Immunpathologische Grundbegriffe I. Immunschwächekrankheiten

Immunschwächekrankheiten
Quantitativer oder qualitativer Defekt
einer oder mehrerer Komponenten des IS
- vererbbare (primäre)
- erworbene (sekundäre)
Immunpathologische
Grundbegriffe I.
Immunschwächekrankheiten
Unterernährung: häufigste Ursache (erworben)
Industrienationen: meist vererbbare –
Infektionen bei Kleinkindern
Erworbene Immunschwächen: in späteren Jahren
- unbekannt
- bekannt: Medikamente, Strahlung, Masernvirus usw.
menschliches Immunschwächevirus
Klinische Geschichte: immer wiederkehrende
oder nicht zu beherrschende Infektionen
Art der Infektionen → geschädigter Teil des
Immunsystems:
- pyogene Bakterien (Eitererreger):
Antikörper
Komplementsystem
Phagozyten
- Virusinfektionen:
T-Zell-Immundefekt
I. Vererbbare Immunschwächekrankheiten
Immunschwäche- Charakteristische Immundefekt
krankheit
Veränderung
Erhöhte
Anfälligkeit
T-Zell-Immundefekte
DiGeorgeSyndrom
Thymusaplasie
Variierende
Mengen von
T-Zellen
Allgemein
Bare Lymphocyte MHC-I-Mangel
(TAPSyndrome
Mutationen)
Keine CD8+
T-Zellen
Viren
Keine CD4+
T-Zellen
Allgemein
MHC-II-Mangel
(fehlende
Expression)
Kombinierte (T- und B-Zell-) Immundefekte
B-Zell-Immundefekte
X-gekoppelte
Agammaglobulinämie
Verlust der
BtkTyrosinkinase
Keine B-Zellen
(gestörte B-ZellReifung)
ECBakterien,
Viren
X-gekoppeltes
Hyper-IgMSyndrom
Defekter
CD40L
Kein Isotypwechsel
und Gedächtnis
ECBakterien
Selektiver IgAMangel
Unbekannt
Keine IgA-Synthese Infektionen
der
Atemwege
Variable
Hypogammaglobulinämie
Deletionen der Gestörte IgG- oder
C-Region-Gene IgA-Produktion
Schwerer
kombinierter
Immundefekt
(Severe Combined
Immune Deficiency;
SCID)
X-gekoppelter
SCID: Defekt der
γc-Kette des
IL-2R
Keine T- und B-Zellen Allgemein
Wiskott-AldrichSyndrom
X-gekoppelt;
defektes WASPGen
B-Zelle: Mangelhafte
AK-Antwort auf
Polysaccharide und
gestörte Reaktionen
auf
T-Zell-Aktivierung
ECBakterien
mit
Kapseln
Ataxia
teleangiectasia
Defektes ATAMGen
Geringere Anzahl von
T-Zellen, fehlergafte
IgA-Produktion
Infektionen
der
Atemwege
Autosomaler
SCID:
ADA-Mangel
PNP-Mangel
Variabel
1
NK-Zell-Defekte
Defekt der NKZellen
Unbekannt
Verlust der
NK-Funktion
Herpesviren
Verlust der
Phagozytenfunktion
ECBakterien,
Pilze
Verlust
bestimmter
Komplementkomponenten
ECBakterien,
besonders
Neisseria
spp.
Defekte der natürlichen Immunität
Fehlfunktion der
Phagozyten
Chronische Granulomatose
– defekte NADPH-Oxidase
MPO-Mangel
Chediak-Higashi-Syndrom
– gestörte Vesikelfusion
Gestörte
Leukozytenadhäsion
Defekte im
Komplementsystem
Viele verschiedene
Störungen der Zytokinproduktion oder Zytokinwirkung
II. Sekundäre = erworbene
Immunschwächekrankheiten
1. Menschliches Immunschwächevirus-Infektion
(Human Immunodeficiency Virus; HIV)
und
erworbenes Immunschwächesyndrom
(Acquired Immunodeficiency Syndrome; AIDS)
Vor Antibiotikatherapien:
Tod im Säuglingsalter oder in früher Kindheit
Sogar mit entsprechender Antibiotikatherapie:
kurzes Leben
Gezielte Therapie:
Ersatz der fehlerhaften Komponente
- Knochenmarktransplantation (allogene KMT):
funktionsfähige Immunzellen aus gesunden
HSC-Zellen des Spenders
- Gentherapie: Entnahmne eigener HSCs → Reparatur:
Einschleusen funktionsfähiger Kopien des defekten
Gens → Rückgabe durch eine Transfusion
(autologe „KMT“)
Geschichte
Erste Berichte: USA, 1981 –
opportunistische Pneumonitis (Pneumocystis carinii)
in homosexuellen Männern
Opportunistische Pathogene:
Infektion nur bei schlechtem Immunstatus
Verdacht: unbekanntes Pathogen → Abschwächung
des Immunstatus → Anfälligkeit für opportunistische
Infektionen
Übertragung: durch Kontakt mit Körperflüssigkeiten
1983: Isolierung und Identifizierung des Erregers:
menschliches Immunschwächevirus
(human immunodeficiency virus; HIV)
Epidemiologie
HIV: Erreger ↔ AIDS: verursachte Krankheit
HIV-Infektion: AIDS nach einer Inkubationsperiode
Zwei verwandte Typen (Stamme) von HIV:
- HIV-1: Weltweit die meisten Infektionen; virulenter
- HIV-2: Westafrika
Ähnlich:
- klinischer Infektionsverlauf
- krankmachende Eigenschaften
- EM-Aussicht
Unterschiede:
- Molekulargewicht der Proteine
- Anordnung der Gene
Ausbreitung auf den
Menschen:
von Primatenspezies
(simian
immunodeficiency
viruses; SIVs)
HIV-1: Verwandtschaft
mit Schimpansen-SIV
HIV-2: Verwandtschaft
mit Mangebe-SIV
2
Daten:
2001
Seit Beginn der Pandemie: >20 Millionen AIDS-Todesfälle
~45 Millionen lebende Infizierten
Subsahara-Region: ~8% der jungen Erwachsenen infiziert
Zimbabwe, Botswana, Republik Südafrika:
>20-25% der 20- bis 30-Jährigen infiziert
Epinfo – Deutschland
HAART: Highly Active Anti-Retroviral Therapy
2005: ~49.000 Infizierten (total)
~8.000 Kranken (total)
~2.400 Neuinfektionen/Jahr
Übertragung
Durch Körperflüssigkeiten
Zellen: CD4+ Zellen
Frei:
- CD4+ T-Zellen
- Blut
- DCs
- Samenflüssigkeit
- Makr
- Vaginalsekreten
- Liquor
- Brustmilch
Potentielle Eintrittspforten:
- frische, noch blutende Wunden in Haut und Schleimhäuten
- nicht ausreichend verhornte, leicht verletzliche Stellen der
Haut (Eichel, Innenseite der Vorhaut)
Übertragungswege:
- Geschlechtsverkehr
- kontaminierte Nadeln (i.v. Drogen)
- infiziertes Blut oder Blutprodukte ↔ Industrieländer: ø
- perinatale Übertragung: von infizierter Mutter auf Baby
Epinfo – Ungarn
2006: 1147 Infizierten (total); 33 Kranken (total)
81 neue Infizierten
22 neue AIDS-Kranken
Registrierte Daten tatsächliche Daten!!
Primäre HIV-Infektion (nach Ansteckung):
- keine Symptome (50%)
- grippeartige Erkrankung (akute HIV-Infektion) (50%)
akute Virämie
zirkulierende CD4+ T-Zellen ↓
Aktivierung der CD8+ T-Zellen → Abtöten infizierter Zellen
Serokonversion: AK-Produktion
Klinische Latenz = asymptomatische Phase (Inkubationsphase):
Permanente Virusreplikation ↔ Gleichgewicht
CD4+ T-Zellen ↓
Symptomatische Phase (CD4+ T-Zellzahl: < 500/µl):
erste opportunistische Infektionen
AIDS-Krankheit (CD4+ T-Zellzahl: < 200/µl):
opportunistische Infektionen
maligne Tumoren
3
Verlauf der Infektion
Struktur und Vermehrungszyklus von HIV
Tropismus: Fähigkeit der Viren, in bestimmte Zelltypen
einzudringen
env-GP-Komplexe in der Virushülle
- externer Anteil: gp120 – Rezeptor: CD4
- TM-Protein:
gp41
Corezeptoren: 7TM-Chemokinrezeptoren (CCR5, CXCR4)
Makr-tropische und Ly-tropische HIV-Varianten:
unterschiedliche Chemokinrezeptoren als Corezeptoren
PBL: periphere Blutlymphozyten
RNA-Virus mit
LP-Hülle (envelope)
Retrovirus: dsRNA
Rezeptor: CD4
Corezeptor: 7TMChemokinrezeptoren
Ligand: gp120
↓
Konformationsänderung in gp41
↓
Verschmelzung des
Virus mit der
Wirtzellmembran
Reverse Transkription
Entscheidender Schritt im
Reproduktionszyklus der Retroviren
RNA-Genom von HIV
→ Reverse
Transkriptase (RT):
ds komplementäre
DNA (cDNA) →
Integrase: Einbau der
cDNA ins
Wirtzellgenom
Integrierte cDNAKopie: Provirus
Aktivierte CD4+ T-Zellen: produktive Infektion
TF → Stimulierung der Transkription von Provirus →
Virusreplikation
Aktivierung der Immunzellen: AG-Kontakt (Infektionen)
Freisetzung neuer Viren → Infizierung anderer Zellen
Ruhende Immunzellen: latente Infektion
inaktives Provirus; Virusreservoirs
freigesetzte Virione
Genom-RNA
virale Proteine
Aktivierung
integriertes
Provirus
integriertes
Provirus
virale mRNA
4
Freisetzung der Viruspartikel
aus der Wirtzelle: in Vesikeln
„Knospung” (Budding) eines neuen HIVPartikels an der Zelloberfläche
Vesikelmembran = Virushülle
(Wirtszellproteinen)
© H.R. Gelderblom, Robert-Koch-Institut, Berlin
Infizierte THelferzelle
Lennart Nilsson,
Karolinska Inst., Stockholm
© Boehringer Ingelheim
International GmbH
Virion: extrazelluläres
Viruspartikel
- äuβere LP-Hülle
- inneres Nucleocapsid
(Viruskapsid)
- RNA-Genom
- virale Proteine:
- Reverse Transkriptase
- Protease
- Integrase
Ablesen des HIV-Genoms: in drei Leserastern
3 Hauptgene (gag, pol, env)
6 akzessorische Gene (vif, vpu, vpr, tat, rev, nef)
HIV und das Immunsystem
Virusreplikation: permanent (109–1010 Virione/Tag/Zelle)→
Immunreaktionen: partielle Entfernung der Viren
Abhängig von der Kapazität der Immunabwehr: Gleichgewicht
Virusreplikation unter Kontrolle, aber nicht beseitigt!
AK:
- Neutralisierung: günstig
- Opsonisierung: ungünstig → Infizierung der Makr und DCs
CTL:
- vorteilhaft: Haupteffektorzellen gegen HIV
- nachteilig: generalisierte Autoimmunreaktionen
Anzahl der CD4+ T-Zellen ↓ →
- Zusammenbruch der erworbenen Immunabwehr
- Störung der angeborenen Immunmechanismen (Makr, DCs)
5
AIDS-Krankheit
Wettbewerb, den der Wirt nie gewinnen kann
Opportunistische Infektionen
Maligne Tumoren
CD4+ T-Zellen
R
e
l
a
t
i
v
e
CD8+ T-Zellen
Bakterien
Listeria monocytogenes
Salmonella enteritidis
Mycobacterium spp.
neutralisierende AK
Herpes simplex virus (HSV)
Viren
Cytomegalovirus (CMV)
virale RNA
K
o
n
z.
Candida spp.
Pilze
Aspergillus fumigatus
Viren
Cryptococcus neoformans
Parasiten
Monate
Jahre
primäre Infektion
asymptomatische Phase
Cryptosporidium parvum
Toxoplasma gondii
Pneumocystis carinii
AIDS
Diagnostik
1) Routinediagnostik:
Nachweis der spezifischen anti-HIV-AK im Blut
Serokonversion: erst 4-12 Wochen nach der
Primärinfektion →
„Blindphase“ (diagnostisches Fenster):
Infektion nicht nachweisbar!!
Test falsch negativ!!
2) Bei positivem AK-Test: direkter Nachweis der
viralen cDNA durch PCR-Reaktion
(verification test)
Vorbeugung und Therapie
HIV-Infektion/AIDS-Krankheit: unheilbar
Einzige Möglichkeit: Prophylaxe
Medikamente: Hemmung der Virusreplikation →
Verlangsamung des Krankheitsverlaufs
Wichtigste Angriffspunkte:
- RT
- virale Protease
HAART: Hochaktive antiretrovirale Therapie
(Highly Active Anti-Retroviral Therapy) =
cART (combined Anti-Retroviral Therapy) –
≥3 verschiendene ARV Medikamente; lebenslang
Medikamenten-Klassen
1. Entry Inhibitoren
Attachment-Inhibitoren
Ko-Rezeptor-Blocker
(CCR5-Antagonisten, CXR4-Antagonisten)
Fusions-Inhibitoren (FIs)
2. Reverse Transkriptase Inhibitoren (RTIs)
Nukleosidanaloga (NRTIs)
Nukleotidanaloga (NtRTIs)
Nicht-Nukleosidanaloga (NNRTIs)
3. Integrase Inhibitoren (IIs)
4. Protease Inhibitoren (PIs)
6
World Health Organization (WHO)
http://www.who.int/en/
HIV/AIDS Programm der Vereinten
Nationen (UNAIDS)
http://www.unaids.org/en/
HIV/AIDS Surveillance in Europe
(EUROHIV)
http://www.eurohiv.org/
Deutsche AIDS-Gesellschaft (DAIG)
http://www.daignet.de/
Robert Koch Institut (RKI)
http://www.rki.de/
AIDS-Aufklärung Schweiz
http://www.aids-info.ch/
hiv.ch
http://www.hiv.ch/
Tumoren und Immunstatus
Tausende von Tu-Zellen/Tag ↔ keine Tu unmittelbar
Immunologische Überwachung (immunologic surveillance)
Umgehen oder Überwindung der Immunabwehr → Tu-Bildung:
- unkontrollierte Vermehrung
- Metastasen (Absiedlungen)
- Tod ohne Therapie
Anti-Tu-Immunabwehr:
- CTL: anomale, Tu-spezifische Proteine (TuAG) mit MHC-I
- NK: kein selbst-MHC-I-Signal über KIR
Tu: zahlreiche Escapemechanismen
Immuntherapie:
gezielter Angriff von Tumorzellen
Bewaffnung von spezifischen anti-Tu-Immunzellen
II. Erworbene Immunschwächen
2. Unterernährung
3. Physische und chemische Faktoren (Strahlung, Medikamente)
4. Virusinfektionen (z.B. Masern)
5. Vorübergehende Hypogammaglobulinämie bei Säuglingen
Neugeborene: hoher IgG-Spiegel (von Mutter)
Nach Geburt: mütterliches IgG wird abgebaut ↔
beginnt die eigene IgG-Synthese nicht vor dem sechsten Monat
Prüfungstermine
Freitag, 18. Mai
gr. UG
14:00-15:00
Achtung: Registrierung für den 18. Mai
im ETR als 21. Mai!!!
Montag, 21. Mai
Mittwoch, 30. Mai
Dienstag, 5. Juni
Donnerstag, 14. Juni
Dienstag, 19. Juni
Donnerstag, 28. Juni
gr. UG.
Derma
Derma
Derma
Derma
Derma
9:00-10:00
9:00-10:00
9:00-10:00
9:00-10:00
9:00-10:00
9:00-10:00
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