- Vivantes

Pharmakologische Behandlung
schizophrener Psychosen im Jugendalter
AGNP- Entwicklungspharmakologie Berlin 28.6.2013
Prof. Dr. Michael Kölch
Kliniken für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und
Psychotherapie
Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie /Psychotherapie
Universitätsklinikum Ulm
Mitgliedschaften
European Medicines Agency-SAG
Psychiatry
AACAP
AGNP
ECNP
Gesent
DGKJP
BAG
AktionPsychischKranke
Forschungsförderung:
BMBF
BMFFSJ
BMAS
Schweizer Bundesamt für Justiz
Eli Lilly International Foundation
Boehringer Ingelheim
Europäische Akademie
Mitarbeit in klinischen Studien
Eli Lilly
Astra Zeneca
Janssen-Cilag
Lundbeck
GKM
Reisebeihilfen/Vortragshonorare:
Universität Rostock
DGKJPP
UCB
diverse gemeinnützige Organisationen
Autorenhonorare
Springer
Beltz
Hogrefe
Keine Aktien, keine Beteiligungen an
Pharmafirmen
-2-
Das Problem der Psychopharmakotherapie bei schizophrenen Störungen
bei Jugendlichen
•
Klinisch
• Schleichender Beginn häufig
• Akute Aufnahmen
• Schwerste Einschränkungen bei Aufnahme mit akutem Handlungsdruck
• Psychopathologisches Bild am Beginn der Behandlung oft uneindeutig
•
Beginn der Erkrankung
Alter in Jahren
AS (adult schizophrenia)
 18
EOS (early onset schizophrenia)
 18
VEOS (very early onset schizophrenia)
 13
Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik
Kölch_Psychosen AGNP Symposium 28.6.2013
-3-
Häufigkeit
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Lebenszeitprävalenz
(Regier et al., 1993)
EOS
(Gillberg, 2001)
1%
0,23%
Ein juveniler Erkrankungsbeginn soll assoziiert sein mit …
ausgeprägteren prämorbiden Auffälligkeiten1,2
(Motorik, Sprache, Schulleistungen, psychosoziale Anpassung)
längeren DUP2
Möglicherweise höheren familiären Belastung3
häufigerer perinatalen Hypoxie4
mehr Negativsymptomatik bei Behandlungsbeginn2
(Affektverarmung/ Sozialer Rückzug)
einem ungünstigeren Verlauf5
-4-
Vulnerabilitätsmodell
Trigger
pränatale
Faktoren
abnorme
Gehirnentwicklung:
• Struktur
• Funktion
• Biochemie
Defizite in
• Aufmerksamkeit
• Augenbewegungen
• Gedächtnis
Schizophrenie
schizotype
Persönlichkeit
protektive
Faktoren
keine
klinischen
Symptome
(modifiziert nach Ciompi 1992; Cornblatt et al. 1999), Resch
-5-
Schizophrenie: Langzeitverlauf
Komplette Remission:
Schübe mit Remission:
Schübe, inkompl. Rem.:
Chronisch-progredient:
10%
25%
32%
30%
10%
15%



10%



12%
5%
10%
5%
6%



24%
Zeit
Symptomlevel
-6-
(nach Ciompi et al. 1987), Resch
Verlauf bei EOS
•
n = 96, Alter  16 J., nach > 10 Jahren
•
•
83% weitere stationäre Aufnahme
74% aktuell psychiatrisch behandelt
•
•
57% sozial erheblich eingeschränkt
75% finanziell abhängig
-7-
(Blanz et al., 2004)
Prodromalphase und DUP (duration of untreated psychosis)
•
Bei ca. 75% der Betroffenen etwa 5-6 Jahre vor Erstmanifestation:
Erlebnisveränderungen und Verhaltensauffälligkeiten
•
Die langfristigen sozialen Behinderungen manifestieren sich in der
Prodromalphase (Jones et al. 1993; Häfner, 1995)
•
Der in der Adoleszenz eintretende Verlust sozialer Fähigkeiten ist ein guter
Verlaufs-Prädiktor (Haas und Sweeney, 1992; Häfner, 1995)
•
•
Durchschnittliche Dauer DUP: 0.5 - 2 Jahre (Keshavan & Schooler, 1992)
41% hatten während DUP Kontakt mit Gesundheitssystem, davon 13% > 9
Kontakte (Johnstone et al, 1986)
•
20% waren während DUP selbst-, 13% fremdgefährdend (Johnstone et al,
1986)
•
Korrelation zwischen DUP und ungünstigem Verlauf (Crow et al 1986;
DeQuardo 1998; Edwards et al 1998; Fenton & McGlashan 1987; Haas et al.
1994; Johnstone et al 1990, 1996; Rabiner et al. 1986; Wyatt et al 1991,
1998)
-8-
Ultra High Risk
EPPIC-Studie Melbourne
•
•
•
Attenuierte psychotische Symptome
(z. B. Beziehungsideen, paranoide Ideen, bizarre Gedanken, schizotype
Symptome)
Kurze intermittierende psychotische Symptome
(BLIPS: brief limited intermittend psychotic symptoms; z. B. Halluzinationen,
Wahnideen kürzer als 1 Woche)
Psychose oder schizotype Persönlichkeit bei erstgradigen Verwandten +
Leistungsknick seit 1 Monat
-9-
(McGorry et al, 2002, Arch Gen Psychiat)
Übergangsraten bei UHR Kriterien
It has been suggested that some symptoms may be more transient in early adolescence,
whereas they may represent more stable risk markers when observed in adults
(Gee & Cannon, 2011)
-10-
Evidence for vulnerable subgroups and gene–environment
interaction using proxy measures of genetic risk.
Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und PsychosomatikTitel
der Präsentation
JV Os et al. Nature 468, 203-212 (2010)
-11-
Pharmakotherapeutische Behandlung
• Antipsychotika:
gemeinsames Merkmal Blockade von Dopamin-Rezeptoren
Je nach Profil der Substanz mitunter Blockade anderer Rezeptoren: muscarinerge,
adrenerge, histaminerge…
Auswirkung auf spezifische Wirkung einer Substanz und NW
Atypika:
Gleichzeitige Blockade von Serotonin-2A-Rezeptoren (5-HT2A ) mit erhöhter Ausschüttung
von Dopamin und teilweiser Reversion von D2-Rezeptor Blockade
Schnelle Dissoziation vom D2-Rezeptor mit zeitlich nicht ausreichender Blockade zur
Auslösung von EPS (gedacht)
Casey.J ClinPsychiatry 2004;65(suppl.9):25-29
Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und PsychosomatikTitel
der Präsentation
-12-
Daten bei Minderjährigen
•
Datenlage zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit neueren „Atypischen
Neuroleptika“ noch unbefriedigend, aber verbessert
•
Datenlage für konventionellen Neuroleptika keineswegs sehr gesichert, wie dies der
Umstand der Zulassung suggerieren könnte.
•
•
Armenteros und Davies (2006):
Datenlage für konventionelle Neuroleptika bezieht sich über alle bis in das Jahr 2003
publizierten Studien hinweg auf lediglich 209 minderjährige Patienten.
Nur zwei der insgesamt 13 Studien mit konventionellen Neuroleptika: randomisiertes
Doppel-blind-Design
auch in diesen Studien bei bis zu 30% der Patienten keine ausreichende
Symptomreduktion, jedoch starke NW
•
•
Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik
-13-
Dopaminerges System
Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik
-14-
nach Himmerich, Leipzig
D Rezeptoren
Graphik aus: Reinbold, Assion:
Psychogenicum, PGV, 2006
-15-
•
•
•
Bildung von cAMP
•D1: Stimulation
•D2: Hemmung
•
•
•
•
•
•
D4-Rezeptoren
Autorezeptoren
•K-Kanalöffnung
•Hyperpolarisation
•Reduzierte Erregbarkeit
•Bei viel Dopaminin Synapse:
Reduktion der
Dopaminausschüttung
nach Himmerich, Leipzig
Rezeptorbindungsprofile
Aripiprazol
D1
D2
D3
5-HT2
M1
alpha1
H1
0
+++
+++
++
0
+
+
-16-
Rezeptorwirkungen
Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik
-17-
Benkert, Hippius
Zulassung für Minderjährige
Name
Indikation
Alter in Jahren
Aripiprazol
Schizophrenie
15
Clozapin
Schizophrenie
16
Sulpirid
Schizophrenie
6
Haloperidol
Schizophrenie
3
Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik
-18-
Neuere Daten zur Wirksamkeit (Zhang et al. 2013, Int J
Neuropsychopharm, Fraguas et al. European Neurppsychopharm 2010)
•
•
Wirkung FGA und SGA vergleichbar
Insgesamt Wirkung SGA besser, weil geringere Raten an Therapieabbrüchen
•
Mit typischen AP verglichen:
• EPS seltener mit Olanzapin, Risperidon, Clozapin
• Gewichtszunahme: größer mit Clozapin, Olanzapin, Risperidon (insgesamt höher bei SGA:
p<0.05–0.01)
•
Ergebnisse abhängig davon, wer Studie in Auftrag gab
•
Fazit: Olanzapin, Amisulprid und - deutlich geringer Risperidon und Quetiapin höhere Effektivität, da längere Behandlungskontinuität und weniger EPS
Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik
-19-
Zhang et al. 2013
Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik
-20-
Zhang et al. 2013
Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik
-21-
Neuere Daten zur Wirksamkeit (Zhang et al. 2013, Int J
Neuropsychopharm, Fraguas et al. European Neurppsychopharm 2010)
•
•
Wirkung FGA und SGA vergleichbar
Insgesamt Wirkung SGA besser, weil geringere Raten an Therapieabbrüchen
•
Mit typischen AP verglichen:
• EPS seltener mit Olanzapin, Risperidon, Clozapin
• Gewichtszunahme: größer mit Clozapin, Olanzapin, Risperidon (insgesamt höher bei SGA:
p<0.05–0.01)
•
Ergebnisse abhängig davon, wer Studie in Auftrag gab
•
Fazit: Olanzapin, Amisulprid und - deutlich geringer Risperidon und Quetiapin höhere Effektivität, da längere Behandlungskontinuität und weniger EPS
Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik
-22-
Problematische NW
Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik
-23-
Nebenwirkungen bei Minderjährigen: Gewichtszunahme
Antagonismus an H1 und %-HT2c Rezeptoren
Stärker ausgeprägt gegenüber Erwachsenen
Mittlere Gewichtszunahme
• Olanzapin (n=353):
• Clozapin (n=97):
• Risperidon (n=571):
• Quetiapin (n=133):
• Aripiprazol (n=451) :
3.8 kg-16.2 kg
0.9 kg -9.5 kg
1.9 kg -7.2 kg
2.3 kg -6.1 kg
0.0 kg -4.4 kg
Fraguas et al. 2010
Mittlerer Gewichtszuwachs:
Olanzapin
3.45 kg (95 % CI 2.93-3.98)
Risperidon
1.77 kg (95 % CI 1.35-2.20)
Aripiprazol
0.94 kg (95 % CI 0.65-1.24)
Almandil et al. 2013
.
Komedikation (Stimmungsstabilisatoren)
►Fazit für die Praxis: bester Prädiktor für Gewichtszunahme ist Bingeeating und frühe Gewichtszunahme in den ersten Behandlungswochen
(2-3 Wochen)
-24-
Nebenwirkungen bei Minderjährigen: EPS
•
•
•
•
Im Vergleich zu Erwachsenen Prävalenz: Parkinsonismus und Dystonie↑,
Akathisie und Spätdyskinesien↓
SGAs generell mit weniger EPS und Akathisie verbunden als FGA
Die meisten Studien zeigen keinen besondernen Vorteil zwischen SGA
Fraguas et al. 2010
Akathisie:
NNH=15 für Aripirazol
NNH=25 für Risperidon
12%vs. 2%
10% vs. 6%
Spätdyskinesien
0,4% jährliche Rate
U.U. verschwinden diese bei Gabe im Jugendalter häufiger nach Absetzen
-25-
Nebenwirkungen bei Minderjährigen: Prolaktinerhöhung
Prävalenz höher als bei Erwachsenen
Am wenigsten häufig bei: Quetiapin, Clozapin
•
•
•
Prolaktin
Risperidon (mittlere Veränderung 8.3 ng/mL - 49.6 ng/mL),
Olanzapine (−1.5 ng/mL to +13.7 ng/mL)
Olanzapin:
Mädchen
Jungen
NNH=3,9
NNH=1,7
25,7% vs. 0% Pbo
62,5% vs. 5% Pbo
Symptome
Galaktorrhoe, Amenorrhoe
Erektile Dysfunktonen, retrograde Ejakulation, Infertitilität bei m!
Bei kleineren Kindern fehlen diese Symptome, unklar ob negativer Einfluss auf
Knochendichte und Pubertätsentwicklung
-26-
Beendigung Medikation TEOSS
-27-
TEOSS
-28-
Time to discontinuation
Alaqua et al. Pharm World Sci 2008:
in der klinischen Praxis werden auch Atypika wegen NW häufig bei Jugendlichen
abgesetzt
68% berichteten über 108 NW in den ersten 3 Monaten
31% setzten das AM ab
19% zeigten keine klinische Besserung
Die meisten erhielten Risperidon
-29-
Spezieller Teil
Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und PsychosomatikTitel
der Präsentation
-30-
Besonderheit Aripiprazol (Zulassung Schizophrenie ab 15 Jahren)
•
•
•
•
•
Aripiprazol = Partialagonist:
bei Dopaminüberfluss antagonistisch,
bei Dopaminmangel dagegen agonistisch
serotonerge 5-HT1A-Rezeptoren partiell agonistisch
serotonerge 5-HT2A-Rezeptoren antagonistisch
•
•
•
HWZ= 75 Stunden
Steady state: 14 d
Wird über CYP2D6 und CYP3A4, cave: poor metabolizer
•
Anfangs- und Erhaltungsdosis: 1* täglich 15 mg/d
•
•
•
•
•
Effektivität:
6-w, randomisierte, doppel-blinde Studie mit Aripiprazol (n = 196) vs PBO (n = 98)
Jugendliche 13 - 17 y
Wenn Effekt: Reduktion Symptome: 50% nach 2 Wochen, 75% nach 3 Wochen
Wenn nach 3 Wochen Ansprechen: positiver Prädiktor (Corell et al. 2013)
Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik
-31-
Aripiprazol: Effekt auf Prolaktin (Safer et al. 2013)
•
•
Bei 60% der behandelten Kinder
Bei 32% der Jugendlichen
Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik
subnormale Prolaktinspiegel (≤2ng/mL)
-32-
Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik
-33-
Ultra High Risk: Indikation für präventive Pharmakotherapie?
•
•
•
•
EPPIC-Studie Melbourne
n = 59, Alter 14-30 J.
Kognitiv-behaviorale Therapie + Risperidon
Übergangsraten nach
6 Mo
Kontrollen
36%
Intervention
10%
•
•
•
•
PRIME-Studie
n = 60, Alter  18 Jahre
Olanzapin vs. Plazebo
keine signifikanten Unterschiede der Übergangsrate
12 Mo
36%
19%
n. s.
(McGorry et al, 2002, Arch Gen Psychiat
McGlashan (2006) Am. J. Psychiat.)
Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und PsychosomatikTitel
der Präsentation
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Zusammenfassung
•
•
•
•
•
•
Wirksamkeit FGA und SGA vergleichbar
NW Profil: entscheidend für Wahl der Substanz
Minimierung von Gewichtszunahme und EPS
Ansprechen in den ersten 3 Wochen prädiktiv für weiteres Ansprechen
Sicherheitsuntersuchungen (EKG, EEG, BB, Prolaktin, Lipide, Leber)
obligat
Adherence verbessern
•
Das ideale Antipsychotikum für Jugendliche ist noch nicht gefunden…
Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und PsychosomatikTitel
der Präsentation
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Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und PsychosomatikTitel
der Präsentation
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