2_Fachforum_NGK_Praesentation_Joerg_Bock
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2. Fachforum Netzwerk Gesunde Kinder 9. Mai 2014, Potsdam Auswirkungen frühkindlicher Bindungs- und Trennungserlebnisse auf die Hirnentwicklung Jörg Bock, Institut für Biologie, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Das Gehirn Fakten und Zahlen Gewicht: ca. 1300g Energieverbrauch: 20% des Sauerstoffs, 25% der Glukose Rechenleistung: 1013 – 1016 analoge Rechenoperationen/s bei 15 – 20 Watt (chemischer) Leistung hohe Rechenleistung des Gehirns vor allem durch seine vielen parallelen Verbindungen (Konnektivität !) und nicht durch eine hohe Geschwindigkeit (10100m/s) bei den einzelnen Rechenvorgängen ! Nervenzellen und Verbindungen: ca. 100 Milliarden Nervenzellen (Neurone) Verbunden durch ca. 100 Billionen Synapsen (Kontaktstellen zwischen Neuronen) Das Gehirn Funktionelle Gliederung Sekundärer motorischer Cortex Primärer motorischer Cortex Somatosensorischer Cortex (bewusste Bewegung) Prämotorischer Cortex Sulcus centralis (Koordination komplexer Bewegungen) Posteriorer Parietalcortex (Integration somatosensorischer und visueller Informationen) Präfrontaler Assoziationscortex Parietallappen (bewusstes Planen; Entscheidungsfindung, Persönlichkeitseigenschaften) Wernicke-Areal (Sprachverständnis) Frontallappen Parietal-temporaloccipitaler Assoziationscortex Broca-Areal (Sprachbildung, motorisch) (Integration aller sensorischer Eingänge für Sprache) Primärer auditorischer Cortex Okzipitallappen Limbischer Assoziations Cortex Temporallappen (Motivation, Emotion, Gedächtnis) Primärer visueller Cortex Das limbische System System für Lernen, Gedächtnisbildung und emotionales Verhalten Cingulate gyrus Fornix Frontallappen Thalamus Hippocampus Temporallappen Amygdala Hypothalamus Bulbus olfactorius Das Gehirn Ein kompliziertes Netzwerk Scan V.J. Wedeen and L.L. Wald, Martinos Center for Biomedical Imaging at MGH (Massachusetts General Hospital), Boston Das Gehirn Ein kompliziertes Netzwerk Aber: Die Netzwerke sind nicht fest verdrahtet, sie werden ständig verändert. Plastizität ! The human connectome: a complex network Sporns, O.; Ann. N.Y. Acad. Sci. 1224 (2011) 109–125 Die Nervenzelle Funktioneller Aufbau Präsynapse Neurotransmitter synaptischer Spalt Postsynapse Prä- und Postnatales Hirnwachstum Postnatale Veränderungen synaptischer Verschaltungen Geburt 6 Jahre 14 Jahre Innerhalb der ersten drei Lebensjahre werden Synapsen mit erstaunlicher Geschwindigkeit gebildet. Während der ersten 10 Lebensjahre besitzt das Kind doppelt so viele Synapsen wie ein Erwachsener. From Rethinking the Brain; New Insights into Early Development Synapsenbildung und Eliminierung im menschlichen Gehirn aus Carlson, Physiologische Psychologie Prinzip “Use it or lo(o)se it“ Synapsenselektion Emotionale (!) Lern- und Erfahrungsprozesse als „Bildhauer“ im Gehirn Hebb´sche Regel I Emotionale Beteiligung: dopaminerge Neurone im ventralen Tegmentum Neugier, Begeisterung, Interesse (emotional) Dopamin Assoziatives Lernen Assoziation: Neuron im Präfrontalcortex interne Belohnung! Aha! die Worte der Eltern, des Lehrers (neutral) Sensorische Information: z.B. Neuron im Hörcortex Hebb: Die schwachen Synapsen werden nur dann verstärkt, wenn sie gleichzeitig mit den starken Synapsen aktiviert werden. Welchen Einfluß haben Störungen der sozio-emotionalen Umwelt auf die Entwicklung des Gehirns? Lern- und Erfahrungsprozesse modulieren die genetischen und molekularen Entwicklungsprogramme Epigenetische Mechanismen Stress Umwelt Erfahrungen Emotionen Lernen Nach der Geburt Geburt Vor der Geburt Gene Basale Netzwerke Vorteil: Optimierung Anpassung Optimal an die Umweltbedingungen angepaßte Schaltkreise des Gehirns (sensorisch, motorisch und emotional) Nachteil: Vulnerabilität, d.h. Anpassung an negative oder fehlende Umweltstimulation („funktionelle Narben“), die die intellektuellen und emotionalen Fähigkeiten langfristig einschränken Frühkindliche Lernprozesse Eltern-Kind Beziehung Kritischer Einfluß des Kind-Mutter Kontaktes auf die Verhaltensentwicklung Tierexperimentelle Untersuchungen von Lorenz, Harlow & Harlow und anderen... .... Kaspar Hauser ca. 1811 - 1833 Translational Research Übertragung von Befunden am Tier auf den Mensch und umgekehrt Warum Tiermodelle ? Vorteile: • kontrollierbare experimentelle Bedingungen (z.B. Einfluss der Umwelt) • Analyse von Gehirngewebe (Nervenzellen) • Analyse zellulärer und molekularer Mechanismen • Zeitverläufe von Entwicklungsprozessen können besser verfolgt werden Octodon degus (Degu, Strauchratte) • • • • Herkunft: Chile tagaktiv bei Geburt voll entwickelte sensorische Systeme, komplexe Verhaltensweisen (Motorik) starke Bindung an beide Elternteile Ist Elternseparation Stress? P1 – P21: Zeitraum für Stresserfahrung P1 P21 ? Was passiert im Gehirn, wenn man ein Jungtier erstmals von den Eltern und Geschwistern trennt? Akute Veränderungen Funktionelle Bildgebung (2-Fluoro-desoxyglucose-Methode) ? Reduzierte Metabolische Aktivität während Elterndeprivation in Degus high ACd 2-FDG-uptake PrCm Striatum low • • •• •• ••• ••• ••• • • ••• • • • • “parents“ ••• ••• ••• ••• ••• ••• “separation“ Hypofunktion verschiedener Hirnareale nach frühen traumatischen Erfahrungen beim Menschen? normal/healthy deprived/abused UCLA, Center for Healthier Cchildren, Families & Communities Reduzierte Metabolische Aktivität während Elterndeprivation in Degus high ACd 2-FDG-uptake PrCm Striatum low • • •• •• ••• ••• ••• • • ••• • • • • “parents“ ••• ••• ••• ••• ••• ••• “separation“ ACd ACd PL PL IL OFC IL OFC Cg PrCm Hippo Cg PrCm Hippo LA BMA Habenula Striatum NAcc significant negative correlation, p < 0.05 SSC significant positive correlation, p < 0.05 Audi Thalamus no correlation, 0.05 ≤ p ≤ 1 PAG LA BMA Habenula Striatum NAcc SSC Audi Thalamus PAG no correlation possible • •• ••• • •• ••• ••• • • • • • • ••• “parents“ ••• ••• ••• ••• ••• ••• “separation“ PAG ACd PL IL OFC Cg PrCm Hippo LA BMA Habenula Striatum NAcc Somato Audi Thalamus PAG ACd PL IL OFC Cg PrCm Hippo LA BMA Habenula Striatum NAcc Somato Audi Thalamus Veränderte Netzwerkaktivität während Elterndeprivation in Degus Veränderte Netzwerkaktivität während Elterndeprivation in Degus Cingulate Cortex (Cg) functional coupling Hippocampus (Hippo) functional coupling Hirnmorphologische Veränderungen Strukturelle Veränderungen nach Elternseparation bei Degus Zunahme der Dichte dendritischer Spines auf Pyramidenzellen des ACd (Helmeke et al., 2001; Poeggel et al., 2003) Gestörte Synapsenselektion ? ••• Deprivations-(Stress)induzierte Verhaltensänderungen Früher Trennungsstress in Degus -> Hyperaktivität (PND 22) control ES CON total running distance (m) * 5 min total ES CON center activity (% total) * 5 min total early stress Früher Trennungsstress in Degus -> verminderte Reaktivität gegenüber artspezifischen Vokalisationen (PND 22) * ES ES CON tone quadrant activity (% total) CON Synapsenveränderungen Vulnerable Zeitfenster ? Kritische Zeitfenster während der Hirnentwicklung kritisches Zeitfenster adapted from Doherty, 1997 Beendigung des kritischen Zeitfensters Kritische Zeitfenster während der Hirnentwicklung Synapsenbildung und Eliminierung im menschlichen Gehirn aus Carlson, Physiologische Psychologie Prinzip “Use it or lo(o)se it“ Kritische Zeitfenster während der Hirnentwicklung aus Kalat, Biological Psychology Unreife limbische Areale (während früher Entwicklungsphasen) sind “experience-expectant“ critical period Das Gehirn “wartet” auf Umweltreize, um sich optimal entwickeln zu können Versuchsaufbau SHRP naive iso14-16 iso5-7 iso1-3 0 1 2 3 5 10 14 15 16 21 Postnatal day SHRP = stress hyporesponsive period of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis • •• ••• social rearing ••• ••• ••• ••• ••• Golgi-Cox staining/blood sampling ••• ••• ••• ••• ••• ••• maternal separation 1h Frühe Stresserfahrungen führen zu Veränderungen der synaptischen Dichte auf Neuronen des Präfrontalcortex. Diese Veränderungen korrelieren mit spezifischen Entwicklungszeitfenstern. 0.8 SHRP spine frequency [n/µm] 1 0.6 0.4 naive naive sep 1-3 sep 1-3 sep 5-7 sep 5-7 sep 14-16 sep 14-16 Bock et al. (2005) Cerebral Cortex Kritische Zeitfenster während der Hirnentwicklung Der Einfluss von Stress auf die Entwicklung von Hippocampus und Präfrontalkortex ist abhängig vom Zeitpunkt der Stresserfahrung -> “Windows of Vulnerability“ ! Humanstudie: Größe von Hippocampus und Präfrontalkortex bei jungen Erwachsenen mit Missbrauchserfahrungen im Alter von 3-5 (early) und 14-16 Jahren (late). Tierstudie (Ratte): Synapsendichte in Hippocampus und Präfrontalkortex bei erwachsenen Ratten nach Stresserfahrungen vom Postnataltag 2-20 (early) und 30-35 (late). Andersen & Teicher, 2008 Kritische Zeitfenster während der Hirnentwicklung Der Einfluss von Stress auf die Entwicklung des Hippocampus ist abhängig vom Zeitpunkt der Stresserfahrung -> “Windows of Vulnerability“ ! Martin Teicher, McLean Hospital, Harvard Medical School Kritische Zeitfenster während der Hirnentwicklung Der Einfluss von Stress auf die Entwicklung des Präfrontalkortex ist abhängig vom Zeitpunkt der Stresserfahrung -> “Windows of Vulnerability“ ! Martin Teicher, McLean Hospital, Harvard Medical School Kritische Zeitfenster während der Hirnentwicklung Der Einfluss von Stress auf die Entwicklung des Corpus Callosum (Balken, Verbindung zwischen den Hirnhälften) ist abhängig vom Zeitpunkt der Stresserfahrung -> “Windows of Vulnerability“ ! Martin Teicher, McLean Hospital, Harvard Medical School Zusammenfassung • Frühe Erfahrungen modulieren bzw. prägen das limbische System (“Emotionssystem”) des Gehirns. • Defizite der emotionalen Umwelt führen zur fehlerhaften Entwicklung emotionaler Schaltkreise im Gehirn. • Der Einfluss dieser Erfahrungen ist geschlechtssepzifisch • Der Einfluss dieser Erfahrungen ist abhängig von spezifischen Entwicklungszeitfenstern (und spezifisch für jedes Gehirnareal). • Durch Störungen oder inadäquate Förderung während dieser Entwicklungsphasen entstandene Defizite sind nach Ablauf der sensiblen Phasen z.T. nur schwer bzw. Bedingt korrigierbar, dies gilt sowohl für die Hirnentwicklung als auch für das Verhalten. Aber Vorsicht ! Nicht jede frühe Stresserfahrung hat negative Auswirkungen ! Es finden sich auch (positive) adaptive Veränderungen im neuronalen Netzwerk und im Verhalten ! Abhhängig von: Zeitpunkt (Entwicklungszeitfenster) Dauer und Art Geschlecht Und: Defizite und Störungen sind therapierbar ! Was ist Stress? • Stress ist wenn unser Wohlbefinden bedroht ist (oder scheint) Stress UND • Wir versuchen uns vor dieser Bedrohung zu schützen bzw. zu verteidigen Soziale Kontrolle der Stressantwort Bsp. Betreuungseinrichtung Sensitive and Responsive Cold and Distant To Megan R. Gunnar, Institute of Child Development, University of Minnesota Soziale Kontrolle der Stressantwort Bsp. Betreuungseinrichtung 0.25 0.2 0.15 0.1 0.05 0 -0.05 -0.1 High Low Sensitive/Responsive Care Megan R. Gunnar, Institute of Child Development, University of Minnesota Soziale Kontrolle der Stressantwort während der frühen Entwicklung 0.7 0.6 0.5 Crying 0.4 0.3 0.2 0.1 0 2 4 6 12 15 18 Age in Months Megan R. Gunnar, Institute of Child Development, University of Minnesota Generationsübergreifende Programmierung neuronaler Netzwerke durch frühe Stresserfahrungen Transgenerationale Genetische und epigenetische Prädisposition Kurzzeiteffekte Typ: Trauma, Missbrauch, Vernachlässigung Anstieg des Stresshormonlevels Intensität Dauer: Akut/ chronisch Vorheriger Stress Alter: Reifung des Gehirns Geschlecht Frühkindlicher Stress Akute/Dynamis che Epigenetische Veränderungen Akute Veränderungen der Genexpression Langfristige Anpassungen Transgenerationale Übertragung Neuronale Struktur Stresshormone Stresshormonrezeptoren Stress inoculation Resilienz Stressbewältigung Positive/negative Transmitter TransmitterAnpassung rezeptoren neuronaler Netzwerke Neuropeptide Neuropeptidrezeptoren Stabile epigenetische Veränderungen Verhalten Stress intoxication Vulnerabilität Psychische Störung Transgenerationale Übertragung Bock et al., 2014 Aktuelle Forschung... Von Generation zu Generation: Den Teufelskreis der Traumatisierung verstehen und durchbrechen Understanding and Breaking the Intergenerational Cycle of Abuse (UBICA) Joint Research Project (Partners): University Hospital Heidelberg: S.C. Herpertz, A. Möhler, F. Resch, R. Brunner; Charité-Universitätsmedizin Berlin: A. Heinz, F. Bermpohl; University Hospital RWTH Aachen: K. HerpertzDahlmann, K. Konrad Traumatische Erfahrungen in frühen Bindungsbeziehungen und ihre transgenerationale Weitergabe – Risiken, Resilienz und Prävention Stress resilience in the transgenerational transmission of childhood maltreatment (TRANS-GEN) Joint Research Project (Partners): University Hospital Ulm: J.M. Fegert, H. Gündel; University Ulm: I-T. Kolassa; German Youth Institute Munich: H. Kindler Über die Wahrnehmung und Interpretation der Umwelt erzeugt das Gehirn Verhaltensreaktionen Sensorische Eingänge Sinnessysteme Motorischer Output Gehirn und Rückenmark Verhalten Verhaltensreaktion Beispiel Patellasehnenreflex (Kniesehnereflex) Verhaltensreaktion Beispiel Angstreaktion Emotionale Lern- und Erfahrungsprozesse als „Bildhauer“ im Gehirn Synapsenselektionshypothese Wallhäußer & Scheich, 1987; Scheich, 1987; Bock & Braun, 1999 Lernen und synaptische Plastizität • Lernen ist nicht passive Wissensaufnahme (“Nürnberger Trichter”), das Wissen entsteht aus dem Gehirn selbst! • Lernen ist immer mit Emotionen verknüpft. • Lernen und die damit verknüpften Emotionen verursachen biochemische und strukturelle Veränderungen von Synapsen. • Lernen folgt der Regel von Donald Hebb: “Neurons that fire together wire together” Das Gehirn Ein kompliziertes Netzwerk (Gehirn-)Netzwerke und Erkrankungen ADHS Brain networks implicated in attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). A network of structures, each with projections to and from prefrontalcortical areas mediates the cognitive control of attention and behavior, and dysfunction in this network has been implicated in ADHD, particularly in the core symptoms of the inattention subtype. Liston et al. (2011) Biol. Psychiatry Belohnungslernen Die Skinner-Box Abbildung mit freundlicher Genehmigung von Katja Seidel Belohnungslernen Die Skinner-Box, das FCN-Paradigma FCN3 FCN5 Kriterium: 45 Belohnungen ≤ 45 Minuten an zwei aufeinanderfolgenden Tagen. Früher Trennungsstress in Octodon degus Defizite im Belohnungslernen bei gestressten Jungtieren Früh gestresste männliche Tiere benötigten länger zum Absolvieren der Belohnungslernaufgabe. • Früh gestresste Degus: große interindividuelle Varianz. Möglicherweise eine Subpopulation stressanfälliger und eine resilienter Degus. erhöhte Aktivität (Exploration) Hyperaktivität ? verminderte Reaktivität gegenüber artspezifischen Vokalisationen Aufmerksamkeitsdefizit ? Lerndefizit (Belohnungslernen) Impulsivität ? Dopaminerge Dysfunktionen ? Hirnstrukturelle Veränderungen u.a. im PFC Symptome v. ADHD (ADHS) Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung erhöhte Aktivität (Exploration) Hyperaktivität ? verminderte Reaktivität gegenüber artspezifischen Vokalisationen Aufmerksamkeitsdefizit ? Lerndefizit (Belohnungslernen) Impulsivität ? Dopaminerge Dysfunktionen ? Hirnstrukturelle Veränderungen u.a. im PFC Symptome v. ADHD (ADHS) Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung Umkehrbar/Therapierbar durch Methylphenidat (MP) ! Pränataler Stress - Faktor für die Entwicklung von Verhaltensstörungen (Angsterkrankungen, Depression, Schizophrenie; Hyperaktivität, Aufmerksamkeitsstörungen). - Pränataler Stress in Ratten führt zu ähnlichen Verhaltensänderungen (erhöhte Ängstlichkeit, depressive Verhaltensweisen, gestörte Stressbewältigung). Weinstock, 2008, 2011 Veränderungen neuronaler Strukturen ? Nervenzellen im Hippocampus werden bei männlichen und weiblichen Ratten in unterschiedlicher Weise durch pränatalen Stress beeinflusst DG granular neuron B Male Female C Male Female Spines control Length Complexity prenatal stress Bock et al., 2011 Nervenzellen im Hippocampus werden bei männlichen und weiblichen Ratten in unterschiedlicher Weise durch pränatalen Stress beeinflusst Umkehrbar/Therapierbar durch postnatale Behandlung ! DG granular neuron B Male Female C Male Female Spines control Length Complexity prenatal stress Bock et al., 2011 Epigenetik Was bedeutet Epigenetik? Epigenetics: “Structural adaptations of chromosomal regions that register, signal or perpetuate altered transcriptional states.“ (Bird, 2007). -> Keine Veränderungen der DNASequenz selbst! Zwei Hauptmechanismen: - DNA-Methylierung - Histonmodifikationen Nature 441, 143-145 (11 May 2006) [14]. Die Epigenetik der Mutter-Kind-Beziehung Soziale (Verhaltens-)Übertragung Modell für gestörtes Muttervehalten (Gestresste Mutter) Mutterverhalten der Nachkommen Nachkommen (PND8) zeigen erhöhte Methylierung d.BDNF-Gens in Hippocampus und Präfrontalkortex Roth T.L. et al. (2009) Biol Psychiatry 65 Die Epigenetik der Mutter-Kind-Beziehung Transgenerationale Übertragung umweltinduzierter Effekte Modell für die Übertragung epigenetischer Veränderungen durch die väterliche (männliche) Keimbahn Auch auf die mütterliche (weibliche) Keimbahn übertragbar! Bohacek J et al. (2013) Biol Psychiatry 73 Vulnerabilität vs. Resilienz (Bsp. Depressed vs. Resilient brain) Sun et al., Neuropsychopharmacology, 2013 Das Gehirn Ein kompliziertes Netzwerk Match/Mismatch Hypothese? Einfluss von pränatalem Stress auf die neuronale Entwicklung im Hippocampus CA1 CA3 DG Nervenzellen im Hippocampus werden bei männlichen und weiblichen Ratten in unterschiedlicher Weise durch pränatalen Stress beeinflusst Gyrus dentatus Granulärzellen Male Female Spines Länge Komplexität Bock et al., Neurosci., 2011 Nervenzellen im Hippocampus werden bei männlichen und weiblichen Ratten in unterschiedlicher Weise durch pränatalen Stress beeinflusst Umkehrbar/Therapierbar durch postnatale Behandlung ! Dentate gyrus granular neurons Male Female Spines Length Complexity Bock et al., Neurosci., 2011 Positive und negative Erfahrungen und Lernen verändern die Hirnfunktionen Sozio-emotionales und intellektuelles Umfeld (Familie, Schule) Lernleistungen, soziale Kompetenz, emotionale Stabilisierung, Optimale Entwicklung der Hirnfunktionen Limbisches System: kognitive und emotionale Interaktion mit der Umwelt ? Ein Teufelskreis.... gestörtes sozioemotionales Umfeld (Familie, Schule) Verhaltensstörungen: (Hyperaktivität, Aufmerksamkeitsstörungen, Angststörungen, Aggressivität) Lernstörungen reversibel? „dejustierte“ limbische Funktionen: pathologische Wahrnehmung der Umwelt unter- oder fehlentwickelte Hirnfunktionen ? Schlussfolgerungen Frühkindliche Lernprozesse More than just learning your ABC ! Die geistige und emotionale (!!) Förderung des Kindes durch Eltern und Erzieher/Lehrer stellt die Weichen für das (vor-) schulische Lernen. Es geht nicht primär um das Abspeichern von Einzelinformation sondern um emotionale und kognitive Strategien, Konzepte, soziale Grammatik. Dies wird in der „Hardware“ (neuronale Netze des Gehirns) „vorformatiert“ und bildet das neuronale Fundament für die Leistungskapazität.
