Konferenzvortrag

Auswertung von
Unterschieden der
Androgene bei
SBMA-Patienten
Nicholas Di Prospero, MD, PhD
National Institute of
Neurological Disorders and Stroke
NIH
Von der Genetik zu einem Gen
Spinale und Bulbäre Muskelatrophie (SBMA)
beschrieben durch Kennedy et al. (1968):
• Ausbruch im Erwachsenenalter
• vererbt (X-Chromosom)
• Chronische, langsam fortschreitende
Motoneuron-Erkrankung
Von der Genetik zu einem Gen
Spinale und Bulbäre Muskelatrophie (SBMA)
beschrieben durch Kennedy et al. (1968):
• Ausbruch im Erwachsenenalter
• vererbt (X-Chromosom)
• Chronische, langsam fortschreitende
Motoneuron-Erkrankung
Genetische Grundlage beschrieben durch
La Spada et al. (1991)
• Proximaler Zweig des X-Chromosoms
• Erweiterung der CAG Wiederholung im
Androgenrezeptor-Gen (AR-Gen)
• Erzeugt einen verlängerten PolyglutaminAbschnitt im AR Protein
• 1st Mitglied einer Familie der
Funktionsstörungen (family of disorders)
Von der Genetik zu einem Gen
Spinale und Bulbäre Muskelatrophie (SBMA)
beschrieben durch Kennedy et al. (1968):
• Ausbruch im Erwachsenenalter
• vererbt (X-Chromosom)
• Chronische, langsam fortschreitende
Motoneuron-Erkrankung
Genetische Grundlage beschrieben durch
La Spada et al. (1991)
• Proximaler Zweig des X-Chromosoms
• Erweiterung der CAG Wiederholung im
Androgenrezeptor-Gen (AR-Gen)
• Erzeugt einen verlängerten PolyglutaminAbschnitt im AR Protein
• 1st Mitglied einer Familie der
Funktionsstörungen (family of disorders)
Der Androgenrezeptor
Bindet Androgene um ihre Auswirkungen
zu beeinflussen (auszulösen):
• Entwicklung des männlichen Fötus
• Vermännlichung
• Muskelentwicklung
• Sexuelles Verhalten
• Spermatogenese
Der Androgenrezeptor
Bindet Androgene um ihre Auswirkungen
zu beeinflussen (auszulösen):
• Entwicklung des männlichen Fötus
• Vermännlichung
• Muskelentwicklung
• Sexuelles Verhalten
• Spermatogenese
Testosteron
Dihydrotestosteron (DHT)
Der Androgenrezeptor
Bindet Androgene um ihre Auswirkungen
zu beeinflussen (auszulösen):
• Entwicklung des männlichen Fötus
• Vermännlichung
• Muskelentwicklung
• Sexuelles Verhalten
• Spermatogenese
Testosteron
• Abgesondert durch die Hoden
• Zirkuliert durch den ganze Körper
Dihydrotestosteron (DHT)
Der Androgenrezeptor
Bindet Androgene um ihre Auswirkungen
zu beeinflussen (auszulösen):
• Entwicklung des männlichen Fötus
• Vermännlichung
• Muskelentwicklung
• Sexuelles Verhalten
• Spermatogenese
Testosteron
• Abgesondert durch die Hoden
• Zirkuliert durch den ganze Körper
Dihydrotestosteron (DHT)
• Erzeugt in speziellen Geweben
• Höhere Affinität zum AR
• Bindet länger am AR
Der Androgenrezeptor
Bindet Androgene um ihre Auswirkungen
zu beeinflussen (auszulösen):
• Entwicklung des männlichen Fötus
• Vermännlichung
• Muskelentwicklung
• Sexuelles Verhalten
• Spermatogenese
Testosteron
• Abgesondert durch die Hoden
• Zirkuliert durch den ganze Körper
Dihydrotestosteron (DHT)
• Erzeugt in speziellen Geweben
• Höhere Affinität zum AR
• Bindet länger am AR
AR und SBMA
Androgenbindung an mutiertes AR
verursacht Nervendegeneration
• Klinisch – weibliche Träger haben
geringe symptome, möglicherweise
aufgrund des geringeren
Androgenspiegels
• Zellmodelle: Aggregatbildung
und Zelltod folgen auf
Andogenbehandlung
• Mausmodelle:
• Symptome verringert durch Kastration
(Katsuno 2002, Chevalier-Larsen
2004)
• Chemische Kastration (Leupron)
verringert die Symptome (Katsuno
2003)
Das Paradoxe
Klinische Studien bisher:
1.
2.
3.
Fallbericht über Testosteron Therapie bei
zwei Brüdern mit SBMA (Goldenberg
1996)
Leupron-Testosteron Kreuzstudie:
(Abstract, Mendell 1996)
• 31 SBMA-Patienten, doppelblind,
Kreuzstudie
(6 months)
• 18 Patienten zeigten Besserung durch
Testosteron;
keiner durch Leupron
Laufender Leupron-Versuch in Japan
(Sobue)
Unterschied aufgrund der
Androgene?
Testosteron
• Abgesondert durch die Hoden
• Zirkuliert durch den ganze Körper
Dihydrotestosteron (DHT)
• Erzeugt in speziellen Geweben
• Höhere Affinität zum AR
• Bindet länger am AR
Unterschied aufgrund der
Androgene?
Testosteron
• Abgesondert durch die Hoden
• Zirkuliert durch den ganze Körper
• Anabolische Wirkung auf Muskeln!
Dihydrotestosteron (DHT)
• Erzeugt in speziellen Geweben
• Höhere Affinität zum AR
• Bindet länger am AR
Unterschied aufgrund der
Androgene?
Testosteron
• Abgesondert durch die Hoden
• Zirkuliert durch den ganze Körper
• Anabolische Wirkung auf Muskeln!
Dihydrotestosteron (DHT)
• Erzeugt in speziellen Geweben
• Höhere Affinität zum AR
• Bindet länger am AR
T
DHT
5-alpha-Reductase (Typ 1 & 2)
5-alpha Reductase
2 Isoforme:
• Typ 1 - Leber, Haut, Gehirn
• Typ 2 - Leber, Prostata, Hoden
DHT wurde nachgewiesen im
Gehirn und Rückenmark der
erwachsenen Ratte (Sar 1977)
5-alpha Reductase
2 Isoforme:
• Typ 1 - Leber, Haut, Gehirn
• Typ 2 - Leber, Prostata, Hoden
DHT wurde nachgewiesen im
Gehirn und Rückenmark der
erwachsenen Ratte (Sar 1977)
Hohes Niveau an 5-alpha Reductase
(Typ 2) in Motoneuronen des
Rückenmarks der Ratte (Pozzi 2003)
5-alpha Reductase
2 Isoforme:
• Typ 1 - Leber, Haut, Gehirn
• Typ 2 - Leber, Prostata, Hoden
DHT wurde nachgewiesen im
Gehirn und Rückenmark der
erwachsenen Ratte (Sar 1977)
Hohes Niveau an 5-alpha Reductase
(Typ 2) in Motoneuronen des
Rückenmarks der Ratte (Pozzi 2003)
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Pro
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Ist 5-alpha Reductase (Typ 2)
im menschlichen Gehirn und
Rückenmark?
Anmerkung: Über die Medulla und
den Pons (Brücke) ist das
Rückenmark mit dem Gehirn
verbunden
Klinischer Nutzen
Wenn es möglich ist, das
Enzym 5-alpha Reductase (Typ 2)
zu blockieren, so können wir
vielleicht das Fortschreiten der
Krankheit in den Motoneuronen
verlangsamen und trotzdem die
Wirkung des Testosterons auf
Muskeln und anderes Gewebe
erhalten.
Phase II Klinischer Versuch
Ausführung: doppel-blind, Placebo kontrolliert
(natürlicher Verlauf)
Patienten: 20 pro Zweig
Medikament: Finasteride 5 mg/Tag (oral)
Dauer: 2 Jahre; Überprüfung alle 6 Monate
Bewertung:
• Verlauf & körperliche Untersuchung
• Laborwerte/Endokrinologie (CK, Testosteron,
DHT, Lipide, Glukose, etc.)
• Neuromuskolär (EMG/NC)
• Funtionsuntersuchung
• Befragung/Überwachung der Lebensqualität
• Quantitative Muskeluntersuchung (QMT)
Primärer Endpunkt: Veränderung der Kraft
ggü. dem Beginn bewertet durch QMT
Anmerkung:
QMT = Quantitative myometry testing
Danke!