Entdeckung der Toll-Like

„TOLL-LIKE“ – REZEPTOREN
INFEKTIONSIMMUNOLOGIE
Nikolaus-Fiebiger-Zentrum · Glückstr. 6
Referent: Stefan Siebig
http://www.ndt-educational.org/schlondorffslide2006txt.asp
Überblick

Entdeckung der Toll-like Rezeptoren (TLRs)

Funktion der TLRs bei angeborener Immunantwort

Vielfalt der humanen TLRs

Spezielle Funktion und Vorkommen der TLRs

Signalkaskaden und Genregulation

Beeinflussung der adaptiven Immunität

Zusammenfassung
2. November 2010
2
Entdeckung der Toll-Like-Rezeptoren
(TLRs)
Mitte des 20. Jahrhunderts entdeckten Forscher
unter Prof. Dr. rer. nat. Christiane Nüßlein Volhard bei
Drosophila das Toll Protein
 Toll Mutante bei Embryonen erzeugte dorsalisierte
Embryonen
 induziert Expression verschiedener WirtsVerteidigungsmechanismen z.B. anti-mikrobielle
Peptide gegen Gram + - Bakterien oder Pilzpathogene
(Mutation in Drosomycin)
 kurz darauf Nachweis des Säugetierhomologs TLR-4
(daher Toll-ähnliche Rezeptoren)
2. November 2010
3
Allgemeine Funktion der TLRs bei
der angeborenen Immunantwort





Toll ähnliche Proteine sind in Tieren sowie Pflanzen an
der Immunabwehr gegen viralen, bakteriellen und PilzInfektionen beteiligt
Erkennung und Zerstörung von einwandernden
Mikroben durch Pattern-Recognition-Rezept. (PRRs)
PRRs erkennen Pathogen-assoziierte
Molekülstrukturen (PAMPs)
PRRs induzieren extrazelluläre Aktivitäten wie
z.B. Komplementsystem und verschiedene
intrazelluläre Signalwege (z.B. Aktivierung des NF-kB)
Beeinflussung der adaptiven Immunantwort
2. November 2010
4
Vielfalt der humanen TLRs

TOLL-LIKE REZEPTOREN =
OBERFLÄCHEN PRRs
- 11 Mitglieder bei Säugetieren
- Bestandteile der
Zellmembran meist als
Dimere
- TLR3/TLR7 und TLR9 in
intrazellulären Organellen
- Lösen starke Aktivierung von
Immunzellen und Produktion
von Inflammatorischen
Zytokinen aus
2. November 2010
5
Vielfalt der humanen TLRs

•
•
alle in Säugetieren bekannten TLRs sind Typ 1Integral-Glykoproteine
- Extrazelluläre Domäne mit LRRs
- Intrazelluläre cytoplasmatische Toll/IL-1 R homologe
(TIR) Domäne
TLRs 1,2,4 und 6:
- auf der Zelloberfläche lokalisiert
- erkennen hauptsächlich bakterielle Komponenten
TLRs 3,7,8 und 9
- meist im endozytischen Kompartiment
- erkennen hauptsächlich virale Komponenten
2. November 2010
6
Spezielle Funktion und Vorkommen
der verschiedenen TLRs
Induziert TNF-α
Produktion, in DCs
unterdrücken von IL12
MyD88abhängig
Bildet Heterodimere
mit anderen TLRs,
Makrophagen
TLR2
Lipoproteine,
Peptidoglycan &
Teichonsäure d.
Gram+, Zymosan
Dectin-1,
CD 36
Verschiedene
mikrobielle
Komponenten
2. November 2010
7
Spezielle Funktion und Vorkommen
der verschiedenen TLRs
Heterodimer
TLR1:TLR2
Peptidoglycan,
Triacyl-Lipoproteine
(Pam3 CSK4)
2. November 2010
8
Spezielle Funktion und Vorkommen
der verschiedenen TLRs
Heterodimer
TLR2/TLR6
Diacyl-Lipoproteine
(Malp2)
2. November 2010
9
Spezielle Funktion und Vorkommen
der verschiedenen TLRs
Kann dendritsche
Zellen zu Typ-1 IFN
(IFNα/β) Produktion
stimulieren
Kein
MyD88
Makrophagen, DCs,
anderen APCs
TLR3
Häufig bei sich
replizierenden Viren
Endos
om
Synthetische dsRNA
2. November 2010
10
Spezielle Funktion und Vorkommen
der verschiedenen TLRs
IL-6, IL12, TNF α;
Up-Reg. Ko-Stim.
Mol.+ IFN-Typ 1
2
Signalwege
Assoziiert mit CD14,
MD-2; auf Mθ, DCs,
Neutrophilen
TLR4
Upreg.:
TLRs
2,4,9 in
DCs
LPS von Gram –
Zellwänden;
endogene Liganden
Benötigt LPB (LPSBinding-Protein)
2. November 2010
11
Spezielle Funktion und Vorkommen
der verschiedenen TLRs
Basale Seite
intestinaler
Epithelzellen
Keine IFN-Typ 1
Produktion
MyD88
TLR5
Flagellin
2. November 2010
12
Spezielle Funktion und Vorkommen
der verschiedenen TLRs
Strukturell
konserviert wie
TLR8, hoch
exprimiert in pDCs
Induktion der TNF-α
Expression
TLR7
Synth. RNA Homol.
Resiquimod,
imidazoquinoline
Komponenten
Endosom
Synth. ssRNA von
Viren wie HIV,
Influenza
2. November 2010
13
Spezielle Funktion und Vorkommen
der verschiedenen TLRs
Induziert Expr. von
CD40-L in pDCs
Chloroquin
Auf pDCs, aber nicht
auf cDCs
TLR9
Effektive
Immunantwort
gegen Bakt. Z.B.
Listeria oder Viren
Synth. CpG
Oligonukleotide und
unmethylierte CpG
Motive
2. November 2010
14
Signalkaskaden und Genregulation


TLRs initiieren geteilte und verschiedene Signalwege
durch Kombination versch. TIR-Domänen enthaltende
Adaptormoleküle (MyD88, TIRAP, TRIF und TRAM)
MyD88-abhängiger Signalweg
- In TLR 4 und 2 braucht TLR-TLR Interaktionen –
Rekrutierung von TIRAP und MyD88
- MyD88 assoziiert mit IL-1 R Kinasen (IRAK4, IRAK1)

TRIF-abhängiger Signalweg
- Benötigt Rekrutierung von TRAM und TRIF
- TRIP initiiert dann Signalwege -> Inflammatorische
Zytokine des IFN-Typ 1
2. November 2010
15
Signalkaskaden und Genregulation
International Immunology, Vol. 17, No. 1, pp. 1–14 ª 2005 The Japanese
Society for Immunology
2. November 2010
16
Signalkaskaden und Genregulation
 Diese Signalwege aktivieren den Transkriptionsfaktor
NF-kB und Aktivatorprotein-1 (AP-1), welche allen TLRs
eigen sind
- Produktion von Inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen

Sie aktivieren auch den Interferon-Regulation-Faktor
(IRF-3) und/ oder IRF-7 in TLRs 3,4,7,8 und 9
- dies führt zur Produktion von Typ 1 IFNs wie IFNß und IFNas.
 Zytokine und Chemokine initiieren eine
Entzündungsantwort durch Rekrutierung und Aktivierung
verschiedener angeborener Immunzellen wie
Monozyten, Neutrophile, NK-Zellen.
2. November 2010
17
Beeinflussung der adaptiven
Immunität durch regulierte Zielgene

Inflammatorische Zytokine wie IL-12
polarisieren CD4+-T-Zellen sich zu Th1-Zellen
zu entwickeln
- Th1-Zellen produzieren IFN-y -> unterdrückt Th2Entwicklung

TLR2-aktivierte DCs unterstützen die
Differenzierung von Th2-Zellen
- unterstützen humorale Immunität gegen extrazelluläre
Pathogene
- unterstützen regulatorische T-Zellen -> diese
unterdrücken z.B. T-Zellfunktionen durch IL-10
2. November 2010
18
Zusammenfassung
•
TLRs gehören zu den PRRs
•
Erkennung von konservierten PAMPs auf pathogenen
Mikroorganismen als Reaktion der angeborenen
Immunantwort
•
Ausschüttung inflammatorischer Zytokine wie IL-12, IL-6
nach Signalweg durch NF-kB Aktivität sowie Typ-1 IFNs.
•
Beeinflussung und Modellierung der adaptiven
Immunantwort und Beeinflussung der zellulären
angeborenen Immunantwort
2. November 2010
19
Quellen
- Janeway´s Immunobiology; Seventh Edition;Kenneth Murphy,
Paul Travers, Mark Walport; © 2008 by Garland Science,
Taylor & Francis Group,LLC
- Signalling Pathways Downstream of Pattern-Recognition
Receptors and Their Cross Talk; Myeong Sup Lee and YoungJoon Kim; Annu. Rev. Biochem. 2007.76:447-480.;
www.annualreviews.org
- Review Toll-like receptors in innate immunity; Kiyoshi Takeda
and Shizuo Akira; Internationale Immunology, Vol. 17, No.1, pp.
1-14; © 2005 The Japanese Society for Immunology
2. November 2010
20
VIELEN DANK FÜR IHRE
AUFMERKSAMKEIT!
www.uni-erlangen.de/.../04/immunologie.jpg
2. November 2010
21