Präsentation Dr. Ilijas Jelcic - Schweizerische Multiple Sklerose

Etablierte und zukünftige
immunmodulatorische
Medikamente bei MS
Fokus Forschung 01.11.2014
Schweizer MS Gesellschaft
Ilijas Jelcic
Interessenkonflikte
Ilijas Jelcic has received honoraria and travel
support from Bayer Schering Pharma, Biogen
Idec, Merck Serono and Novartis, as well as
research support from Biogen Idec and Novartis.
Verlauf der schubförmigen MS
Therapieansätze:
Immunmodulatorisch
Neuroregenerativ
Neuroprotektiv
Sospedra & Martin,
2005
Therapieansätze:
Immunmodulatorisch
Neuroregenerativ
Neuroprotektiv
Sospedra & Martin,
2005
Therapieansätze:
Immunmodulatorisch
Neuroregenerativ
Neuroprotektiv
Sospedra & Martin,
2005
Stufentherapie der MS
Indikation
CIS
Schubförmige MS
SPMS
Schubtherapie
1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------>
Stufentherapie der MS
Indikation
Schubtherapie
CIS
Schubförmige MS
SPMS
2. Wahl <------------------------- Plasmaseparation ------------------------->
1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------>
Stufentherapie der MS
Indikation
CIS
Schubförmige MS
SPMS
Basistherapie
- Glatirameracetat
- Interferon-b1a i.m.
- Interferon-b1a s.c.
- Interferon-b1b s.c.
Schubtherapie
2. Wahl <------------------------- Plasmaseparation ------------------------->
1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------>
Stufentherapie der MS
Indikation
CIS
Schubförmige MS
- Glatirameracetat
- Interferon-b1a i.m.
- Interferon-b1a s.c.
- Interferon-b1b s.c.
- Dimethylfumarat
- Fingolimod
- Teriflunomid
- Glatirameracetat
- Interferon-b1a i.m.
- Interferon-b1a s.c.
- Interferon-b1b s.c.
Basistherapie
Schubtherapie
SPMS
2. Wahl <------------------------- Plasmaseparation ------------------------->
1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------>
Stufentherapie der MS
Indikation
CIS
Schubförmige MS
Eskalationstherapie
- Natalizumab
- (2. Mitoxantron)
Basistherapie
- Dimethylfumarat
- Fingolimod
- Teriflunomid
- Glatirameracetat
- Interferon-b1a i.m.
- Interferon-b1a s.c.
- Interferon-b1b s.c.
- Glatirameracetat
- Interferon-b1a i.m.
- Interferon-b1a s.c.
- Interferon-b1b s.c.
Schubtherapie
SPMS
2. Wahl <------------------------- Plasmaseparation ------------------------->
1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------>
Stufentherapie der MS
Indikation
CIS
Schubförmige MS
Eskalationstherapie
- Natalizumab
- (2. Mitoxantron)
Basistherapie
- Dimethylfumarat
- Fingolimod
- Teriflunomid
- Glatirameracetat
- Interferon-b1a i.m.
- Interferon-b1a s.c.
- Interferon-b1b s.c.
- Glatirameracetat
- Interferon-b1a i.m.
- Interferon-b1a s.c.
- Interferon-b1b s.c.
Schubtherapie
SPMS
- Interferon-b1a s.c.
- Interferon-b1b s.c.
- Mitoxantron
2. Wahl <------------------------- Plasmaseparation ------------------------->
1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------>
Interferon-b Präparate
(Avanex®, Betaferon®, Extavia®, Rebif®)
• Hintergrund: Zentrale Rolle in der antiviralen Immunantwort
• Ursprüngliche Hypothese: Antiviraler Effekt könne MS-Verlauf
verbessern.
• Reduktion der jährlichen Schubrate: 28-33%
• Reduktion der Behinderungszunahme: Kein sicherer Einfluß (1237%)
• Injektion: i.m. (1x/Woche) oder s.c. (alle 2 Tage oder 3x/Woche)
• NW: lokale Nebenwirkungen, Leberwerterhöhungen Grippeähnliche NW.
• Eine nicht unerhebliche Gruppe von MS Patienten spricht nicht auf
IFN-b an oder bildet neutralisierende Antikörper
Glatimaracetat (Copaxone®)
• Hintergrund: Zufälliges Peptidgemisch aus 4 Aminosäuren
• Ursprüngliche Hypothese: Sollte eine MS-ähnliche Erkrankung in
Mäusen auslösen, wirkte aber therapeutisch
• Reduktion der jährlichen Schubrate: 29%
• Reduktion der Behinderungszunahme: Kein sicherer Einfluß (12%)
• Injektion: s.c. täglich
• NW: lokale Nebenwirkungen, selten Flush, allergische Reaktion
• Wirkung setzt am ehesten langsamer eine als bei Interferonen.
Natalizumab (Tysabri®)
• Hintergrund: Humanisierter monoklonaler Antikörper, der den Übertritt
von Immunzellen in das Hirn hemmt.
• Reduktion der jährlichen Schubrate: 68%
• Reduktion der Behinderungszunahme: 42%
• Infusion: i.v. alle 4 Wochen
• NW: Leberwert-Erhöhungen, allergische Reaktion
• Achtung: Progressive multifokale Leukencephalopathie (PML) in 3/1000
Drews, 2006
Progressive multifokale
Leukencephalopathie
• Risiko für PML:
– Vorherige immunsuppressive Langzeit-Therapie (z.B. mit Mitoxntron)
– Natalizumab-Therapiedauer > 2 Jahre
– JCV-Antikörper positiv
PML-IRIS
PML
Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome
Nach IRIS
Contrast
enhancement
PML
lesion
Edema
Gliotic
scare
Fingolimod (Gilenya®)
•
•
Hintergrund: Unspezifischer Agonist der Sphingosinrezeptoren S1P1, S1P3, S1P4,
S1P5, der Immunzellen in Lymphknoten zurückhält.
Ursprüngliche Hypothese: Wirksam gegen Transplantat-Abstossungsreaktion.
•
•
Reduktion der jährlichen Schubrate: 54%
Reduktion der Behinderungszunahme: 32%
•
•
Tablette: 0.5mg täglich
NW:
–
–
–
–
–
•
Herzrhythmusverlangsamung
Leberwerterhöhunge
Reduktion der weissen Blutkörperchen im Blut (Grenze 200 Lymphozyten/ul)
Maculaödem
Erhöhtes Risiko für Infektion mit Varizella-Zoster-Virus und anderen Herpesviren
Achtung: Sehr selten Herpesvirusinfektion des Gehirns
Fingolimod (Gilenya®)
S-1-P-Rezeptor
S1P receptor
TT-Zelle
cell
Multiple Sklerose
Sclerosis
Multiple
 FTY720 traps
Verminderung
von
Entzündungszellen
circulating
im Blut und ZNS
Fingolimod
FTY720-P
LN
• Sphingosin-1-PhosphatRezeptoragonist 
Internalisierung  zirkulierende
Lymphozyten werden in Lymphknoten „festgehalten“ 
Verminderung der Anzahl, die
ins ZNS gelangen und Schübe
auslösen kann
lymphocytes in
peripheral lymph
nodes
 reduces
„Festhalten“
vonT
Lymphozyten
cellin
Lymphknoten
infiltration in
the CNS
FTY720
Teriflunomid (Aubagio®)
•
•
Hintergrund: Hemmt die Nukleinsäuresynthese in Blutzellen.
Ähnlicher Wirkstoff (Leflunomid) aus Behandlung rheumatologischer
Erkrankungen bekannt
•
•
Reduktion der jährlichen Schubrate: 31%
Reduktion der Behinderungszunahme: 29.8%
•
•
Tablette: 14mg täglich
NW:
–
–
–
–
•
Gastrointestinal
Leberwerterhöhungen
Reduktion der weissen Blutkörperchen
Fruchtschädigende Wirkung
Achtung: Verbleibt sehr lange im Körper
Dimethylfumarat/BG-12 (Tecfidera®)
• Hintergrund: Effekte im Immunsystem und wahrscheinlich im Hirn
• Ursprünglich für die behandlung der Schuppenflechte entwickelt
• Reduktion der jährlichen Schubrate: 54%
• Reduktion der Behinderungszunahme: 32%
• Tablette: 240mg 2x täglich
• NW:
– Gastrointestinal (Durchfall, Übelkeit)
– Leberwerterhöhungen
– Reduktion der weissen Blutkörperchen (Grenze 500 Lymphozyten/ul)
• Achtung: Erster PML-Fall unter Tecfidera berichtet.
Alemtuzumab (Lemtrada®)
• Hintergrund: Humanisierter monoklonaler Antikörper, der eine breite
Auswahl an Immunzellen zerstört.
• In den 70er Jahren entwickelt, ursprünglich bei Leukämie eingesetzt
• Reduktion der jährlichen Schubrate: 69-74%
• Reduktion der Behinderungszunahme: 71-72%
• Infusion: i.v. einmalig (5 Tage), nach einem Jahr erneut (3 Tage)
• NW:
– Lang andauernde Reduktion weisser Blutkörperchen
– Sekundäre Autoimmunerkrankungen (18% Schilddrüse, 1-3%
ITP/Gerinnungsstörung, selten Niere)
– Häufiger Atemwegsinfektionen
• Achtung: Effekt hält über Monate, teils Jahre an
Zukünftige immunmodulatorische
Therapien
Eine kleine Auswahl:
• Peginterferon-b1a
• Daclizumab-HYP
• Rituximab / Ocrelizumab / Ofatumumab
Peginterferon-b1a
• Pegylierung des Interferon-b1a führt zu einer längeren
Halbwertszeit
• Reduktion der jährlichen Schubrate: 36%
• Reduktion der Behinderungszunahme: Wahrscheinlich
(38%)
• Injektion: s.c. alle 2 Wochen
• NW: lokale Nebenwirkungen, Leberwerterhöhungen
Grippe-ähnliche NW.
Daclizumab-HYP
• Hintergrund: Humanisierter monoklonaler Antikörper gegen CD25
• Ursprünglich in der Transplantionsmedizin eingesetzt
• Reduktion der jährlichen Schubrate: ca. 54% (bzw. 45% im
Vergleich zu Avonex)
• Injektion: s.c. 1x oder 2x/Monat
• NW:
– Ausschläge
– Leberwerterhöhungen
– Lymphknotenschwellung
• Insgesamt gut vertragen
Rituximab
(ähnlich: Ocrelizumab / Ofatumumab)
• Hintergrund: monoklonaler Antikörper, der B-Zellen zerstört.
• Ursprünglich bei der Behandlung von Lymphomen und Leukämien
eingesetzt
• Reduktion der jährlichen Schubrate: 56%
• Infusion: i.v. verschiedene Schemata, meist 2 Infusionen alle 6
Monate
• NW:
– Fraglich erhöhte Infektanfälligkeit
– Fraglich PML-Risiko?
• Achtung: Effekt hält über Monate an.
Behandlung der MS
1995, 1997
2004
Interferon-b
Glatirameracetat
Behandlung der MS
1995, 1997
2004
2007
Interferon-b
Glatirameracetat
Natalizumab
Behandlung der MS
1995, 1997
2004
2007
2013
2011
2014
Interferon-b
Glatirameracetat
Natalizumab
Fingolimod
Teriflunomid
Dimethylfumarat
Zukünftige Behandlung der MS
1995, 1997
2004
2007
2013
2011
2014
2015
Interferon-b
Glatirameracetat
Natalizumab
Fingolimod
Teriflunomid
Dimethylfumarat
Alemtuzumab
Daclizumab
Peginterferon
2015
Zukünftige Behandlung der MS
19952014
2015
2018...
2016
Interferon-b
Zelltherapien
Glatirameracetat
Natalizumab
Antigen-spezifische
Tolerisierung
Neuroprotektion
Fingolimod
Teriflunomid
Dimethylfumarat
Alemtuzumab
Daclizumab
Peginterferon
KominationsBehandlungen
Individualisierte
Therapie
Fazit
• Plus:
– Grössere Auswahl der Präparate
– Potente Medikamente sind unterwegs
• Minus:
– Noch keine hauptsächlich neuroprotektive Medikamente
etabliert
– Teils unvorteilhafte Nebenwirkungsprofile
• Vorsicht
– Vor „Medikamenten-Hopping“ / zu schnelle Wechsel der
Therapie
Vielen Dank
Klinischer Forschungsschwerpunkt Multiple
Sklerose (KFSP MS)