahren. Bei einem lokalisierten Tumor wurde entsprechend den
Ergebnissen der SIOP 9 Studie mit Vincristin und Actinomycin-D über 4 Wochen behandelt und bei metastatischer
Erkrankung über 6 Wochen, wobei diese Patienten zusätzlich Doxorubicin in
Woche 1 und 5 erhielten. Nach Tumornephrektomie erfolgte die risikoadaptierte Therapie entsprechend dem lokalen Stadium und der histologischen
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Abb. 6: Therapiekonzept der SIOP 93-01/GPOH-Studie
A
B
C
Tab. 3: Darstellung der postoperativen Chemotherapie beim unilateralen nicht
metastasiertem Wilmstumor (ACT-D: Actinomycin, VCR: Vincristin, DOX:
Doxorubicin, VP16: Etoposid, CARBO: Carboplatin, IFO: Ifosfamide; ®:
Randomisation)
A. Stadium I, intermediate risk oder Anaplasie
B./ C.B. intermediate risk, Stadium II und III, Bestrahlung nur im Stadium III.
C. high risk Stadium II und III, Bestrahlung in beiden Stadien.
Klassifikation. Die prospektive multizentrische Therapiestudie prüfte randomisiert die Dauer der postoperativen
Chemotherapie im Stadium I (4 Wo-
chen gegen 17 Wochen). Die Therapie
für das Stadium II und III wurde entsprechend der SIOP 9 Studie fortgeführt. Patienten mit ungünstiger Histo-
15
logie erhielten eine intensivierte Therapie mit Ifosfamid, Doxorubicin, Carboplatin und Etoposid über 34 Wochen.
Patienten mit Metastasen wurden entsprechend dem Ansprechen auf die
präoperative Chemotherapie stratifiziert wie in Studie SIOP 9 behandelt.
Patienten
In die SIOP 93-01/GPOH wurden 1020
Patienten aus 111 Kliniken aus
Deutschland, Österreich und der
Schweiz aufgenommen. 962 dieser Patienten hatten einen Wilmstumor, ein
kongenitales mesoblastisches Nephrom, ein Klarzellensarkom oder einen
Rhabdoidtumor. Bei 58 musste ein anderer Tumor diagnostiziert werden.
Von den 847 Wilmstumoren wiesen
135 Metastasen auf. 85 der Tumoren
waren bilateral lokalisiert. Randomisiert
wurden insgesamt 142 Patienten, davon erhielten jeweils 71 die lange und
71 die kurze postoperative Chemotherapie. 475 der Patienten waren weiblich
(56 %) und 372 (44 %) männlich. Das
mediane Alter lag bei 3.0 Jahren (Jungen) bzw. 3.7 Jahren (Mädchen).
Unilateraler lokalisierter Wilmstumor
Tab. 4: Patienten, die in der SIOP 93-01 / GPOH Studie zwischen April 1994
und Dezember 2001 registriert wurden. (* Neuroblastom :16, Nierenzellkarzinom: 14, Sarkom der Niere: 4, Adrenokorticalws Karzinom: 2, Ganglioneuroblastom: 2, Yolk-sac tumor: 1, Malignom, nicht weiter klassifizierbar 2; ** Adenom: 5, Zystisches Nephrom: 4, Oncozytom: 2, Teratom: 1, Lymphangiom: 1,
Benigne, nicht weiter klassifizierbar: 4; präop. CT: präoperative Chemotherapie).
Stadium I
Bei 61 % der Patienten konnte nach
präoperativer Chemotherapie und
Operation ein lokales Stadium I des
Wilmstumors erzielt werden. Von diesen Patienten wurden 43.7 % randomisiert. Im Ergebnis zeigte sich kein Unterschied zwischen langer und kurzer
postoperativer Behandlung. Nach einer
medianen Beobachtungsdauer von
über 3 Jahren liegt das ereignisfreie
Überleben bei 91 % im kurzen Therapiezweig und bei 90 % im langen
Zweig. Das Gesamtüberleben liegt entsprechend bei 99 % bzw. 97 %.
Stadium II und III
Die Prognose von Patienten im Stadium
II N-, II N+ und III ist abhängig vom histologischem Subtyp des Wilmstumors
und dem Tumorvolumen nach präoperativer Chemotherapie. Insgesamt liegt
das ereignisfreie Überleben im Stadium
II N- in der Nähe des Überlebens der
Patienten mit Stadium I. Wird ein
Lymphknotenbefall im Stadium II diagnostiziert, so zeigt sich für das Stadium
II N+ die gleiche Prognose, wie für das
Stadium III. Das ereignisfreie Überleben
16
Abb. 7: Tumorvolumenreduktion bei unilateralem nichtmetastasiertem Wilms
Tumor nach präoperativer Chemotherapie ( SIOP 93-01/GPOH). (LR:
low risk, IR 1: epithelreich, stromareich, IR 2: alle anderen intermediar
risk Tumoren, HR: high risk). Negative Werte zeigen Tumorwachstum
unter der präoperativen Therapie an.
liegt im Stadium I und II N- bei 92 %
und im Stadium II N+ und III bei 82 %
nach einer medianen Beobachtungszeit
von über 3 Jahren.
Histologischer Subtyp
Bei Patienten mit intermediärer Malignität haben insbesondere stromareiche
und epithelreiche Tumoren eine exzellente Prognose mit nur 1 Rezidiv bei 83
Patienten. Dagegen ist die Prognose für
Patienten mit einem blastemreichen
Tumor nach präoperativer Chemotherapie am schlechtesten mit einem ereignisfreien Überleben von 82 %. Die
Analyse der histologischen Subtypen
hat zu einer neuen Klassifikation der
Universität des Saarlandes
Tumoren nach präoperativer Chemotherapie geführt. Entsprechend der neuen Einteilung, die erstmals für die SIOP 2001 Studie gilt, haben Patienten mit einer niedrigen und einer intermediären Malignität eine hervorragende Prognose (ereignisfreies Überleben: 100 % bzw. 93 %), während Patienten mit
diffuser Anaplasie oder blastemreichen Subtyp (hohe Malignität) weiterhin prognostisch ungünstig sind (ereignisfreies
Überleben: 78 %)
Tumorvolumen
Bei Diagnose liegt das mediane Tumorvolumen bei 353 ml.
Durch die 4-wöchige präoperative Chemotherapie kommt es im
Schnitt zu mehr als einer Halbierung des Tumorvolumens, das
zum Zeitpunkt der Operation im Median bei 126 ml liegt. In
Abhängigkeit vom Tumorvolumen nach präoperativer
Chemotherapie weisen Patienten mit Volumina über 500 ml
eine signifikant schlechtere Prognose auf.
Abb. 8: Intention to treat Analyse der randomisierten
Patienten der SIOP 93-01/GPOH Studie
Unilateraler metastasierter Wilmstumor
Von 847 Patienten mit einem Wilmstumor wiesen 135 Patienten bei Diagnose Metastasen auf. 10 dieser Patienten hatten
einen bilateralen Tumor. Von den 125 Patienten mit einem
unilateralen Tumor waren bei nur 9 Patienten keine
Lungenmetastasen nachweisbar. Isolierte Lungenmetastasen
fanden sich bei 93 Patienten. Der zweithäufigste Metastasenort
war die Leber. Seltener fanden sich Metastasen im Knochen und
fast niemals im Gehirn. Die beste Prognose weisen Patienten mit
isolierten Lungenmetastasen auf. Ihr Überleben liegt bei 84 %
nach 5 Jahren. Wird durch die präoperative Chemotherapie eine
komplette Remission erzielt, so liegt das Gesamtüberleben für
diese Patientengruppe bei 94 % und unterscheidet sich damit
nicht von Patienten ohne Metastasen. Die Prognose von
Patienten mit Metastasen an anderen Lokalisationen ist
schlechter.
Abb. 9: Event free survival und lokales Stadium
Bilaterale Wilmstumoren
Bei insgesamt 85 Patienten wurde eine bilaterale Erkrankung
diagnostiziert. 10 dieser Patienten wiesen bei Diagnose Metastasen auf. Durch eine präoperative Chemotherapie mit dadurch
bedingter Tumorvolumenreduktion konnte bei der Hälfte der
Patienten beidseits eine nierenerhaltende Operation durchgeführt werden. Nur bei zwei Patienten mussten beide Nieren
entfernt werden. Bei den übrigen Patienten erfolgte auf der
einen Seite eine Tumornephrektomie und auf der anderen Seite
eine nierenerhaltende Operation. 12 Wochen einer
präoperativen Chemotherapie erwiesen sich als optimal, danach
trat nur noch eine geringe Tumorverkleinerung auf. Stromareiche und epithelreiche Tumoren zeigten auch nach
Intensivierung mit Doxorubicin keine Tumorvolumenreduktion
auf die präoperative Chemotherapie. Dennoch weisen diese
Patienten eine hervorragende Prognose auf, wenn der Tumor
beidseits komplett entfernt werden kann. Für die Gesamtgruppe
der Patienten mit bilateraler Erkrankung liegt das ereignisfreie
Überleben bei 79 % nach 5 Jahren, bei einem Gesamtüberleben
von 84 %. Ungünstige Prognosefaktoren sind hohe Malignität
und ein hohes lokales Stadium nach Operation.
Schlussfolgerungen
Im Verlauf der letzten 30 Jahre haben die Studien der SIOP zum
Wilmstumor nicht nur zu einer Verbesserung der Prognose
magazin forschung 2/2005
Abb. 10: Event free survival und Histologie. Patienten mit
low risk und high risk Tumoren sind nicht
dargestellt
dieses Tumors geführt, sondern auch eine deutliche
Reduktion von Akuttoxizität und Spätfolgen bewirkt. So
wurde der Anteil der Patienten, die bestrahlt werden müssen,
bis auf 18 % reduziert, und die Gesamttherapiedauer
deutlich verkürzt. Zur Senkung der Kardiotoxizität wird
aktuell in der SIOP 2001 Studie der Einsatz von
Anthrazyklinen randomisiert geprüft. Gleiche Ergebnisse in
der Behandlung des Wilmstumors konnten in Nordamerika
durch die Studien der NWTS bzw. jetzt COG erreicht werden.
17
Literatur
Abb. 11: Event free survival entsprechend der revidierten
Stockholm Working classification renaler Tumoren.
Abb. 12: Event free survival und Tumorvolumen ohne
strom- und epithelreiche Tumoren.
Bei der dort immer noch durchgeführten primären Operation
des Wilmstumors wird zwar das Risiko einer Fehldiagnose
vermieden, aber durch die höhere lokale Stadienverteilung
ein größerer Anteil von Patienten bestrahlt. Daneben geht die
Operation eines Wilmstumors nach präoperativer Chemotherapie mit weniger operativen und postoperativen Komplikationen einher. Bei all diesen Unterschieden erfolgt in beiden
Gruppen eine risikoadaptierte Behandlung, die in erster Linie
auf dem postoperativen Stadium und der histologischen Typisierung beruht. Letztendlich ist die Gesamtprognose in beiden
Studiengruppen bezüglich der Heilraten gleich.
Beim unilateralen Wilmstumor erreichen heute nach der SIOP
Strategie 60 % der Patienten durch die präoperative Chemotherapie über 4 Wochen ein lokales Stadium I. Durch weitere
4 Wochen postoperative Therapie mit Vincristin und Actinomycin-D werden heute über 90 % der Patienten in diesem
Stadium nach nur 9 Wochen Behandlung mit 2 Medikamenten ohne zu erwartende Spätfolgen geheilt. Eine weitere
Verbesserung der Prognose und Minderung von Spätfolgen
ist zukünftig durch molekulargenetische Untersuchungen am
Wilmstumor zu erwarten, indem Patienten noch besser nach
ihrem individuellen Risiko behandelt werden können. In
diesen Zusammenhang ist auch die Frage nierenerhaltender
Operationen beim unilateralen Wilmstumor einzuordnen.
Die Studien werden von der Deutschen Krebshilfe gefördert.
18
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