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Stephan Petersenn1
Dieter K. Lüdecke2, Rudolf Fahlbusch3
Ulrich Renner4, Michael Buchfelder5
Berndt Wowra6, Wolfgang Saeger7
Zusammenfassung
Zur Behandlung von Hypophysenadenomen gilt
die operative Entfernung als Methode der ersten
Wahl. Nur bei Prolaktinomen sollte primär eine
medikamentöse Therapie mit Dopaminagonisten eingesetzt werden. Mehr als 90 Prozent aller Adenome können auf transsphenoidalem
Wege reseziert werden, wobei die tumorfreie
Hypophyse meist geschont werden kann. Bei
großen, nach suprasellär, retrosellär oder subfrontal gewachsenen Adenomen kann ein transkranialer Zugangsweg notwendig sein. Eine Behandlung mit Dopaminagonisten führt bei bis zu
90 Prozent der Patienten mit Prolaktinom zu einem raschen und deutlichen Abfall des Prolaktins, der zumeist mit einer ausgeprägten
Schrumpfung des Tumors verbunden ist. Somatostatinanaloga normalisieren IGF-1 bei Patienten mit Akromegalie einer Metaanalyse zufolge
in 66 Prozent der Fälle. Bei Kontraindikationen
zur Operation kann auch eine primär medikamentöse Behandlung als Alternative diskutiert werden. Der Wachstumshormonantagonist
Pegvisomant führt bei mehr als 90 Prozent der
Patienten mit Akromegalie zu einer Normalisie-
Therapie von
Hypophysentumoren
rung des IGF-1. Er ist zur Behandlung der Akromegalie bei Versagen oder Unverträglichkeit der
medikamentösen Therapieformen zugelassen.
Eine Strahlentherapie wird eingesetzt, wenn
operative und medikamentöse Behandlungsmaßnahmen nicht ausreichten. Die primäre
Strahlentherapie ist wegen der langen Latenz ihrer Wirkung nur selten eine Alternative. Die Radiochirurgie wirkt rascher und stärker als die
fraktionierte Strahlenbehandlung und kann bei
inoperablen Adenomresten oder Rezidiven angewendet werden.
Schlüsselwörter: Hypophysenadenom, Krebstherapie, chirurgische Therapie, Strahlentherapie, Dopaminagonist, Klassifikation
Summary
Therapy of pituitary tumours
Surgical resection is the treatment of choice for
pituitary adenomas, with the exception of prolactinomas which should be treated primarily
with dopamine agonists. More than 90 per cent
of adenomas can be removed transsphenoidally
H
ypophysentumoren machen etwa
zehn Prozent aller intrakraniellen
Tumoren aus. In unausgewähltem
Obduktionsmaterial findet man bei
zehn Prozent aller Verstorbenen zumeist sehr kleine Hypophysenadenome, die in der Regel keine biologische
Bedeutung besitzen.
Aufgrund der zentralen Funktion der
Hypophyse in der Regulation der peri-
1
Klinik für Endokrinologie (Direktor: Prof. Dr. med. Klaus
Mann), Universitätsklinikum Essen
2 Neurochirurgische Klinik (Direktor: Prof. Dr. med. Manfred Westphal), Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
3 Zentrum für Endokrine Neurochirurgie (Direktor: Prof. Dr.
med. Rudolf Fahlbusch) International Neuroscience Institute (Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h. c. mult. Madjid Samii),
Hannover
4 Max-Planck-Institut für Psychiatrie, Innere Medizin, Endokrinologie und Klinische Chemie (Direktor: Prof. Dr.
med. Florian Holsboer), München
5 Neurochirurgische Klinik (Direktor: Prof. Dr. med. Michael Buchfelder), Universität Erlangen
6 Europäisches Cyberknife-Centrum (Direktor: Priv.-Doz.
Dr. med. Bernd Wowra), München
7 Institut für Pathologie (Chefarzt: Prof. Dr. med.Wolfgang
Saeger), Marienkrankenhaus Hamburg
A 474
pheren endokrinen Drüsen stellen Tumoren in dieser Region eine besondere
Herausforderung dar. Die klinische
Symptomatik ist durch Lokalsymptome, Insuffizienzen der Hypophysenachsen sowie durch die Überproduktion
einzelner Hypophysenhormone gekennzeichnet. Die klinische Symptomatik bestimmt auch die Indikation zur
with sparing of the adenoma-free pituitary tissue. Large adenomas with suprasellar, retrosellar
or subfrontal growth may be resected transcranially. Treatment of prolactinomas with dopamine
agonists causes a rapid and distinct decrease in
prolactin secretion which is usually accompanied by marked shrinkage of the tumor. Somatostatin analogs normalize IGF-1 in 66 per cent of
the patients with acromegaly. Primary medical
therapy with somatostatin analogs is an alternative in patients in whom surgery is contraindicated. The GH antagonist pegvisomant normalizes
IGF-1 in more than 90 per cent of patients with
acromegaly. Pegvisomant is currently indicated
in patients with failure or intolerance of medical
treatment. Radiotherapy is indicated if surgical
or medical treatment is inadequate, but is seldom indicated as a primary treatment due to the
long latency of its effects. Radiosurgery shows a
stronger and more rapid effect than fractionated
radiation therapy and can be used in unresectable adenoma remnants or recurrences.
Key words: pituitary adenoma, cancer treatment, surgical resection, radiotherapy, prolactinoma, dopamine agonists, classification
Behandlung. Für eine rationale Therapieplanung ist die
genaue differenzialdiagnostische Zuordnung besonders bedeutsam.
Am häufigsten wird eine
vermehrte Sekretion von Prolaktin beobachtet (Prolaktinom), klinisch gekennzeichnet
durch eine Libidoabnahme, Infertilität, Menstruationsstörungen bei der Frau sowie selten
eine Galaktorrhö.
Die gesteigerte Sekretion
von Wachstumshormon aus einem Tumor der somatotropen
Zellen ist seltener und führt zur
Akromegalie, die noch seltenere gesteigerte Proliferation der kortikotropen
Zellen mit vermehrter ACTH-Produktion (ACTH, adrenokortikotropes Hormon) zum Morbus Cushing.
Raritäten sind Hypophysenadenome
mit Sekretion von Thyreotropin. Hormoninaktive Tumoren stellen nach den
Prolaktinomen die zweithäufigste Mani-
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festation eines Hypophysenadenoms
dar. Definitionsgemäß lassen sich bei diesen Tumoren in der Zirkulation keine erhöhten Spiegel von aktiven Hypophysenvorderlappenhormonen nachweisen,
wenn auch immunhistochemisch eine
Produktion häufig belegbar ist. Lokale
Irritationen können sich in Kopfschmerzen, Ausfällen einzelner Hirnnerven, insbesondere Gesichtsfeldeinschränkungen
durch Alteration der Sehbahn sowie zentralnervösen Symptomen äußern.
Postoperativ sind eine sorgfältige
Strukturanalyse und eine immunhistologische Aufarbeitung zum Hormonnachweis zu fordern, weil nur dann eine abgesicherte Therapieplanung möglich ist.
Sie muss zur Identifikation so genannter atypischer Adenome, die durch einen Ki-67- beziehungsweise MiB-1-Index
von mehr als drei Prozent gekennzeichnet sind, auch diesen Proliferationsmarker einschließen, der in der onkologischen Pathologie am häufigsten eingesetzt wird, weil er als der verlässlichste
immunhistologische Proliferationsmarker gilt. Aus diesen Analysen muss eine
strukturelle Adenomklassifikation resultieren, die sich nach den Kriterien der
WHO (1) richtet. Die Häufigkeit der
einzelnen Typen und die Korrelationen
zur Klinik verzeichnet Tabelle 1, basierend auf der Auswertung des Hypophysentumorregisters der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie.
Der Begriff „Hypophysenkarzinom“
ist beschränkt auf sehr seltene Hypophysentumoren mit Metastasen. Hypophysenkarzinome entstehen aus invasiven, meist atypischen Adenomen (2),
die fast immer rezidivieren und schließlich metastasieren (Adenom-KarzinomSequenz).
Eine Behandlung von Hypophysenadenomen kann je nach Adenomtyp und
Stadium, aber auch nach Art der Überfunktion operativ, medikamentös oder
radiotherapeutisch erfolgen. Neue Entwicklungen haben das therapeutische
Spektrum wesentlich erweitert.Während
für die Mehrzahl der Hypophysenadenome operative Therapieverfahren die Methode der Wahl darstellen, ist für Prolaktinome und zunehmend auch für die
Akromegalie der Stellenwert einer medikamentösen Therapie etabliert.
Randomisierte vergleichende Studien zu verschiedenen Therapieverfahren
sind bislang nicht publiziert. Die im Folgenden dargestellten Erfolgsraten beruhen auf der isolierten Auswertung
einzelner Therapieverfahren.
Transnasale Operation
Etwa 90 bis 95 Prozent aller Hypophysentumoren können auf transsphenoidalem Wege entfernt werden. Dieser Zugang wird bei intra-, aber auch weit nach
suprasellär in der Mittellinie entwickelten beziehungsweise nach seitlich erreichbaren Tumoranteilen angewandt.
Meist wird direkt transnasal-paraseptal
mit Schnitt vorne beziehungsweise sogar
minimal invasiv im hinteren Nasenbereich vorgegangen, selten sublabial-paraseptal. Zur Darstellung der Zugangsrichtung und intraoperativen Orientierung sollte eine Röntgendurchleuchtung
oder Neuronavigation verfügbar sein.
Grundsätzlich wird eine selektive
Adenomektomie mit Erhaltung der Hypophysenfunktion angestrebt. Die Resektion supra- und parasellärer, auch invasiver Adenomanteile erfordert Spezialspiegel oder eine endoskopieassistierte Mikrochirurgie (3). Bei der Operation suprasellär ausgedehnter Adenome
kann der intrakranielle Druck durch
Änderung der Oberkörperlage oder des
Beatmungsdrucks beeinflusst werden,
sodass supraselläre Anteile leichter erreicht werden können. Bei Problemen
mit der direkten Visualisierung ermöglicht das intraoperative Kernspintomogramm eine Beurteilung der Radikalität
mit der Möglichkeit der anschließenden
Nachresektion (Abbildung 1).
Alternativ können bei hormonaktiven Adenomen kleinste Adenomreste
durch Messung der Hormonabfallskurve erkannt werden (4). Der Freilegungsbereich wird insbesondere bei intraoperativem Liquorfluss mit autologem Material verschlossen. In Abhängigkeit von
der Expertise ist zum Beispiel bei resezierbaren GH-Makroadenomen (GH,
„growth hormone“,Wachstumshormon)
in etwa 40 bis 80 Prozent und bei Mikroadenomen in circa 65 bis 95 Prozent der
Fälle ein optimales Dauerergebnis zu erzielen (4). Die Spannweite weist auf die
Bedeutung eines erfahrenen Operationsteams hin. Bei rein endoskopischer
Operationstechnik werden von hocher-
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fahrenen Operateuren Resektionsergebnisse bis zu etwa 75 Prozent bei Mikroadenomen berichtet.
Eine präoperative Nebennierenrinden-Insuffizienz erfordert die perioperative Hydrocortison-Substitution. Bei
regelrechter präoperativer Funktion
und unkompliziertem Operationsverlauf kann auf eine Substitution bei entsprechender Überwachung verzichtet
werden. Postoperativ kann bei unkomplizierter Situation nach einer zweistündigen Beobachtung die Verlegung auf
eine Normalstation erfolgen (5). Häufigkeit und Schwere von Komplikationen korrelieren mit der Ausdehnung des
Tumors und der Expertise des Operateurs. In Zentren mit größerer Erfahrung findet man Liquorfisteln bei 0,6 bis
3 Prozent und Meningitiden bei 0 bis 2
Prozent. Sie sind fast ausnahmslos gut
beherrschbar.
Bei Verdacht auf eine Nachblutung ist
nach neuroradiologischer Klärung sehr
selten (0,1 bis 2 Prozent) eine Sekundäroperation notwendig. Bei erfahrenen
Operateuren kommt es kaum noch zu einem bleibendem Diabetes insipidus (0,1
bis 1 Prozent) oder einer zusätzlichen
Unterfunktion des Vorderlappens (bis 3
Prozent). Die Mortalität bei primären
Operationen liegt zwischen < 0,5 bis 1
Prozent, Sehverschlechterungen wurden
bei 0 bis 0,5 Prozent berichtet (4, 6).
Transkraniale Operation
Große asymmetrisch nach suprasellär,
retrosellär und subfrontal entwickelte
Hypophysenadenome (zehn Prozent)
müssen von transkranial über eine Trepanation angegangen werden. In der Regel reicht ein kleiner fronto-lateraler
Knochendeckel über einen Bügelschnitt
hinter der Stirnhaargrenze aus.
Die Trepanation kann im Fall einer
deutlichen lateralen Ausdehnung des Tumors nach temporal erweitert werden
(pterionaler Zugang). Eine kleine subfrontale Trepanation über der vorderen
Schädelbasis wird für den Mittellinienzugang translaminär für größere supraund retrosellär entwickelte Tumoren
gewählt. Nach Eröffnen der Dura wird
Liquor aus den eröffneten parasellären
Zisternen abgelassen und das Adenom
vor dem angehobenen und verlagerten
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´
Tabelle 1 1
Klassifikation der Hypophysenadenome (Daten aus dem Hypophysentumorregister der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie)
Adenomtyp
Anteil*1
(%)
Immunhistolog.
Hormonnachweis
Wichtigste
strukturelle Kriterien
Klinik
Sensibilität für
medikamentöse Behandlung
dicht granuliertes
GH-Zelladenom
8,9
GH
azidophil
Akromegalie,
sehr selten inaktiv
oft Somatostatin-sensibel
gering granuliertes
GH-Zelladenom
6,3
GH
schwach azidophil,
„fibrous bodies“ = Keratinpositive paranukleäre Körper
Akromegalie,
selten inaktiv
oft Somatostatin-sensibel
dicht granuliertes
Prolaktinzelladenom
0,3
Prolaktin
azidophil
Hyperprolaktinämie
Dopaminagonisten-sensibel
(? *2)
gering granuliertes
Prolaktinzelladenom
8,9
Prolaktin
elongierte chromophobe
Zellen
Hyperprolaktinämie
meistens Dopaminagonistensensibel
gemischtes GH/
Prolaktinzelladenom
4,5
GH/Prolaktin
dicht oder gering granulierte
GH-Zellen, wie bei und neben Prolaktinzellen wie bei
Akromegalie mit
Hyperprolaktinämie
oft Somatostatin-sensibel
mammosomatotropes Adenom
1,0
GH/Prolaktin
wie , einheitlicher Zelltyp
Akromegalie mit
Hyperprolaktinämie
oft Somatostatin-sensibel
azidophiles
Stammzellenadenom
0,2
Prolaktin/
GH
onkozytär wie
, „fibrous bodies“ wie
, Riesenmitochondrien
Hyperprolaktinämie,
evtl. leichte
Akromegalie
wahrscheinlich nicht
Somatostatin-sensibel*2
dicht granuliertes
ACTH-Zelladenom
7,2
ACTH
basophil, stark PAS-positiv
granuliert
Morbus Cushing, evtl.
inaktiv („silent
adenoma, type 1“)
gering granuliertes
ACTH-Zelladenom
8,0
ACTH
chromophob oder schwach
basophil, schwach PASpositiv
Morbus Cushing, evtl.
inaktiv („silent
adenoma, type 2“)
Crooke-Zelladenom
0,03
ACTH
aus Crooke-Zellen
(intrazytoplasmatischer
hyaliner Ring, paranukleäre
Anreicherung von Sekretgranula und Vakuolen)
inaktiv oder
Morbus Cushing
TSH-Zelladenom
1,3
TSH
mittelgroße z. T. elongierte
chromophobe Zellen, z. T.
PAS-positive globuläre
Einschlüsse
Hyperthyreose,
Hypothyreose
FSH/LH-Zelladenom
24,7
FSH und/oder LH
elongiert oder angedeutet
vakuolär, chromophob, oft
onkozytäre Anteile wie inaktiv
Null-Zelladenom
18,8
–
kleine gleichförmige
chromophobe Zellen, oft
onkozytäre Anteile (s. )
inaktiv
onkozytäres Adenom
5,5
–
große, leicht azidophile
Zellen, Nachweis durch
Elektronenmikroskopie oder
Semidünnschnitte
inaktiv
plurihormonales
Adenom, einschl.
„silent adenoma,
subtype 3“
1,3
GH/Prolaktin/
TSH/FSH/LH oder
TSH/FSH/LH,
Prolaktin/ACTH
usw.
uneinheitlich
oft Akromegalie,
uneinheitlich
„silent adenoma,
subtype 3“: meistens
ausgeprägt invasiv
*1 Kollektiv des Hypophysenregisters der Jahre 1996–2004 (n = 3 038) (ohne nicht klassifizierbare Adenome [2,1 %] und Hypophysenkarzinome [0,13 %])
*2 keine ausreichenden Ergebnisse wegen zu geringer Fallzahlen
GH, „growth hormone“,Wachstumshormon;ACTH, adrenokortikotropes Hormon;TSH, thyreoideastimulierendes Hormon; FSH, follikelstimulierendes Hormon; LH, luteinisierendes Hormon
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Chiasma opticum sowie zwischen dem
Nervus opticus und der Arteria carotis
mit Küretten und Mikrofasszangen entfernt. Besonders geschont werden dabei
der nicht immer leicht zu identifizierende verlagerte Hypophysenstiel mit Hypophyse sowie die arteriellen Strukturen,
die direkt aus der Arteria carotis zum visuellen System ziehenden feinen Äste,
insbesondere aber die so genannten perforierenden Gefäße, die aus dem vorderen Circulus arteriosus Willisii zum Hypothalamus ziehen.
Besonders in den Sinus cavernosus
entwickelte Tumoren können eine Morbidität mit Schädigung der optomotorischen Hirnnerven bewirken. Postoperativ ist eine Überwachung auf der
Intensivstation obligatorisch. In der mikrochirurgisch minimalinvasiven Ära
sind Sehverschlechterungen (10 bis 20
Prozent) und zusätzliche Hypophyseninsuffizienzen (etwa 20 Prozent) nach
transkranialer Operation seltener und
die Mortalität (1,4 Prozent, 3/210) geringer geworden.
Biologische Grundlagen einer
medikamentösen Therapie
Dopaminagonisten wirken über den in
mehr als 90 Prozent der Prolaktinome
exprimierten Dopamin-D2-Rezeptor(D2R-)Subtyp. Therapieresistente Prolaktinome besitzen keine oder funktio-
führt (Grafik 1). Therapieversager exprimieren möglicherweise zu wenige Rezeptoren
oder andere Subtypen. Moderne molekularbiologische
Methoden wie die RealtimePCR (PCR, Polymerasekettenreaktion) erlauben eine
Quantifizierung auf RNAEbene, spezifische Antikörper
für die einzelnen RezeptorSubtypen den Proteinnachweis (Grafik 2 a und b).
Die Kopplung des sst2 an
weitere SignaltransduktionsWirkmechanismen verschiedener medikamentöser Therawege wird in der effektiven
pieoptionen bei der Akromegalie
Hemmung der TSH-Sekretion (TSH, thyreoideastimulienell inaktive D2-Rezeptoren (7). Nach rendes Hormon) von TSH-omen deutneuesten Studien supprimiert der Do- lich. Selten wird auch das Tumorvopaminagonist Cabergolin auch in ande- lumen hormoninaktiver Hypophysenren D2R-positiven Adenomtypen das adenome durch eine Behandlung mit
Wachstum, zum Beispiel in hormon- Octreotid reduziert. Die Funktion der
inaktiven Adenomen (8). Somatosta- anderen Somatostatin-Rezeptor-Subtytinanaloga sind über die fünf bekannten pen ist bisher weitgehend ungeklärt. PoSomatostatinrezeptor-Subtypen wirk- tenziell könnten sie bei der Aktivierung
sam, von denen vier (SSTR-1, -2, -3 und durch selektive Agonisten oder Multi-5) in Hypophysenadenomen expri- liganden – wie das zurzeit in Phasemiert werden.
2-Studien untersuchte SOM230 – zur
Von besonderem Interesse ist die Ex- Hemmung von Hormonsekretion und
pression des Subtyps 2, an den die bis- Zellproliferation beitragen. In ersten
her zugelassenen Somatostatinanalo- In-vitro-Untersuchungen konnte eine
ga binden. Die sst2-vermittelte Hem- sst5-vermittelte Inhibition der ACTHmung der Wachstumshormon-Sekreti- Sekretion bei Cushing-Adenomen geon hat zum Einsatz dieser Substanzen zeigt werden.
bei der Therapie der Akromegalie gePegvisomant, eine chemisch modifizierte, inaktive Form von GH, verdrängt
Letzteres vom GH-Rezeptor und verhindert, dass GH die Produktion von IGF-1
in der Leber und in weiteren Zielorganen
stimulieren kann (9).
Grafik 1
Medikamentöse Therapie bei
Hypophysenadenomen
Abbildung 1: Seitliches Kernspinbild eines jugendlichen Patienten mit Hypophysenadenom: obere und untere Begrenzung des direkt transnasalen Zugangs und dazwischen Sonde direkt auf
dem Adenom
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Bei Prolaktinomen führt die Behandlung mit Dopaminagonisten zu einer
raschen und effektiven Hemmung der
Prolaktinsekretion bei bis zu 90 Prozent der Patienten und stellt die primäre Therapie der Wahl dar (10). Eine
Behandlung führt bei der Mehrzahl
der Makroadenome zu einer erheblichen Schrumpfung, die durch eine
Zellverkleinerung hervorgerufen wird
(Abbildung 2, 3) (11). Permanente Effekte auf den Hypophysentumor sind
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vereinzelt durch den fibrotischen Umbau im Laufe einer Langzeittherapie
zu erwarten. Vorteile von Präparaten
der zweiten Generation wie Cabergolin und Quinagolid sind eine längere
Wirksamkeit und bessere Verträglichkeit. Nebenwirkungen äußern sich in
Form von Übelkeit und Erbrechen sowie orthostatischer Dysregulation, seltener auch als Obstipation, Schwindel
und Schwellung der Nasenschleimhaut.
Bei unzureichendem Erfolg einer
operativen Therapie stehen zur medikamentösen Behandlung der Akrome-
Prozent der mit Octreotid in nichtkontrollierten Studien behandelten Patienten berichtet (12). Als häufigste Nebenwirkungen werden von bis zu 50
Prozent der Patienten Diarrhöen, abdominale Beschwerden und Übelkeit
genannt, persistierend jedoch bei weniger als 10 Prozent. Gallensteine werden bei 15 Prozent der Patienten beobachtet, wobei klinisch relevante Beschwerden selten sind. Eine neuere
Form des Lanreotide in Gel-Form
kann möglicherweise vom Patienten
selbstständig tief subkutan alle vier
Wochen appliziert werden (13).
Grafik 2
a) Quantitative Unterschiede in der Expression des Somatostatin-Rezeptor-Subtyps 2 in unterschiedlichen Entitäten von Hypophysenadenomen; b) Proteinnachweis des Somatostatin-Rezeptor-Subtyps 2 in einem STH-produzierenden Tumor mittels Immunhistochemie; STH, somatotropes
Hormon
galie prinzipiell Dopaminagonisten, Somatostatinanaloga und GH-Antagonisten zur Verfügung (Grafik 1). Aufgrund der oralen Einnahmemöglichkeit und der niedrigeren Kosten sollte
ein Therapieversuch mit Dopaminagonisten bedacht werden, insbesondere
bei niedrigen Wachstumshormon-Werten oder einer Begleitsekretion von
Prolaktin.
In nichtkontrollierten Studien konnte unter der Behandlung mit Cabergolin
bei bis zu 34 Prozent der akromegalen
Patienten eine Normalisierung des IGF1 erreicht werden.
Somatostatinanaloga erlauben sowohl eine Hemmung der Hormonsekretion als auch bei manchen Tumoren
eine Reduktion des Tumorvolumens.
Eine Normalisierung der IGF-1-Spiegel wird nach einer Metaanalyse bei 66
A 478
Somatostatinanaloga werden entsprechend ihrer Zulassung vorwiegend
als sekundäre Therapie bei unzureichendem Ergebnis einer Operation
eingesetzt. Überzeugende Daten mit
Nachweis einer verbesserten Erfolgsrate der operativen Therapie nach einer drei- bis sechsmonatigen präoperativen Vorbehandlung stehen aus.
Nichtkontrollierte Studien berichten
über eine der Operation vergleichbare
Erfolgsrate einer primären Therapie
mit Somatostatinanaloga. Bei ausgewählten Patienten, zum Beispiel bei
Kontraindikationen zur Operation,
kann daher auch eine primär medikamentöse Behandlung der Akromegalie
mit Somatostatinanaloga als Alternative diskutiert werden.
Der Wachstumshormon-Antagonist
Pegvisomant ist zur Behandlung der
Akromegalie bei Versagen oder Unverträglichkeit der zuvor beschriebenen medikamentösen Therapieformen
zugelassen. Er wird einmal täglich subkutan appliziert, eine hohe Effektivität
mit einer Normalisierung der IGF-1Spiegel bei etwa 90 Prozent der akromegalen Patienten wurde in Studien
nachgewiesen, zunächst über zwölf
Wochen unter Placebo-kontrollierten
Bedingungen, dann im Verlauf über bis
zu 18 Monaten im Rahmen einer nichtkontrollierten Studie (14). Trotz des
primär peripheren Ansatzes des Medikaments wird eine Größenzunahme
des Hypophysenadenoms nur selten
gesehen, wobei Langzeitbeobachtungen über die bisher publizierten
Zeiträume von 18 Monaten hinausgehend abzuwarten bleiben. Nebenwirkungen beinhalten einen seltenen Anstieg der Lebertransaminasen sowie eine lokale Zunahme des Fettgewebes
im Bereich der Injektionsstelle. Prinzipiell sind die hohen Kosten einer lebenslang notwendigen medikamentösen Therapie zu bedenken.
Das seltene TSH-om kann ergänzend zur operativen Therapie medikamentös mit Somatostatinanaloga behandelt werden. In einer Literaturanalyse wurde für Octreotid subkutan eine
Normalisierung des TSH bei 79 Prozent, eine langfristige Normalisierung
der peripheren Schilddrüsenhormone
bei 95 Prozent und eine Tumorverkleinerung bei 52 Prozent der Patienten
beschrieben (15). Bei Morbus Cushing
und bei hormoninaktiven Adenomen
bestehen bisher keine etablierten kausalen medikamentösen Therapieoptionen.
Therapieversager
Als Therapieversager fasst man bei
Hypophysentumoren die Persistenz
eines Hormonexzesses (16) und die
progressive, klinisch relevante Entwicklung eines Tumors nach Behandlung auf. Das Beseitigen eines Hormonexzesses unter Aufrechterhaltung einer stabilen Tumorgröße ist zwar nicht
die Ideallösung, aber auf jeden Fall
mit einer Kontrolle der Erkrankung
gleichzusetzen. Lediglich eine persistierende hormonelle Übersekretion
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trotz medikamentöser Therapie, ein unveränderter, klinisch manifester raumfordernder Effekt oder ein trotz aller
Maßnahmen progressiver Tumor ist hierbei ein Therapieversager im strengen
Sinne.
Je nach der endokrinologischen Klassifikation des Hypophysenadenoms
kommt eine unterschiedliche Sequenz
von Behandlungsmaßnahmen in Betracht. So besteht die Operationsindikation bei Prolaktinomen heute im
Wesentlichen bei Unverträglichkeit
oder nicht ausreichender Wirksamkeit
einer medikamentösen Therapie. Hier
gibt es für die Radiotherapie kaum
mehr Indikationen.
Bei der Akromegalie kommen bei
ausbleibender biochemischer Remission nach Operation in erster Linie die
Behandlung mit Somatostatinanaloga, aber auch mit Dopaminagonisten,
und eine Blockade der GH-Rezeptoren infrage. Auch hier ist die Strahlentherapie wegen der medikamentösen Möglichkeiten selten notwendig.
Für den persistierenden Hyperkortisolismus gibt es die Option der Strahlenbehandlung der Hypophyse, die bevorzugt dann eingesetzt wird, wenn ein
Hypophysenadenom auch histologisch
nachgewiesen, aber nicht komplett
entfernt werden konnte, sowie die
Möglichkeit der bilateralen Adrenalektomie. Letztere führt, heute überwiegend minimalinvasiv vorgenommen, zu einer sofortigen Kontrolle des
Hyperkortisolismus, ist aber mit dem
Risiko der Entwicklung eines NelsonSyndroms verbunden. Das Syndrom ist
durch ansteigende ACTH-Spiegel, sowie einen rasch progredienten, oft invasiv wachsenden Hypophysentumor
gekennzeichnet. Die Therapie besteht
in der Operation und Strahlentherapie.
Während bei der „zentralen Hyperthyreose“ aufgrund TSH-sezernierender Hypophysentumoren nicht selten
die Kombination von Operation, der
medikamentösen Behandlung und der
Strahlentherapie notwendig wird, gibt
es bei hormoninaktiven Hypophysenadenomen auch heute noch keine
zuverlässig wirksame medikamentöse
Therapie (17).
Daher bleiben oft nur wiederholte
Operationen und die Radiotherapie.
A 480
Abbildung 2: Gering granuliertes Prolaktin-Zelladenom ohne Vorbehandlung: große weitgehend
gleichförmige Zellen mit breitem schwach azidophilem Zytoplasma; Haematoxylin-Eosin-Färbung
Immer ist die Frage zu prüfen, ob nicht
durch eine erneute Operation in einem besonders erfahrenen Zentrum
eine Verbesserung der Verhältnisse zu
erreichen ist.
Radiotherapie und
Radiochirurgie
Heute übliche Verfahren der Hochpräzisionsstrahlentherapie benutzen in der
Regel die stereotaktische Methode, das
heißt, ein Koordinatensystem zur Lokalisation der Zielstruktur. Man unterscheidet die (stereotaktisch) fraktionierte
Strahlentherapie von der Radiochirurgie
(Synonym: Einzeitkonvergenzbestrahlung).
In der modernen Dosisplanung folgt
die physikalische Dosisverteilung zunehmend biologischen und klinischen Vorgaben. Steile Dosisgradienten werden
dort generiert, wo funktionelle Organe
geschont werden sollen. In der Hypophysenregion sind dies im Besonderen:
der Hypothalamus
die Hypophyse
das Sehnervensystem
die okulomotorischen Nerven
der mediale Schläfenlappen
der Nervus Trigeminus
der Hirnstamm.
Hypothalamische Insuffizienzen sind
selten, ebenso Störungen von Visus oder
Gesichtsfeld (18). Die Rate hypophysärer Insuffizienzen ist deutlich niedriger
als früher und hängt von der anatomisch-geometrischen Beziehung zwischen Adenom und Hypophyse ab. Sie
ist nach Radiochirurgie niedriger als
nach großvolumiger Strahlentherapie.
Auch die jüngst beschriebene erhöhte
zerebrovaskuläre Mortalität von Patienten mit Akromegalie nach herkömmlicher Schädelbestrahlung spricht für den
Einsatz lokaler Bestrahlungsformen
(19). Bei kleinen Adenomen kommt der
modernen Bildgebung mit Magnetresonanztomographie (MRT) ein besonders
hoher Stellenwert in der Therapieplanung zu (20). Sekundärtumoren mussten
früher besonders bei Akromegalie und
hormoninaktiven Hypophysenadenomen nach großvolumiger fraktionierter
Strahlentherapie in bis zu drei Prozent
beobachtet werden (21).
Eine primäre Strahlentherapie oder
Radiochirurgie kommt aufgrund der
typischen Latenz der Strahlungswirkung auf pathologisch erhöhte Hormonwerte und auf das Tumorwachstum
nur infrage, wenn keine medikamentösen oder operativen Maßnahmen möglich sind (22). Ein Tumorwachstum ist
durch therapeutische Strahlung leichter zu kontrollieren als eine hormonelle Hypersekretion (23). Die Radiochirurgie wirkt dabei rascher und relativ
stärker als die fraktionierte Strah-
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Abbildung 3: Gering granuliertes Prolaktin-Zelladenom nach Dopamin-Agonisten-Behandlung:
kleine geschrumpfte Zellen mit schmalem verdichtetem Zytoplasma und reichlichen interstitiellen
Fibrosierungen; Haematoxylin-Eosin-Färbung
lentherapie (23, 24). Aus diesem Grund
wird die Radiochirurgie bevorzugt bei
kleinen umschriebenen Adenomen
eingesetzt, wohingegen die fraktionierte (stereotaktische) Strahlentherapie
bei größeren Adenomen und solchen,
die das optische System erreichen, Vorrang hat. Aufgrund der unterschiedlichen Indikationen existieren bisher
keine kontrollierten, randomisierten
Studien zum Vergleich einer Strahlentherapie mit einer operativen oder
medikamentösen Therapie.
Resümee
Deutliche Fortschritte bei allen Therapiemodalitäten ermöglichen eine effektive und sichere Behandlung fast aller Patienten. Der Erfolg hängt jedoch wesentlich von einer interdisziplinären Betreuung und einer ausreichenden Erfahrung
aller beteiligten Fachdisziplinen ab.
Manuskript eingereicht: 24. 3. 2005, revidierte Fassung
angenommen: 22. 9. 2005
Priv.-Doz. Dr. Petersenn und Dr. Lüdecke erhielten Drittmittel für Studien und Honorare für Vorträge von der Firma Novartis. Die Mittel werden durch die Universitätskliniken Essen und Hamburg verwaltet.
Prof. Saeger erhält finanzielle Unterstützung von der Firma Novartis für die Führung des Hypophysentumorregisters bei der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie.
Von den Drittmitteln werden MTA- und Sachkosten be-
zahlt. Eine Einflussnahme auf die Auswertung des Registers durch die Firma Novartis wurde vertraglich ausgeschlossen. Die Drittmittel werden vom Marienkrankenhaus verwaltet.
Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt
im Sinne der Richtlinien des International Committee of
Medical Journal Editors besteht.
❚ Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(8): A 474–481
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Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Wolfgang Saeger
Institut für Pathologie des Marienkrankenhauses
Alfredstraße 9
22087 Hamburg
E-Mail: saeger.patho@marienkrankenhaus.org
A 481