Multiples Myelom und das Immunsystem
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Multiples Myelom und das Immunsystem 12. November 2015 Sprecher: Rafael Fonseca, MD Folie 1. Begrüßung und Einführung MODERATOR: Ich begrüße Sie und heiße Sie willkommen beim Telefon- und Web-Aufklärungsprogramm über Multiples Myelom und das Immunsystem. Im Namen der Leukämie- und Lymphom-Gesellschaft möchte ich Sie alle willkommen heißen. Ein besonderer Dank geht an Dr. Rafael Fonseca, der uns heute seine Zeit schenkt und sein Fachwissen mit uns teilt. Wir möchten uns auch bei Bristol-Myers Squibb, Celgene, und Novartis Oncology für ihre Unterstützung dieses Programms bedanken. Folie 2. Multiples Myelom und das Immunsystem MODERATOR: Ich freue mich, Ihnen jetzt Dr. Rafael Fonseca vorzustellen. Er ist ein sogenannter Getz Family Professor of Cancer und Vorsitzender der Abteilung für Innere Medizin an der Mayo-Klinik in Scottsdale, Arizona. Dr. Fonseca ist auch stellvertretender Direktor des Zentrums für individualisierte Medizin an der Mayo-Klinik. Dr. Fonseca, ich überlasse Ihnen jetzt das Programm. Folie 3. Offenlegung DR. RAFAEL FONSECA: Vielen Dank. Ich freue mich, dass Sie so zahlreich erschienen sind. Mein heutiges Thema ist das Myelom. Wir möchten uns ganz besonders auf das Immunsystem konzentrieren, nicht nur wegen des Zusammenhangs zwischen Myelom, den Immunzellen und unserem Immunsystem, sondern auch – und das ist vielleicht noch wichtiger – aufgrund unserer heutigen Erkenntnisse über Immunität. Wir werden auch darüber sprechen, wie wir eine ganz neue Palette von Hilfsmitteln aus dem Bereich Immuntherapie zur Behandlung der Krankheit einsetzen können. Folie 4. Multiples Myelom Das Multiple Myelom ist eine ziemlich häufig auftretende Blutkrankheit. Sie steht nach dem NonHodgkin-Lymphom gleich an zweiter Stelle. Allein in den Vereinigten Staaten hat sich in den letzten paar Jahren gezeigt, dass mit 24.000 neu diagnostizierten Fällen zu rechnen ist. Besonders interessant ist, dass es sich beim Myelom ebenso wir bei Prostatakrebs um eine der Krebsarten handelt, deren Inzidenz bei der afroamerikanischen und weißen Bevölkerung den größten Unterschied aufweist, wobei Afroamerikaner zweimal so häufig betroffen sind. Man hat Studien an Blutproben aus einer Blutbank in Ghana durchgeführt, wo wir jetzt sogar auch wissen, dass die Prävalenz der prämalignen Erkrankung, der monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz, über die wir später etwas ausführlicher sprechen werden, dort ebenfalls zweimal so hoch ist wie bei der weißen Bevölkerung. Und es wird angenommen, dass dabei teilweise genetische Faktoren eine Rolle spielen. Einer der Hauptauslöser ist vielleicht, obwohl dies noch nicht vollständig geklärt ist, die Fähigkeit, Immunantworten mit unterschiedlicher Intensität zu initiieren. Dies ist wie gesagt etwas, was wir und auch andere Gruppen weiterhin untersuchen, um herauszufinden, ob wir den Grund für die Unterschiede besser verstehen können. 1 Multiples Myelom und das Immunsystem 12. November 2015 Sprecher: Rafael Fonseca, MD Folie 5. Plasmazellen und Immunität Ich habe heute eine große Zahl von Zuhörern und weiß, dass einige von Ihnen mehr Fachkenntnisse in Bezug auf das Verständnis des Immunsystems mitbringen als andere. Ich möchte daher nur kurz den allgemeinen Hintergrund erläutern. Wie Sie wissen, befindet sich in dem Raum innerhalb unserer Knochen, den wir Knochenmark nennen, die Mehrzahl der Zellen, die in unserem Blut zirkulieren. Dazu zählen natürlich die üblichen Zellen, d. h. die roten Blutzellen, die Thrombozyten, aber auch die weißen Zellen. In dieser Zellpopulation, die wir als weiße Blutzellen oder weißes Blutbild bezeichnen, befindet sich die Mehrzahl der Zellen, die mit Immunität verbunden sind. Wenn wir allgemein über weiße Zellen sprechen, bezieht sich das immer noch auf eine sehr breite Gruppe von Zellen, und es hat sich gezeigt, dass beim Myelom eine Transformation einer dieser Subtypen von Zellen, der so genannten Plasmazellen, in Krebszellen stattfindet. Diese Zellen sind auf der rechten Seite Ihres Bildschirms zu sehen. Die Plasmazellen gehören zur Subklasse der weißen Zellen, die als B-Zellen bezeichnet werden. Sie stellen die reifste Form der BZellen dar. Diese Zellen werden während ihrer gesamten Entwicklung darauf vorbereitet, die Proteine zu produzieren, die wir als Antikörper bezeichnen. Und Sie sehen hier eine Reihe von Plasmazellen, die Antikörper in die Blutbahn freisetzen. Die Karikatur versucht zu zeigen, dass solche Antikörper, die hier wie kleine Ypsilons aussehen, an etwas binden, das nicht Teil unseres Körpers ist, und zwar an ein Pathogen, das ein Virus oder Bakterium ist. Und der Rest unseres Systems erkennt dies und greift an. Dies ist also ein Weg – ein sehr kluger, sehr eleganter Weg – auf dem unser Körper Elemente markieren kann, die nicht körpereigen sind, die dem Rest unseres Immunsystem signalisieren, sie zu verfolgen, anzugreifen und zu zerstören. Normalerweise ist dies ein extrem koordinierter Vorgang. Doch ab und an, wenn in diesem Prozess ein Fehler auftritt, meistens wegen einer kleinen Änderung im Genom dieser Zellen, führt das zu einer Expansion dieser Zellen und zum unkontrollierten Zellwachstum. So können sich das Myelom und verwandte Erkrankungen entwickeln. Und diejenigen von Ihnen, die mit der Krankheit vertraut sind, werden sofort erkennen, dass man die Proteinproduktion als Marker verwenden kann, um das Ansprechen der Krankheit auf eine Behandlung zu messen, eine Diagnose zu stellen und so weiter. Folie 6. Antikörper Mit einem sehr stark vergrößernden Mikroskop würde eines dieser kleinen Ypsilons, einer dieser Antikörper, etwa so aussehen. Und was Sie sehen würden, ist ein Molekül, das aus vier Komponenten besteht. Zwei davon sind die so genannten Schwerketten, die hier in Blau dargestellt sind. Der hellblaue Bereich ist der Teil, der sehr spezifisch wird und an die zuvor erwähnten Viren und Bakterien anbindet. Der dunkelblaue Bereich ist das, was das Immunsystem dazu bewegt, was dort angebunden ist zu verfolgen und anzugreifen. Wir haben also normalerweise zwei von diesen. Und dann haben wir zwei der sogenannten Leichtketten. Sie sind in Rot und Rosa abgebildet. Die blauen Ketten können einer von fünf Arten angehören. Aber am häufigsten sind sie entweder Alpha, Gamma oder Mu, was dieses Protein zu einem IgA, IgG oder IgM machen würde. Aus diesem Grund basiert die Unterscheidung von Immunglobulinen auf der Art der Schwerkette. Sie zirkulieren die meiste Zeit, aneinander gebunden wie diese Vierergruppe. Und dann gibt es zwei der Leichtketten, und Sie wissen sicher, dass diese Kappa oder Lambda sind. 2 Multiples Myelom und das Immunsystem 12. November 2015 Sprecher: Rafael Fonseca, MD Jede dieser Zellen, die einen Teils unserer Immunantworten initiiert, muss eine Schwerkette und eine Leichtkette auswählen, und sie wird dann für den Rest ihres Lebens nur dieses Immunglobulin produzieren. Eine Plasmazelle, die auf ein spezifisches Bakterium reagiert, wird beispielsweise ein IgALambda produzieren und das bleibt für immer so. Wenn also eine der Zellen abnorm wird und zu starkes Wachstum eintritt, werden im Blut der Patienten sehr hohe Konzentrationen von IgA und Lambda messbar sein, und darum verwenden wir diese zur Überwachung. Über spezifische Einzelheiten werden wir später etwas ausführlicher sprechen. Folie 7. Wichtigkeit von Progressionsereignissen Wenn wir über das Myelom und verwandte Krankheiten sprechen, müssen wir eine sehr wichtige Unterscheidung zwischen Patienten im frühen oder gutartigen Stadium der Krankheit und Patienten, bei denen eine Behandlung wirklich indiziert ist, treffen. In der Fachsprache haben wir das Akronym CRAB entwickelt, das die vier Hauptkriterien beschreibt, die wir bei der Entscheidung, ob eine Behandlung erforderlich ist, berücksichtigen müssen. CRAB bedeutet im Englischen Krabbe. Als Eselsbrücke sage ich immer, dass Krabben gefährliche Körperteile haben. Das sind die Klauen, aber dann haben sie auch nicht ganz so gefährliche Teile, das wären die Beine. Ich stelle mir vor, dass die nicht so gefährlichen Teile mit einer niedrigen Anzahl roter Blutzellen (Anämie) oder erhöhtem Calcium verbunden sind. Das A steht daher für Anämie, das C für Calcium. Obwohl beide problematisch sein können, können wir sie üblicherweise durch medizinische Interventionen behandeln, und sie sind in der Regel reversibel und daher meistens von kurzer Dauer. Die Klauen der Krabbe sehen Sie im unteren Teil dieser Folie. R steht für renal und das sind Probleme, die mit Nierenerkrankungen verbunden sind, darüber werden wir etwas ausführlicher sprechen. Und B steht für das englische Wort Bone, also Knochen. Obwohl wir dafür Behandlungen haben und manche damit einhergehenden Probleme sogar rückgängig machen können, sind einige der schwerwiegenderen Komplikationen möglicherweise von sehr langer Dauer. Und diese haben natürlich einen erheblichen Einfluss auf die Lebensqualität eines Menschen. Einer unserer wichtigsten Ansatzpunkte ist, zu unterscheiden, welche Patienten das Risiko für R, also für renale Probleme, aufweisen. Dieses Bild zeigt eine sitzende Frau, die an eine Hämodialyse-Maschine angeschlossen ist, die in diesem Fall die Nierenfunktion ersetzt. Dies kann manchmal leider eine lebenslange Notwendigkeit für den Patienten bedeuten. Folie 8. Renaler Metabolismus der FLK Ich habe Ihnen vorhin die Immunglobuline gezeigt, die wie ein Ypsilon aussehen, und Ihnen erklärt, dass es zwei von diesen Leichtketten gibt. Diese Leichtketten sind nun klein genug, und Sie wissen ja, dass sie kleiner als die Schwerketten sind, um in den Urin filtriert zu werden. Das soll Ihnen diese Karikatur zeigen. In dieser medizinischen Karikatur sehen Sie, wie eine mikroskopische Nierenstruktur aussieht. Dies sind kleine Filter. Sie sehen die Blutgefäße oben links, und von dort fließen Wasser und weitere Salze hindurch, die dann durch dieses Tubulus-System fließen und sich schließlich als Urin sammeln. Aber wenn Sie viele dieser Leichtketten haben, können sie die Nierenstrukturen verstopfen. Da ist ein kleines Kästchen in der Mitte dieser Folie, in dem steht „Obstruktion durch Zylinder". Das bedeutet, dass diese Leichtketten bei Patienten mit Myelom, die eine hohe Konzentration davon haben, die Nieren verstopfen können. So könnte man es am anschaulichsten ausdrücken. Und dies ist einer der Marker, 3 Multiples Myelom und das Immunsystem 12. November 2015 Sprecher: Rafael Fonseca, MD die wir heutzutage verwenden, um herauszufinden, wer ein Risiko für Nierenprobleme hat. Einige dieser Prinzipien, die dem Verständnis unserer Immunität und der Proteinarten, über die wir verfügen, zugrunde liegen, geben uns wie gesagt die Möglichkeit, herauszufinden, wer ein höheres Risiko aufweist, wer zusätzliche Behandlungen benötigen könnte und wen wir engmaschiger überwachen müssen. Folie 9. Lytische Knochenläsionen Das andere Kriterium, das ich bereits erwähnt habe, sind Knochenläsionen. Diese Folie zeigt den Schädel einer Person, die an Myelom erkrankt ist. Sie sehen diese dunkleren Bereiche, diese dunkleren Kreise, die typisch sind für die Läsionen, die durch Multiples Myelom verursacht werden. Diese Läsionen im Schädel sind natürlich ein Anlass zur Sorge, und darüber mit diesen Patienten zu sprechen, ist nicht immer einfach. Aber sie haben eigentlich meistens keine schwerwiegenden Folgen. Wir wissen also, dass sie vorhanden sind und ziehen sie für die Diagnosestellung heran. Es sind vielmehr die Läsionen, die mit den gewichtstragenden Röhrenknochen verbunden sind, oder mit der Zerstörung der Wirbelkörper in der Wirbelsäule, die ein größeres Problem für die Betroffenen darstellen. Folie 10. Empfindlichkeit von Methoden zum Nachweis von FLK Ich möchte Sie unbedingt auffordern, falls Sie das nicht ohnehin schon tun, mit Ihrem Arzt über diesen Test zu sprechen. Der Test auf freie Leichtketten ist einer der wichtigsten Tests, der durchgeführt werden sollte. Und das wird hier durch diese drei Buchstaben verdeutlicht, F-L-K. Das steht für freie Leichtkette. Es ist sehr wichtig, dass das Wort „frei" enthalten ist, weil es für diesen Nachweis einen sehr spezifischen Test gibt. Hier sehen Sie, wie empfindlich dieser Test im Vergleich zu den anderen Tests ist, die üblicherweise zur Überwachung des Myeloms eingesetzt werden. Alle roten Tests sind Bluttests. Der gelbe Test ist der Urintest, die Sammlung von Urin. Und der blaue Test ist der Test auf freie Leichtketten im Serum. Und er ist natürlich wichtig wegen der möglichen Nierenprobleme, auf die ich vorhin hingewiesen habe. Aber auch weil dies ein Test ist, der uns sogar die Messung der Konzentration dieser Proteine erlaubt. Mehr und mehr Menschen lassen ihn durchführen. Es ist ein bahnbrechender Test. Ich möchte Sie nochmals dringend dazu anhalten, darüber mit Ihrem Arzt zu sprechen, weil dieser Test unter bestimmten Bedingungen ein sehr wichtiger Marker werden könnte. Folie 11. Fortschreiten der Krankheit Wenn wir uns nochmal die Klassifikation des Myeloms ansehen – in der Mitte dieser Folie hier – so sehen Sie in Rosa das so genannte aktive Myelom oder ganz einfach das multiple Myelom. Auf der linken Seite sehen Sie die beiden Vorläufer-Stadien, die monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz und dann das so genannte Smoldering Multiple Myelom. Dies sind zwei Krankheiten, die ich heute während der Konferenz erwähnen möchte, weil solche Patienten in der Regel asymptomatisch sind und keine Folgeerscheinungen auftreten sollten. Es besteht vielleicht die Theorie, dass bei einigen Patienten mit fortgeschrittenem Smoldering das Immunsystem etwas betroffen ist, aber praktisch gesehen sollte jemand mit monoklonaler Gammopathie oder Smoldering nach ausführlichem Gespräch mit einem Arzt die normale Lebensweise so weit wie möglich fortführen. Und dabei sollte es keine Einschränkungen geben. Ich habe gelegentlich Patienten gesehen, denen man gesagt hatte, dass sie beispielsweise ihre 4 Multiples Myelom und das Immunsystem 12. November 2015 Sprecher: Rafael Fonseca, MD Reisen einschränken sollten oder bestimmte Tätigkeiten nicht ausführen sollten, doch ich würde sagen, dass jemand, der an Smoldering leidet, im Jahr 2015 die normalen Tätigkeiten genau wie alle anderen fortsetzen kann. Folie 12. Wichtigkeit von Progressionsereignissen Ich habe Ihnen vorhin die CRAB, die Krabbe, gezeigt. In früheren Jahren, bis ungefähr vor fünf Jahren, war es fast eine Sache der Ehre für Ärzte, die Myelom behandeln, zu sagen, dass man nicht zu früh behandeln sollte, weil man nicht eingreifen möchte, bevor es wirklich nötig ist. Natürlich ist das hilfreich, weil bei vielen Patienten die Behandlung für einige Zeit ausgesetzt werden kann. Aber natürlich fragte man sich, ob es Patienten gibt, bei denen eine Behandlung erwogen werden sollte, bevor die Klauen dieser Krabbe Schaden anrichten. Daher wurde eine internationale Gruppe gegründet, deren Arbeiten erst kürzlich von Dr. Vincent Rajkumar in der Zeitschrift Lancet Oncology publiziert wurden. Dort wurde nach anderen Markern gesucht, die vielleicht voraussagen können, dass eine Progression zur aggressiven Version der Krankheit möglicherweise bevorsteht. Die Mitglieder dieser Gruppe kamen zusammen nach dem Motto „Schauen wir mal, ob wir Marker finden können, die uns über ein Progressionsrisiko von 80 % innerhalb der nächsten zwei Jahre informieren würden.“ Folie 13. Wichtigkeit von Progressionsereignissen Die Arbeiten dieser Gruppe resultierten in folgenden drei Empfehlungen. Dies ist ein wichtiger Punkt. Die erste Empfehlung beruht darauf, was wir medizinisch als extreme Plasmazytose bezeichnen. Das bedeutet, dass sich im Knochenmarktest ein hoher Anteil dieser abnormen Plasmazellen zeigt, üblicherweise ungefähr 60 % oder mehr. Ich habe zuvor auch die Leichtketten erwähnt. Wenn die Anzahl der Leichtketten sehr, sehr hoch ist, sodass das Verhältnis von abnormal zu normal mehr als 100 beträgt, dann kann man an diesem Punkt auch eine Behandlung erwägen. Oder wenn sich eine Person einer MRT unterzieht – und das soll nicht heißen, dass diese bei jedem im frühen Stadium durchgeführt werden sollte – und es ist mehr als eine fokale Läsion zu erkennen, dann wäre das für das medizinische Team ein Anlass zur Sorge, und man würde an die Möglichkeit einer bevorstehenden Progression denken. Das sind alles Punkte, die man berücksichtigen muss. Folie 14. Prävalenz von MGUS Diese Immunsystemkrankheiten, und Myelom lässt sich offensichtlich als eine Krebsversion der Plasmazellen beschreiben, treten tatsächlich ziemlich häufig auf. Die klassischen Studien wurden von Dr. Robert Kyle durchgeführt. Er hat große Populationen von Patienten untersucht und gezeigt, dass sich bei bis zu 3 % der Patienten, die mindestens 50 Jahre alt sind, eine Protein-Abnormalität entwickelt hat. Es wurden Patienten bis zum Alter von über 85 Jahren untersucht. In dieser Gruppe sind bis zu 7,5 % der Patienten betroffen. Das ist eine ziemlich hohe Zahl. Dies ist wichtig, weil die Anwesenheit der Protein-Abnormalität allein keine Indikation dafür ist, dass jemand Krebs hat oder dass eine Behandlung erforderlich ist. Eine der vielleicht wichtigsten Entscheidungen, die wir im Rahmen unserer Beratung treffen müssen, ist die Unterscheidung zwischen Patienten im Frühstadium und denen im fortgeschritteneren Stadium, bei denen eine Behandlung tatsächlich indiziert ist. 5 Multiples Myelom und das Immunsystem 12. November 2015 Sprecher: Rafael Fonseca, MD Folie 15. Allgemeine Prinzipien Ich habe Ihnen gezeigt, dass Schwerketten vorwiegend einem von drei Typen angehören können. Wenn wir über Myelom und einen Patienten mit einem abnormem Protein sprechen, dann handelt es sich üblicherweise um IgA oder IgG. Wenn bei einem Patient IgM nachgewiesen wird, und das ist der Grund, warum ich das ganz oben aufführe, weist das IgM in der Regel auf eine andere Reihe von Krankheiten hin. Dazu gibt es einige wenige Ausnahmen, aber jemand, der ein monoklonales IgM-Protein aufweist, entwickelt kein Multiples Myelom. IgM ist eher mit einer verwandten Krankheit verbunden, die wir Waldenström-Krankheit oder Waldenström-Makroglobulinämie nennen. Es ist eindeutig, dass Patienten mit niedrigen Konzentrationen dieses Proteins, wie zum Beispiel einer Serumkonzentration der M-Spitze (M-Spike) oder des M-Proteins von weniger als 1,5, einer normalen freien Leichtkette oder dem IgG-Typ, ein Progressionsrisiko von weniger als 5 % über 20 Jahre aufweisen. Wenn also diese drei Kriterien zutreffen, dann ist das Risiko der Entwicklung von Myelom ziemlich gering. Und nachstehend habe ich einige der Symptome zusammengestellt, deren Prüfung wir Ärzten und Assistenzärzten in der Regel nahe legen. Folie 16. Smoldering Myelom Das Smoldering Myelom liegt, wie bereits erwähnt, zwischen der monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz und dem Multiplen Myelom. Und schon der Name Smoldering deutet auf ein größeres Risiko hin, dass dieses aktiv ist. Wenn bei jemandem eine Knochenmark-Biopsie entnommen wird und mehr als 10 % Plasmazellen im Knochenmark gefunden werden, würden wir diese als Smoldering einstufen, und die Implikationen sind ziemlich wichtig. Wenn bei jemandem monoklonale Gammopathie diagnostiziert wird, was hier in dieser Zeichnung dargestellt ist, dann werden von diesen Personen ungefähr 1 % pro Jahr in die aktive Phase der Krankheit übergehen, also zum Myelom. Was wir also als Progressionsrisiko bezeichnen, beträgt 1 % pro Jahr. Auf der X-Achse können Sie sehen, dass das Risiko nach fünf Jahren 4 %, nach 10 Jahren 10 %, nach 15 Jahren 16 % und so weiter beträgt. Es besteht also ein ziemlich feststehendes Progressionsrisiko, das ziemlich niedrig ist. Im Gegensatz dazu sehen Sie an der oberen Kurve für das Smoldering Multiple Myelom, dass das Progressionsrisiko eines Patienten in den ersten fünf Jahren nach der Diagnose ungefähr 10 % pro Jahr beträgt. Das heißt, dass ein Patient am Ende der fünf Jahre ein Progressionsrisiko von bis zu 50 % hat. Das scheint sich mit der Zeit einzupendeln und sieht dann mehr wie das eigentliche Progressionsrisiko für monoklonale Gammopathie aus. Der einzige Weg, zwischen beiden Situationen zu unterscheiden, ist mittels dieses Tests, d. h. der Entnahme von Knochenmarkaspirat. Glücklicherweise muss das nicht oft wiederholt werden, aber wenn weiter abgeklärt werden soll, ob jemand an Smoldering oder monoklonaler Gammopathie leidet, muss ein Knochenmarktest durchgeführt werden. Folie 17. Behandlungslinien für multiples Myelom Ich zeige Ihnen jetzt ein paar Folien über die Behandlung. Dabei möchte ich einige Aspekte unserer Behandlung hervorheben. Dies sind gewissermaßen die üblichen Phasen der Behandlungsinduktion, die dort unter dem orangefarbenen Kästchen auf der linken Seite aufgeführt sind. Dies ist natürlich die erste Behandlung, die jemand erhält, einfach um Dinge in den Griff zu bekommen und das Knochenmark zu reinigen. In der Konsolidierungsphase führen wir üblicherweise eine Stammzelltransplantation durch. Ich werde jetzt nicht viel darüber sagen, sondern es dabei belassen, zu erwähnen, dass im Jahr 2015 die Fachwelt der Meinung war, dass die Mehrheit der Patienten mit Stammzelltransplantaten behandelt 6 Multiples Myelom und das Immunsystem 12. November 2015 Sprecher: Rafael Fonseca, MD werden sollte. Auf einer bevorstehenden Konferenz, viele von Ihnen kennen die Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie, die ASH, die in nur drei Wochen stattfindet, wird eine sehr wichtige große Studie vorgestellt, bei der die Stammzelltransplantation mit den neuartigen Monotherapien verglichen wird, also ohne Stammzelltransplantation, und sie scheint immer noch Überlegenheit zu zeigen. Daher sind wir der Meinung, dass die Stammzelltransplantation für die Mehrheit der Patienten ein wichtiger Aspekt der Behandlung ist. Und dann die Erhaltungsstrategien. Und falls die Krankheit zurückkommen sollte, natürlich Strategien zur Notfallbehandlung. Folie 18. Für SZT geeignet gemäß mSMART Wir haben uns an der Mayo-Klinik dazu entschieden, uns als Gruppe zusammenzuschließen und einige Behandlungsempfehlungen zu geben. Ich werde nicht alle Einzelheiten mit Ihnen durchgehen, sondern nur einige Dinge besonders hervorheben. Diese mSMART-Empfehlungen sind veröffentlicht und sind im Internet zu finden, und zwar unter mSMART.org. Sie stellen unseren im Konsens erarbeiteten Ansatz für Behandlungsempfehlungen bei Patienten mit Myelom dar. All dies wird fortlaufend aktualisiert. Und auch hier werden wir nicht auf alle Einzelheiten eingehen. Ich möchte nur auf die allererste Stufe aufmerksam machen, auf der wir die Risiken betrachten, was in den blauen Kästchen dargestellt ist. Wir versuchen also, die Klassifikation dem Krankheitsrisiko entsprechend vorzunehmen. Im Anschluss daran geben wir spezifische Behandlungsempfehlungen. Nochmal zur Erinnerung: Dies sind Forschungsergebnisse, die Ihnen zur Verfügung stehen. Sie sollen den Experten in der Gesundheitsversorgung Leitlinien in Bezug auf Behandlungsoptionen zur Verfügung stellen. Natürlich müssen diese immer auf die individuellen Aspekte der Patienten und manchmal auf andere Gesundheitsbelange zugeschnitten werden, die möglicherweise bestimmen, welche Richtung eingeschlagen wird. Zur Wiederholung: Die Website ist mSMART.org. Folie 19. Langzeitergebnisse nach SZT bei MM Bevor ich über einige der neuartigen Behandlungen spreche, möchte ich damit beginnen, Ihnen einige Daten zu den Ergebnissen nach Stammzelltransplantation zu zeigen. Und natürlich ist dieser Vorschlag immer eine große Sache, es ist ein beängstigender Vorschlag. Wenn ich mit Patienten spreche und es taucht die Frage auf, „was möchte ich mit der Stammzelltransplantation erreichen", dann zitiere ich oft die Studie von Dr. Martinez aus Spanien. Sie wurde im Jahr 2011 veröffentlicht. Dort hat man die ganz langfristigen Ergebnisse von Myelom-Patienten nach Stammzelltransplantation untersucht. Man hat dort die Patienten aufgeteilt in solche, die ein sogenanntes komplettes Ansprechen erzielten und solche, die ein Ansprechen, jedoch kein ganz komplettes Ansprechen erzielten, d. h. es konnte noch immer etwas Protein nachgewiesen werden, und schließlich solche Patienten, die nicht wirklich auf die Behandlung selbst, die Transplantation, angesprochen haben. Folie 20. CR vs. nCR/VGPR/PR vs. geringeres Ansprechen Und dies sind die Ergebnisse. Die blaue Kurve zeigt Patienten, die ein komplettes Ansprechen erzielten, die rote Kurve Patienten, die ein Ansprechen, jedoch kein komplettes Ansprechen erzielten, und die hellbraune Linie zeigt Patienten mit entweder stabiler Krankheit oder fortgeschrittener Krankheit. Wenn Sie jetzt diese X-Achse betrachten, sehen wir hier unten eine Nachbeobachtung von 20 Jahren und auf der linken Seite das sogenannte progressionsfreie Überleben. Das bedeutet, dass jedes Mal, 7 Multiples Myelom und das Immunsystem 12. November 2015 Sprecher: Rafael Fonseca, MD wenn ein Patient die nächste Behandlungslinie, d. h. eine neue Behandlung benötigt, die Kurve ein wenig nach unten abfällt. Wenn Sie die blaue Kurve verfolgen, sehen Sie, dass sie nach etwa 10 bis 15 Jahren abflacht. Das heißt, dass selbst bei einer Nachbeobachtung von 20 Jahren ungefähr ein Drittel der Patienten, die ein komplettes Ansprechen erzielt haben, keine weitere Behandlung benötigen. In dieser speziellen Studie befand sich ein Drittel der Patienten hier in dieser blauen Kurve, ein Drittel von einem Drittel bedeutet also, dass bei ungefähr 10 % der Patienten als letzte Behandlung ihrer Krankheit ein Transplantat erforderlich war. Bei den Patienten in der roten oder hellbraunen Kurve handelt es sich um eine Gruppe, die irgendwann eine andere Art der Behandlung oder eine zusätzliche Behandlung benötigte. Aber was diese Studie uns zeigt, wie Sie wiederum auf der linken Seite sehen können, ist, dass für einige Patienten ein Transplantat definitiv die Behandlung der Wahl sein kann. Wir sind der Meinung, dass wir mithilfe modernerer Ansätze einen größeren Anteil von Patienten in die blaue Kurve überführen können. Wenn sich diese Prinzipien bewahrheiten, dann kann hoffentlich bei einer wachsenden Anzahl von Patienten die Krankheit für sehr lange Zeit unter Kontrolle gehalten werden. Folie 21. Dexamethason Dies ist Dexamethason. Dexamethason ist wirklich mit einigen Schwierigkeiten verbunden wenn es zur Myelombehandlung verwendet wird. Dexamethason ist ein Steroid. Wie Sie alle wissen, ist es ein Mittel, das wir häufig in Kombination mit einigen der anderen Medikamente anwenden. Tatsache ist, dass Dexamethason das Ansprechen vieler der Behandlungen, die uns zur Verfügung stehen, verstärkt, es wirkt also gut. Wir werden oft gefragt, wie Dexamethason wirkt, ob es nicht wie ein Steroid ist, wie Prednison. Ja, es ist wie Prednison. Was geschieht, ist, dass Immunzellen und Plasmazellen und B-Zellen und alle anderen Körperzellen alle so programmiert sind, dass ihnen, wenn sie mit Steroiden in Kontakt kommen, signalisiert wird, abzusterben. Aus diesem Grund verabreichen wir Dexamethason in Kombination mit unseren Dosierungsschemata. Wir sind uns voll bewusst, dass dies einer der schwierigsten Aspekte der Behandlung ist. Auch die freundlichsten Menschen können ein bisschen reizbar werden und manchmal mögen uns Familienangehörige nicht, wenn wir so vorgehen. Es bringt das Schlafmuster durcheinander und hat so viele andere Folgen, Sie sollten daher wissen, dass ein großes Interesse daran besteht, Alternativen dazu zu finden, vielleicht eine Anpassung der Dosen. Das richtige Management von Dexamethason ist eines der Hauptaspekte der richtigen Behandlung des Multiplen Myeloms. Folie 22. Immunmodulatoren Wir haben noch eine weitere Medikamentengruppe, und ich bin sicher, dass viele von Ihnen sie kennen. Es sind die Immunmodulatoren. Die Immunmodulatoren sind alte Derivate von Thalidomid. Thalidomid ist dort auf der linken Seite abgebildet. Hier ist das Molekül. Und dann haben wir die zweite Generation, nämlich Lenalidomid, und die dritte Generation, nämlich Pomalidomid ganz rechts. Wie Sie sehen können, sind sich die Moleküle in der Tat ziemlich ähnlich. Thalidomid hat im unteren Teil – für diejenigen unter Ihnen, die sich mit Chemie auskennen – diese Oxygruppe. Das Lenalidomidmolekül hat die NH2-, die Aminogruppe. Und Pomalidomid kombiniert die beiden, die NH2-Gruppe und die Oxygruppe. Und obwohl sie strukturell sehr ähnlich sind, unterscheiden sie sich ziemlich im Hinblick auf Nebenwirkungen und Wirkungsstärke. In den Vereinigten Staaten wenden wir Thalidomid, außer unter 8 Multiples Myelom und das Immunsystem 12. November 2015 Sprecher: Rafael Fonseca, MD speziellen Umständen, nicht mehr so häufig an, vor allem weil Patienten unter Thalidomid langfristig sensorische Neuropathie entwickeln. Diese Neuropathie ist vor allem mit Taubheitsgefühlen und Missempfindungen verbunden. Das ist sowohl bei Lenalidomid als auch Pomalidomid ungewöhnlich, ich würde sagen selten, und wird fast niemals berichtet. Und beide sind auch stärker wirksam, sodass beispielsweise Patienten, die mit Lenalidomid behandelt wurden und bei denen es gut wirken kann, auch auf Pomalidomid ansprechen werden, selbst wenn manchmal eine Progression auftritt. Folie 23. Originalbericht im Journal of Clinical Oncology Was dieses letzte Medikament angeht, sehen Sie hier eine grafische Darstellung aus einem Artikel, der von meiner Kollegin, Dr. Lacy, veröffentlicht wurde, die an der Mayo-Klinik in Rochester arbeitet. Was Sie hier in Blau sehen, ist die Reduktion der Proteinkonzentration. Die Reduktionen spiegeln das Ansprechen wieder, vom schlechtesten Ansprechen ganz links bis zum besten Ansprechen ganz rechts. Und hier auf der Y-Achse, wo Änderung gegenüber dem Ausgangswert steht, sehen Sie 100 %. Es gibt tatsächlich einige Patienten mit komplettem Ansprechen auf Pomalidomid. Ich zeige Ihnen das, um einige der Möglichkeiten hervorzuheben, die uns diese neuen Medikamente bieten. Folie 24. Pomalidomid beim MM Das ist ein Patient, den ich behandle. Was Sie hier sehen, ist eine PET-Aufnahme. Falls Sie damit nicht vertraut sind, erkennen Sie sicher, dass dies eine Ganzkörperaufnahme ist. Man sieht, dass das Gehirn einen beträchtlichen Teil der Glucose aufgenommen hat, die wir bei der PET-Aufnahme verwenden. Sie können dort in etwa die Umrisse von Leber und Herz erkennen. Und Sie sehen diese großen dunklen Flecke in der Mitte, das sind die Nieren. Natürlich häuft sich hier die Markierungsubstanz an, die Patienten bei der PET-Aufnahme erhalten, und die sich anschließend in der Blase anhäuft. Aber was Sie dort in dem Bereich sehen, wo Sie die Leistengegend dieses Patienten vermuten, all diese vereinzelten schwarzen Flecke, das sind alles Lymphknoten. Und dies waren Lymphknoten bei einem Patienten, der bereits fünf oder sechs Behandlungslinien erhalten hatte. Wir haben diesen Patienten mit Pomalidomid behandelt und damit haben wir ein weiteres Jahr Krankheitskontrolle gewonnen. Damit wollte ich nur einige der Wirkungen hervorheben, die wir mit einigen dieser neuen Medikamente erzielen können. Folie 25. Immunmodulatoren und Impfungen Wo wir jetzt über das Immunsystem sprechen: Es ist eigentlich ziemlich interessant, dass die Immunmodulatoren – und damit ist wiederum die gesamte Medikamentengruppe gemeint – eine interessante Wirkung haben, sie können nämlich die Immunantwort verstärken, und ich gehe mit Ihnen jetzt diese Folie im Einzelnen durch. Mein Kollege Dr. Borrello, der am Johns-Hopkins-Krankenhaus arbeitet, stellte die Frage, was passiert, wenn wir Myelom-Patienten impfen und sie Lenalidomid, also Revlimid® erhalten? Auf der linken Seite, wo Kohorte A steht, sind Patienten, die vor Beginn der Behandlung geimpft wurden. Und Kohorte B sind Patienten, die während der Behandlung mit Lenalidomid geimpft wurden. Was Sie an diesen zwei Kurven sehen, und zwar besonders auf der rechten Seite, ist, dass je höher diese Balken sind, je besser die Reaktion auf den Impfstoff. Und Dr. Borello konnte tatsächlich zeigen, dass ein Impfstoff ein besseres Ansprechen bewirkte, während die Patienten behandelt wurden. Wir hoffen, dass wir diese Erkenntnis im weiteren Lernprozess über das Immunsystem und über Möglichkeiten der Myelom-Behandlung nutzen können. 9 Multiples Myelom und das Immunsystem 12. November 2015 Sprecher: Rafael Fonseca, MD Folie 26. Wirkmechanismus: Proteasom-Hemmung Die andere Gruppe von Medikamenten, die zur Behandlung der Krankheit sehr wichtig ist und als deren Rückgrat eine Rolle spielt, sind die so genannten Proteasom-Hemmer. Was Sie hier genau in der Mitte dieser Folie sehen, wird als Substrat bezeichnet. Es veranschaulicht ein Protein, und Proteine befinden sich innerhalb der Zellen. Wenn die Zellen keine Proteine mehr benötigen, werden sie als Abfall beseitigt, was Sie hier orange hinterlegt mit den lila und hellbraunen Kreisen sehen. Die Myelomzellen produzieren so viele Proteine, dass es bei einer Störung dieses Prozesses so ist, als ob eine der Hauptzufahrtstraßen in einer großen Stadt gesperrt wird. Es entsteht Chaos und die Zellen sterben ab. Folie 27. Proteasom-Hemmer Es gibt eine Reihe von Proteasom-Hemmern, die klinisch eingesetzt werden. Wir verwenden Bortezomib, das Präparat Velcade®. Carfilzomib ist ebenfalls kommerziell verfügbar. Es gibt noch eine Reihe anderer Proteasom-Hemmer, die sich in der Entwicklung befinden, wie die hier gezeigten. Einige klinische Studien, die bald veröffentlicht werden, heben die Bedeutung der oralen Medikamente hierfür hervor. Folie 28. Bortezomib und Carfilzomib Die FDA hat diese Medikamente jetzt zur Anwendung zugelassen. Ich werde mich nicht zu sehr mit den Einzelheiten befassen. Ich möchte nur erwähnen, dass beide Bestandteile unseres Arzneischatzes sind, sowohl zur anfänglichen Behandlung als auch als Notfall- oder Bedarfsstrategie. Folie 29. Klinische APEX-Studie Die Hauptstudie, die zur Zulassung des Medikaments geführt hat, heißt APEX-Studie. In der blauen Kurve erkennt man etwas, das ich Ihnen zuvor bereits gezeigt habe, dass die Notwendigkeit der nächsten Behandlung bei Patienten, die mit Bortezomib, dem Proteasom-Hemmer, behandelt wurden, hinausgezögert wurde. Folie 30. Ergebnisse der Transplantation Wenn wir Proteasom-Hemmer anfänglich einsetzen, zeigt der Anteil der Patienten, der in den spanischen Studien in die blaue Kurve fallen würde, eindeutig, dass wir eine größere Anzahl von Patienten in diese Kategorie mit komplettem Ansprechen überführen können. Unsere Hoffnung ist, wie gesagt, dass dies für die Patienten sehr langfristige Vorteile und Ergebnisse bedeuten wird. Folie 31. Einzelwirkstoff Carfilzomib: Stark vorbehandelte Patientenpopulation Folie 32. Einzelwirkstoff Carfilzomib: Ansprechraten Carfilzomib ist der andere Wirkstoff, den wir anwenden, und ich werde Ihnen hier nur ganz kurz zeigen, dass es bei zuvor behandelten Patienten eine signifikante Wirkung zeigt. Es hat sich als einer der stärksten Proteasom-Hemmer, den wir haben, herausgestellt. Dieses Medikament wird weiterhin intravenös verabreicht, wir verwenden es meist im Rahmen von klinischen Studien als FrontlineTherapie der Krankheit, aber es ist jetzt auch Rückgrat für die Behandlung einer rezidivierten Krankheit. 10 Multiples Myelom und das Immunsystem 12. November 2015 Sprecher: Rafael Fonseca, MD Folie 33. Proteasom-Hemmer – Zoster Weil wir gerade über das Immunsystem sprechen, möchte mit Ihnen über einen sehr wichtigen Aspekt dieser Behandlung sprechen. Wenn Patienten entweder mit Carfilzomib oder Bortezomib, den beiden Injektionen von Proteasom-Hemmern, die als Velcade® bzw. Kyprolis® im Handel sind, behandelt werden, ist eine Prophylaxe mit einem Anti-Virus-Medikament erforderlich. Dazu wird Acyclovir verwendet. Acyclovir verhindert Herpes Zoster, die Gürtelrose, sehr effektiv. Ohne dieses Medikament entwickelt ungefähr einer von sechs Patienten Gürtelrose. Wir möchten daher auf jeden Fall sicherstellen, dass Patienten, die dieses Medikament erhalten, ihr Acyclovir einnehmen, es sei denn Ihr Arzt teilt Ihnen mit, dass Sie dieses Medikament aus einem anderen Grund nicht erhalten. Folie 34. Design der ASPIRE-Studie Ich zeige Ihnen nur kurz, dass wir herausgefunden haben, dass diese Medikamente nicht nur einzeln gut wirken, sondern auch in Kombination mit anderen Medikamenten sehr wirksam sind. Dies ist eine Studie, die mein Kollege Keith Stewart durchgeführt hat. Sie heißt ASPIRE-Studie. Darin wurde die Kombination von drei Medikamenten, in diesem Fall Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason, im Vergleich zu Lenalidomid mit Dexamethason bei Patienten, die zuvor behandelt wurden, untersucht. Und jetzt, wo Sie mit den Kurven vertraut sind, sehen Sie auch hier, dass die gelbe Kurve weiter hinausgeschoben wird. Folie 35. Primärer Endpunkt: Progressionsfreies Überleben In diesem Fall möchte ich Ihre Aufmerksamkeit auf die tatsächliche Anzahl lenken. Das hier aufgeführte mediane progressionsfreie Überleben ist die mediane Zeit, die vergeht, bis die Patienten die nächste Behandlung benötigten. Das bedeutet nicht, dass diese Zeit bei allen Patienten gleich ist. Es bedeutet, dass wenn Sie 100 Patienten betrachten, dieser Wert genau in der Mitte liegt, und die Hälfte zu diesem Zeitpunkt eine weitere Behandlung benötigt. Und bei den drei Medikamenten lag diese Zeit in der Zweijahres-Achse, während sie mit den zwei Medikamenten 17 Monate betrug. Das bedeutet wieder einen Schritt weiter in Richtung Krankheitskontrolle. Folie 36. Sekundärer Endpunkt: Ansprechen Wenn man sich jetzt diese drei Medikamentenkombinationen anschaut, sieht man auf der linken Seite, was wir als komplettes Ansprechen oder besser bezeichnen. Sie sehen den gelben Balken, der zeigt, dass bis zu ein Drittel der Patienten ziemlich gut auf dieses Medikament ansprechen wird. Folie 37. Unerwünschte Ereignisse (UE), Behandlungsabbrüche und Todesfälle Im Allgemeinen wurde die Kombination gut vertragen. Diese Tabelle zeigt, welcher Anteil der Patienten die Behandlung abbrechen musste. Dort, wo von Abbruch aufgrund UE die Rede ist, bedeutet das, dass Patienten die Behandlung aufgrund eines Ereignisses im Zusammenhang mit dem Medikament abbrechen mussten, weil das Medikament zu toxisch war. In diesem Fall sind das 15,3 % gegenüber 17,7 %, was bedeutet, dass selbst mit drei Medikamenten ein ähnlich großer Anteil von Patienten die Medikation absetzen musste. Sie wurde also gut vertragen. Folie 38. Sonstige UE von Interesse Ich werden nicht auf die Einzelheiten der Toxizität eingehen, die wir gerade besser zu verstehen versuchen, aber das Auftreten der peripheren Neuropathie – hier in der zweiten Zeile – war auf jeden 11 Multiples Myelom und das Immunsystem 12. November 2015 Sprecher: Rafael Fonseca, MD Fall in den beiden Behandlungsarmen nicht unterschiedlich. Folie 39. KRD Jetzt stellt man sich diese Frage. Ich zeige Ihnen nur kurz, dass die gleiche Kombination sowohl als Frontline-Therapie als auch als im Rahmen einer Zweit- und Drittlinientherapie angewendet werden kann. Dies ist eine von verschiedenen Studien, in denen Dr. Jakubowiak zeigt, dass ein hoher Prozentsatz der Patienten tatsächlich sehr gut anspricht, je nachdem, wo die Trennlinie gezogen wird. Folie 40. Abstrakt 538 und Abstrakt 3220 Die grafische Darstellung rechts illustriert diese Ergebnisse am besten. Der organgefarbene Balken zeigt wieder die Patienten mit komplettem Ansprechen, die in der spanischen Studie in die blaue Kurve gefallen wären, und mit dieser Kombination würden ungefähr zwei Drittel von ihnen noch vor einer Transplantation in diese Kategorie komplettes Ansprechen fallen. Folie 41. Ansprechen Ähnliche Ergebnisse wurden in anderen Studien erhalten, z. B. in dieser Studie von Dr. Mikhael, in der er eine Kombination von Carfilzomib, Cyclophosphamid und Dexamethason als hochwirksame Kombination gegen die Krankheit beschrieb. Folie 42–44. Behandlung von SMM Nochmal zurück zu dem Transplantat: Ich komme nochmal auf das Smoldering zurück und möchte erwähnen, dass uns oft folgende Frage gestellt wird: Wenn Sie Patienten zu identifizieren versuchen, deren Krankheit fortschreiten kann, können wir etwas tun, um dies zu verhindern? Dies ist eine sehr wichtige Studie, wiederum von der spanischen Gruppe um Dr. Mateos. Sie stellten sich die Frage, ob man frühe Stadien des Smoldering Myeloms behandeln kann und wählten Patienten aus, deren Krankheit mit einem sehr hohen Risiko assoziiert war. Es waren einige Kriterien erfüllt, zum Beispiel eine extrem hohe Anzahl von Zellen im Knochenmark. Und es konnte gezeigt werden, dass eine frühe Behandlung in der Tat vorteilhaft war. Diese Kurven zeigen auf verschiedene Weise eine sehr vorteilhafte Wirkung auf die Zeit bis zur nächsten Behandlung und die Überlebenszahlen. Ich möchte aber betonen, dass wir im Jahr 2015 in unseren Krankenhäusern eine Behandlung des Smoldering Myelom nicht empfehlen. Aber im akademischen Umfeld hört man immer wieder die Frage, ob man unter bestimmten Umständen zu früheren Zeitpunkten eine Behandlung erwägen sollte, und Sie werden in Zukunft viele neue Studien sehen, die dies untersuchen. Folie 45. Phase-II-Studie zu Hochrisiko-SMM Als Beispiel dafür gibt es von Dr. Landgren durchgeführte Studien, die das Hochrisiko-SmolderingMyelom mit der Kombination aus den gleichen drei Wirkstoffen untersuchen, die ich vorhin erwähnt habe. Und obwohl die Anzahl der Patienten nur gering war, sehen Sie das Ergebnis nach acht Zyklen, und das selbst bei der geringen Anzahl – und viele von Ihnen sind mit dem Begriff Zyklus vertraut, ein Zyklus dauert üblicherweise ungefähr acht Monate. Folie 46. Ansprechraten im Verhältnis zu Zyklen mit Carfilzomib/Revlimid/Dex Einhundert Prozent der Patienten erzielten ein fast komplettes Ansprechen. Jetzt überlegen wir natürlich wieder und fragen uns wieder ernsthaft, ob in früheren Stadien der Krankheit eine zusätzliche 12 Multiples Myelom und das Immunsystem 12. November 2015 Sprecher: Rafael Fonseca, MD Behandlung erwogen werden sollte. Folie 47. Daratumumab Zum Schluss zeige ich Ihnen noch ein paar Folien mit neueren Erkenntnissen zu verschiedenen Immuntherapie-Ansätzen. Es gibt diese Antikörper, die auf einen der Marker von Myelomzellen abzielen. Diesen Marker nennen wir CD38. Das ist einfach ein Molekül, das sich auf der Oberfläche von Myelomzellen befindet und jetzt mit einem produzierten Antikörper identifiziert werden kann. Wir greifen also jetzt ironischerweise eine Antikörper produzierende Zelle mit einem Antikörper an und der Rest des Immunsystems nimmt dagegen den Kampf auf. Folie 48. Mit Daratumumab auf CD38 abzielen Es gibt ein konkurrierendes Mittel, das Isatuximab genannt wird. Das ist ein anderer Antikörper, der für diesen Zweck eingesetzt wird. Sie können sich diese Medikamente so wie ein Anti-Serum vorstellen. Sie werden in die Vene infundiert. Es ist ein größeres Molekül, daher müssen wir auf Reaktionen achten. Aber es kann Myelomzellen abtöten, und das ist wie gesagt nur ein weiteres Beispiel. Auf der rechten Seite sehen Sie ein so genanntes Wasserfalldiagramm, also je weiter der Balken heruntergeht, umso besser. Ein ähnliches Diagramm haben wir bereits betrachtet. Und Sie erkennen, dass Patienten, die zuvor bereits umfangreich behandelt wurden, trotzdem noch stark auf diesen Wirkstoff ansprechen können. Folie 49. Dualer Wirkmechanismus durch sowohl direkte Aktivierung der NK-Zellen als auch durch antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) Es gibt ein anderes Molekül namens Elotuzumab. Das ist ein Antikörper, der sowohl auf Myelomzellen als auch auf einen anderen Teil unseres Immunsystems abzielt, nämlich die natürlichen Killerzellen. Diese natürlichen Killerzellen sind ein bisschen spezifischer, sie sind eine Art professionelle Killer. Sie finden Zellen, die in unserem Körper nicht anwesend sein sollten und töten sie ab. Es hat sich gezeigt, dass dieser Wirkstoff Elotuzumab allein keine Wirkung zeigt, d. h. selbst wenn es kommerziell verfügbar wäre und einem Patienten verordnet würde, spräche dieser darauf nicht an. Folie 50. Elotuzumab verstärkt in Synergie mit Lenalidomid den Zelltod des Myeloms Wenn ich es jedoch mit Lenalidomid und Dexamethason kombiniere, scheint es einen sehr interessanten Kaskadeneffekt auszulösen, und frühe Studien haben hier eine signifikante Aktivität gezeigt. Folie 51. Elotuzumab-Therapie bei rezidivierendem oder refraktärem Multiplem Myelom Gerade kürzlich hat einer meiner Kollegen, Dr. Lonial, die Ergebnisse dieser Studie vorgestellt, wo er wieder einmal anhand einer dieser Kurven zeigt, dass die Dreierkombination der Zweierkombination überlegen war. Und die absolute Anzahl für diese Ergebnisse steigt weiter. Daher denke ich, dass dies hinsichtlich der Behandlungsoptionen für das Multiple Myelom ein Schritt nach vorne ist. Folie 52. Chimäre Antigen-Rezeptor-T-Zellen Schließlich möchte ich Ihnen jetzt noch schnell etwas zeigen, worüber man im Zusammenhang mit anderen Krankheiten hört, und zwar die so genannten CAR-T-Zellen. Die CAR-T-Zellen werden bereits 13 Multiples Myelom und das Immunsystem 12. November 2015 Sprecher: Rafael Fonseca, MD bei anderen Krankheiten, insbesondere Leukämie, umfangreich eingesetzt. Erst kürzlich wurde in der Zeitschrift New England Journal über einen behandelten Patienten berichtet. Dieser Artikel ist nicht unumstritten. Es gibt einige Vorbehalte und Fragen. Aber er stellt die Möglichkeiten heraus, die uns heute zur Verfügung stehen, indem wir Immunzellen primen und trainieren, Myelomzellen zu verfolgen und direkt abzutöten. Wie schon gesagt, werden Sie noch mehr darüber hören. Dies sind die so genannten CAR-T-Zellen, die in der Tat ganz einfach Designer-Zellen darstellen, die Krebszellen verfolgen und abtöten. Folie 53. Nachbeobachtung seit Diagnose Ich habe Ihnen viele Folien gezeigt. In dieser letzten Folie möchte ich Ihnen noch zeigen, was sich in den letzten Jahrzehnten bei der Behandlung des Multiplen Myeloms getan hat. Wie Sie sehen: Je höher die Kurven verlaufen, umso besser. In den Jahren 2005 bis 2010 erkennen wir gegenüber 2000 bis 2005 immer noch einen gewissen Fortschritt. Wir haben keine Zahlen für 2010 bis 2015, und in nur kurzer Zeit beginnen wir natürlich die Kurve für 2016. Obwohl wir also voll und ganz erkennen, dass wir noch keine endgültigen Antworten haben, sind wir doch hoffnungsvoll, dass wir weiterhin Fortschritte machen und die Zukunft der Behandlung dieser Krankheit besser aussehen wird. Folie 54. Teamarbeit Diese Ergebnisse gehen offensichtlich aus den Arbeiten sehr vieler Menschen in akademischen Zentren, unterstützenden Behörden, Forschungsinstituten und sicherlich zum großen Teil aus unserer Zusammenarbeit mit den Pharmaunternehmen und dem Biotechnologie-Sektor hervor. Ich danke Ihnen für Ihre Aufmerksamkeit und gehe nun zur Frage- und Antwortrunde über. 14 Multiples Myelom und das Immunsystem 12. November 2015 Sprecher: Rafael Fonseca, MD Folie 55. Frage- und Antwortrunde MODERATOR: Haben Sie vielen Dank, Dr. Fonseca. Es ist jetzt an der Zeit für den Frage- und Antwort-Abschnitt unseres Programms. Wir nehmen die erste Frage unserer Web-Zuhörer entgegen. Dr. Fonseca, Kathleen stellt die Frage, “Was kann ich tun, um mein Immunsystem zu stärken und mein Myelom besser in den Griff zu bekommen? Ich bin seit vier Jahren und fünf Monaten vollständig in Remission und bemühe mich, dass das so bleibt. Ich weiß, dass mein Immunsystem eine entscheidende Rolle spielt, daher wäre ich für Informationen aller Art, wie ich es unterstützen kann, sehr dankbar. Vielen Dank!" DR. RAFAEL FONSECA: Vielen Dank, das ist sehr wichtig und eine häufige Frage, die uns gestellt wird. Wenn wir über das Immunsystem sprechen, so ist das ein extrem komplexes Thema. Ich mache Patienten immer ausdrücklich darauf aufmerksam, dass es keine Behandlung schlechthin gibt, mit der die Immunität wiederhergestellt werden kann. Wir möchten Dinge vermeiden, die Ihre Immunität schädigen. Beispielsweise sollte bei einer Person, die bereits behandelt wurde, nur die Behandlung angewendet werden, die wirklich notwendig ist. Wir würden gerne weniger Steroide anwenden, als es gegenwärtig der Fall ist. Aber es gibt aus medizinischer Sicht keine Behandlung schlechthin, die Ihre Immunität wiederherstellt. Und ich warne Patienten davor, denjenigen Glauben zu schenken, die sagen, es gäbe ein Nahrungsergänzungsmittel, das die Immunität stärkt. Das wäre wie ein Nahrungsergänzungsmittel, das angeblich die Intelligenz erhöht. Wir sprechen hier über ähnlich komplexe Dinge, die Sie nicht einfach mit einem Nahrungsergänzungsmittel oder einer Tablette ändern können. Sie können natürlich etwas tun, was Ihr Wohlbefinden steigert und den Stress, dem Ihr Körper ausgesetzt ist, reduziert. Und wir sehen es gern, wenn Menschen achtsam sind, sich gesund ernähren und auch körperlich aktiv sind. Das muss nicht unbedingt Sport bedeuten, sondern einfaches Spazierengehen und ähnliche Aktivitäten können unsere natürlichen körperlichen Reaktionen aktivieren und so die Immunität stärken. All das wäre äußerst wichtig. MODERATOR: Vielen Dank, Herr Doktor! Wir nehmen jetzt die nächste Frage von einem unserer Zuhörer am Telefon entgegen. Elizabeth berichtet, „Ich habe seit über zwei Jahren geringe Dosen von Revlimid® erhalten, 5 Milligramm, und dazu Dexamethason 5 Milligramm einmal pro Woche. Aber ich bekam fürchterliche Krämpfe, wobei mein Arzt dies nicht für durch Revlimid® bedingt gehalten hat, aber ich habe mit dem Apotheker gesprochen und er sagte mir, es sei eine sehr häufige Nebenwirkung. Ich habe die Dosis von Revlimid® 21 Tage lang auf jeden zweiten Tag reduziert und behalte die wöchentliche Dex-Dosis bei. Ich würde gern wissen, ob so etwas oft auftritt.” DR. RAFAEL FONSECA: Wir haben das auch schon beobachtet. Ich weiß nur, dass der Grund für diese Krämpfe bislang eines der vielen medizinischen Rätsel ist. Wenn Sie sich mehr über Krämpfe informieren, werden sie hören oder lesen, dass Ihre Kalium- und Magnesiumspiegel vielleicht zu niedrig sind. Und sicherlich kann so etwas Krämpfe verursachen, aber bei der großen Mehrheit der Patienten, nämlich 99 %, liegen keine solchen abnormen Werte vor. 15 Multiples Myelom und das Immunsystem 12. November 2015 Sprecher: Rafael Fonseca, MD Aber um auf Ihre Frage zurückzukommen: Ja, einige der Medikamente können Krämpfe verursachen. Wir wissen nicht genau warum. Manchmal müssen die Dosen geändert werden. Im Fall von ProteasomHemmern, wie zum Beispiel Bortezomib, müssen wir vorsichtig sein, weil Krämpfe manchmal auf eine periphere Neuropathie hindeuten können. Ich sage meinen Patienten immer, dass sie ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen müssen. Halten Sie Ihre Beine nachts warm. Bei kalten Temperaturen treten solche Probleme eher auf. Wie gesagt, wir verstehen die Gründe nicht wirklich, aber manchmal hilft es, die Beine warm zu halten. Es gibt eine Menge Volksmärchen darüber, was bei Krämpfen helfen könnte. Wir haben wirklich keine definitiven Vorschläge. Und wenn sie zu problematisch werden, müssen wir die Behandlung möglicherweise ändern. Aber meistens ist es nichts Ernstes, sondern eher etwas sehr Lästiges. MODERATOR: Die nächste Frage kommt aus der Web-Zuhörerschaft. Joyce möchte etwas zur Stammzelltransplantation wissen und ob es ratsam ist, eine zweite Transplantation zu versuchen, wenn die erste nicht funktioniert hat. DR. RAFAEL FONSECA: Das hängt davon ab, was mit „nicht funktioniert“ gemeint ist. Wenn die Krankheit kurz nach einer Stammzelltransplantation fortzuschreiten scheint, dann schließen wir daraus, dass das Transplantat allein bei dieser Person das Problem des Myeloms nicht löst, und wir würden dazu tendieren, es nicht noch einmal zu versuchen, jedenfalls nicht unmittelbar. Wenn die Krankheit jedoch drei Jahre nach einer Transplantation erneut auftritt, wäre das eine der Optionen, die wir als mögliche Wiederholungsbehandlung der Krankheit diskutieren würden. Das ist also eine wirklich sehr individuelle Entscheidung. Es wäre natürlich großartig, wenn Transplantate bei allen Patienten eine dauerhafte Lösung wären. Aber manchmal sehen wir es als potentiell vorteilhaft an, wenn uns das Transplantat auch nur einige zusätzliche Jahre Krankheitskontrolle verschafft. Natürlich hat der Patient zu entscheiden, aber wir würden wahrscheinlich dazu raten, es noch einmal zu erwägen. MODERATOR: Unsere nächste Frage kommt von Barney. Er sagt, „Mein Problem ist die Folge einer bakteriellen Meningitis. Nach dem zweiten Auftreten hat mein Facharzt für Infektionskrankheiten eine Grunderkrankung gefunden. Mir fehlt der Antikörper, der Virusgrippe und Erkältungen bekämpft. Also haben sie mir das Immunglobulin Gammagard® gegeben, und ich habe festgestellt, dass die zugrunde liegende Erkrankung gleichzeitig multiples Myelom war. Und ich fand heraus, dass Gammagard® aus menschlichen Plasmazellen hergestellt wird. Meine Frage ist: Obwohl die Zellen gereinigt sind und einige Ärzte behaupten, dass sie nicht aus echten Plasmazellen hergestellt werden, möchte ich gern wissen, ob das Immunglobulin für mich ausgewogen genug ist und mich stabil hält. Ich habe seit neun Jahren Smoldering und ich nehme keine Tabletten und nichts anderes ein.” DR. RAFAEL FONSECA: Das ist eine ausgezeichnete Frage. Wenn jemand eine geringe Konzentration an Immunglobulinen hat, ist er anfälliger für Infektionen. Beim Myelom geschieht nun Folgendes: Je älter wir werden, umso mehr Immunitäten erwerben wir, d. h. bei jeder Infektion wird eine Immunantwort ausgelöst. Wenn man also das Blut einer normalen Person genau betrachtet, können wir einen Immunglobulinspiegel messen, aber wenn wir diese weiter aufteilen, dann sind es in Wirklichkeit Zehntausende verschiedener Subtypen von Immunglobulinen, wobei jeder einzelne vor etwas anderem schützt. Beim Myelom ist der 16 Multiples Myelom und das Immunsystem 12. November 2015 Sprecher: Rafael Fonseca, MD Immunglobulinspiegel hoch, aber nur weil eines von ihnen extrem hoch ist. Alle anderen sind nur in sehr geringer Konzentration vorhanden. Es scheint ironisch, aber manchmal ist die Behandlung mit Immunglobulinen bei Menschen angezeigt, die wiederkehrende Infektionen haben. Das Immunglobulin schützt üblicherweise aber nicht vor dem Fortschreiten selbst. Wir glauben, dass es sich mehr um eine Art Zufallsprozess handelt. Aber es kann Sie sicherlich vor wiederkehrenden Infektionen schützen. Und ich freue mich natürlich zu hören, dass das Smoldering bei Ihnen stabil ist. Vielen Dank. MODERATOR: Die nächste Frage, Dr. Fonseca, kommt aus der Web-Zuhörerschaft. Welche alternativen Zielmoleküle gibt es außer CD19 beim Myelom für die T-Zell-Immuntherapie? Gibt es irgendwelche vorläufigen klinischen Ergebnisse über T-Zell-Therapien, die sich auf alternative Zielmoleküle richten? DR. RAFAEL FONSECA: Dies ist eine sehr anspruchsvolle Frage. Wie meine letzte Folie über CAR-T-Zellen zeigte, wurden die Zellen ursprünglich mit dem Ziel hergestellt, an dieses so genannte CD19-Molekül zu binden, das in Myelomzellen eigentlich gar nicht vorhanden ist, zumindest nicht in größeren Mengen. Ich gehe jetzt nicht auf alle technischen Einzelheiten ein, warum der Artikel diesbezüglich Kontroversen aufwirft, aber glücklicherweise gibt es viele andere Moleküle auf der Myelom-Oberfläche, die für diesen Zweck verwendet werden können. Man hat bereits andere Moleküle ins Auge gefasst, wie das B-ZellReifungsantigen, das einen der anderen Marker darstellt, aber Sie können sich vorstellen, dass weitere Moleküle gegen CD38, CD138 und andere Marker verfügbar sein werden, die spezifischer sein können. Die Erfindungen werden immer ausgeklügelter. Und darüber hinaus kennen wir jetzt auch Schalter, die man betätigen kann und die dann einige der Zellen ausschalten. Aus irgendeinem Grund hat diese Art der zielgerichteten Zelle, die sehr gut trainierten Killer, überhandgenommen. Es gibt jetzt auch Mechanismen, um sie auszuschalten. MODERATOR: Vielen Dank, Alma, für Ihre Frage, die heute unsere letzte Frage war. Recht herzlichen Dank, Dr. Fonseca, für Ihren unermüdlichen Einsatz für Myelom-Patienten. Und an alle unter Ihnen, die an dem heutigen Programm teilgenommen haben, wir hoffen, dass die Informationen, die Sie heute erhalten haben, Ihnen und Ihrer Familie bei Ihren nächsten Schritten helfen werden. 17 Multiples Myelom und das Immunsystem 12. November 2015 Sprecher: Rafael Fonseca, MD Folie 56. Ressourcen der Leukämie- und Lymphom-Gesellschaft Wenn Ihre Frage heute nicht beantwortet werden konnte, rufen Sie bitte die Informationsspezialisten der Leukämie- und Lymphom-Gesellschaft in den USA zwischen 9 Uhr und 21 Uhr Eastern Standard Time unter 1-800-955-4572 an oder schicken Sie eine E-Mail an [email protected]. Informationsspezialisten können Ihre Fragen zu Behandlungen und klinischen Studien oder sonstige Fragen zu verfügbarer Unterstützung, einschließlich finanzieller Hilfen für die Behandlung, beantworten. Die Leukämie-und Lymphom-Gesellschaft verfügt über ein Hilfsprogramm, das Myleom-Patienten bei der Zahlung der Eigenanteile unterstützt. Um herauszufinden, ob Sie dafür infrage kommen, rufen Sie unter 877-557-2672 an und ein Spezialist für Eigenanteilszahlungen wird Ihnen helfen. Sie können sich auch online bewerben unter www.LLS.org/copay. Das Susan-Lang-Pay-it-Forward-Programm für Reisekostenunterstützung der Leukämie- und LymphomGesellschaft steht jetzt Patienten mit Blutkrebs zur Verfügung, die nur über geringe finanzielle Mittel verfügen und eventuell finanzielle Hilfen für zugelassene Ausgaben wie Bodentransport, Reisen per Flugzeug und Ausgaben für Unterbringung in Anspruch nehmen können. Um herauszufinden, ob Sie dafür infrage kommen, rufen Sie unter 844-565-2269 an oder gehen Sie zu www.LLS.org/patient-travelassistance-program. Dr. Fonseca, nochmals vielen Dank, dass Sie uns heute Ihre Zeit geschenkt haben. Im Namen der Leukämie- und Lymphom-Gesellschaft danke ich Ihnen allen für Ihre Teilnahme an diesem Programm! Auf Wiedersehen und noch einen schönen Tag! ENDE 18
