siehe Anlage 1
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Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte BfArM • Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 • D-53175 Bonn An pharmazeutische Unternehmer (siehe Anlage 1) nachrichtlich: Stufenplanbeteiligte Ihre Zeichen und Nachricht vom Gesch.Z.: Bitte bei Antwort angeben Postanschrift: Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn http://www.bfarm.de Telefon: (01888) - 307 - 0 (0228) 207 - 30 Telefax: (01888) - 307 - 5207 (0228) 207 - 5207 e-mail: [email protected] Telefon: (01888) 307 - 3822-V-8124-173668/06 5648 Bonn 11.10.06 Abwehr von Gefahren durch Arzneimittel, Stufe II Hier: Dopamin-Agonisten (Arzneimittel siehe Anlage 2) [Apomorphin, Bromocriptin, Cabergolin, Alpha-Dihydroergocriptin, Lisurid, Pergolid, Piribedil, Pramipexol, Quinagolid, Rotigotid, Ropinirol und Levodopa in Kombination mit Carbidopa/Entacapon oder Benserazid] Gesteigerte Libido und Hypersexualität, pathologisches Spielen sowie Fibrosen und Herzklappenveränderungen Bezug: 1. Bericht der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe zum Risiko krankhafter Libidosteigerung bei der Anwendung von Dopamin-Agonisten vom Juli 2006; Vorschläge zur Änderung der Produktinformationen und Zeitplan vom 12. September 2006 (Anlage 3) 2. Risiko von Fibrosen, insbesondere Veränderungen an den Herzklappen, bei der Anwendung von Dopamin-Agonisten, Bewertung der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe des CHMP, zuletzt im Juni 2006 (Anlage 4) 3. Veröffentlichung von R. Zanettini u.a., Parkinson-Institut Mailand, 2006 4. Veröffentlichung von C. Peralta u.a., Medizinische Universität Innsbruck 5. Unser Schreiben vom 3.11.2004 „Abwehr von Gefahren durch Arzneimittel: Pergolidhaltige Generika“ (AZ 717-V2644-120490/04) 6. Deutsche Texte zu den Änderungen der Produktinformationen von Parkotil® vom November 2004 (Anlage 5) Sehr geehrte Damen und Herren, hiermit erhalten Sie Gelegenheit zur Stellungnahme bis zum 10. November 2006 zu den folgenden vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) für erforderlich gehaltenen Maßnahmen. Bitte reichen Sie Ihre Stellungnahme in zweifacher Ausfertigung unter Angabe des o.g. Aktenzeichens an das BfArM ein. Die Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) bei der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMEA) hat verschiedene Risiken im Zusammenhang mit der Anwendung von Dopamin-Agonisten bewertet: -2- I. Krankhafte Libido-Steigerung und Spielsucht (alle Dopamin-Agonisten) Die Dopamin-Agonisten stehen im Zusammenhang mit der Entwicklung einer krankhaften Libidosteigerung und Hypersexualität. Dem Bewertungsbericht der britischen Behörde hat die Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) des CHMP auf ihrer Sitzung im Juli 2006 zugestimmt. Es wird von den europäischen Arzneimittelbehörden für erforderlich gehalten, die Produktinformationen für alle Dopamin-Agonisten-haltigen Arzneimittel und in allen Indikationen (sowohl Restless-Legs-Syndom, endokrine Störungen als auch Morbus Parkinson) wie folgt zu ändern: “4.4 Special warnings and precautions for use Pathological gambling, increased libido and hypersexuality have been reported in patients treated with dopamine agonists for Parkinson’s disease, including <PRODUCT/DRUG NAME>.* 4.8 Undesirable effects Patients treated with dopamine agonists for treatment of Parkinson’s disease, including <PRODUCT/DRUG NAME>*, especially at high doses, have been reported as exhibiting signs of pathological gambling, increased libido and hypersexuality, generally reversible upon reduction of the dose or treatment discontinuation.” Der Vorschlag des BfArM für die deutsche Übersetzung lautet: a) Fachinformation „4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung Pathologisches Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität wurde bei Patienten, die DopaminAgonisten zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung einschließlich <Name des Arzneimittels>* angewendet haben, berichtet. 4.8. Nebenwirkungen Es wurde berichtet, dass Patienten, die Dopamin-Agonisten zur Behandlung des Morbus Parkinson einschließlich <Name des Arzneimittels>* insbesondere in hohen Dosierungen, angewendet haben, Zeichen von pathologischem Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität zeigten, die allgemein bei Dosisreduktion oder mit Beendigung der Behandlung zurückgingen.“ b) Packungsbeilage „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung Krankhaftes, triebhaftes Spielen und zwanghaft gesteigertes sexuelles Verlangen wurde bei Patienten, die Dopamin-Agonisten zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung einschließlich <Name des Arzneimittels>* angewendet haben, berichtet. Nebenwirkungen Es wurde berichtet, dass Patienten, die Dopamin-Agonisten zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung einschließlich <Name des Arzneimittels>*, insbesondere in hohen Dosierungen, angewendet haben, Zeichen von krankhaftem, triebhaftem Spielen und zwanghaft gesteigertem sexuellem Verlangen zeigten, die allgemein bei Verringerung der Dosis oder mit Beendigung der Behandlung zurückgingen.“ *Anmerkung: Der Einschub „einschließlich <Name des Arzneimittels>“ kann bei Lisurid- oder Dihydroergocryptin-haltigen Arzneimitteln entfallen, weil für diese Arzneimittel keine entsprechenden Berichte vorlagen. II. Fibrosen und Herzklappenveränderungen Des Weiteren hat die Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) des CHMP das Risiko für das Auftreten von Fibrosen und Herzklappenveränderungen bei der Anwendung von DopaminAgonisten (Pergolid, Cabergolin, Bromocriptin, Lisurid) zur Behandlung des Morbus Parkinson bewertet. Sie stützte sich dabei auf die Bewertungsberichte aus den EU-Mitgliedsländern zu -3- -3- Berichten über derartige, zum Teil schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen sowie zu den Veröffentlichungen von Zanettini u.a. und von Peralta u.a.. 1. Cabergolin-haltige Arzneimittel Die Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) kam zu dem Ergebnis, dass die Produktinformationen von Cabergolin-haltigen Arzneimitteln geändert werden müssen, damit das Nutzen-Risiko-Verhältnis dieser Arzneimittel weiterhin positiv bleibt. In Dänemark, ReferenceMember-State für Cabaser® und Dostinex®, wurde im Juni 2006 eine Variation II eingeleitet. Sie betrifft Warnhinweise und Nebenwirkungen zum Risiko von Fibrosen/Herzklappenveränderungen. Der Textvorschlag des Originalherstellers lautet für die Fachinformation: „ Section 4.4 As with other ergot derivatives, pleural effusion/pulmonary fibrosis and valvulopathy have been reported following long-term administration of cabergoline. Some reports were in patients previously treated with ergotinic dopamine agonists. Therefore, DOSTINEX (Cabaser) should be used with caution in patients with a history of, or current signs and/or clinical symptoms of, respiratory or cardiac disorders linked to fibrotic tissue. Following diagnosis of pleural effusion/pulmonary fibrosis or valvulopathy, the discontinuance of cabergoline has been reported to results in improvement of signs and symptoms. Section 4.8 The following events have been reported in association with cabergoline: valvulopathy and fibrosis (see section 4.4) - Fibrosis/Valvulopathy).” Eine abschließende Formulierung und ggf. Ergänzung des englisch-sprachigen Textes ist voraussichtlich für die Sitzung der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe im Oktober 2006 vorgesehen. Der Vorschlag des BfArM für die deutsche Übersetzung lautet: a) Fachinformation „Abschnitt 4.4. Fibrosen/Valvulopathien So wie auch bei anderen Ergot-Derivaten wurden im Zusammenhang mit der Langzeit-Anwendung von Cabergolin über Pleuraergüsse/pulmonale Fibrosen berichtet. Einige Berichte stammen von Patienten, die zuvor mit Ergotamin-Dopamin-Agonisten behandelt worden waren. Deshalb sollte <Name des Arzneimittels> bei Patienten, die Anzeichen oder klinische Symptome von fibrotischen Veränderungen an der Lunge oder am Herzen aufweisen oder in der Vorgeschichte hatten, mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Es wurde berichtet, dass die sich die Anzeichen und Symptome von diagnostizierten Pleuraerguß/pulmonale Fibrosen oder Valvulopathien (Herklappenveränderungen) nach dem Absetzen von Cabergolin gebessert haben. Abschnitt 4.8. Folgende schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei der Anwendung von Cabergolin sind berichtet worden: Valvulopathien und Fibrosen (siehe Abschnitt 4.4 unter „Fibrosen/Valvulopathien“)“ b) Packungsbeilage „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung Fibrosen/Herzklappenveränderungen <Name des Arzneimittels> sollte bei Patienten, die Anzeichen oder klinische Symptome von fibrotischen Veränderungen an der Lunge oder am Herzen aufweisen oder in der Vorgeschichte hatten, mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Es wurde berichtet, dass sich die Anzeichen und Symptome dieser krankhaften Veränderungen nach dem Absetzen von Cabergolin gebessert haben. -4- -4- Nebenwirkungen Folgende schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei der Anwendung von Cabergolin sind berichtet worden: Herzklappenveränderungen und Fibrosen (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung“ unter „Fibrosen/Herzklappenveränderungen“)“. 2. Pergolid-haltige Arzneimittel Im Herbst 2004 waren die Produktinformationen des Originalherstellers für Pergolid-haltige Arzneimittel wie folgt geändert worden: “4.1 Therapeutic indications If treatment with a dopamine agonist is being considered, pergolide mesilate is indicated as second line therapy in patients who are intolerant or fail treatment with a non-ergot compound, as monotherapy, or as adjunctive treatment to levodopa, in the management of the signs and symptoms of Parkinson's disease. Treatment should be initiated under specialist supervision. The benefit of continued treatment should be regularly reassessed taking into account the risk of fibrotic reactions and valvulopathy (see sections 4.3, 4.4 & 4.8) 4.2 Posology and method of administration For oral administration to adults only. The use of pergolide mesilate in doses above 5mg/day (5000 micrograms/day) is not recommended either as monotherapy or with levodopa. (See Section 4.4) 4.3 Contra-indications Hypersensitivity to this drug or other ergot derivatives. History of fibrotic disorders. Anatomical evidence of cardiac valvulopathy of any valve (e.g., echocardiogram showing valve leaflet thickening, valve restriction, valve mixed restriction-stenosis). 4.4 Special warnings and special precautions for use Fibrosis and Cardiac Valvulopathy Fibrotic and serosal inflammatory disorders such as pleuritis, pleural effusion, pleural fibrosis, pulmonary fibrosis, pericarditis, pericardial effusion, cardiac valvulopathy involving one or more valves (aortic, mitral and tricuspid) or retroperitoneal fibrosis have occurred after prolonged usage of ergot derivatives such as pergolide. In some cases, symptoms or manifestations of cardiac valvulopathy improved after discontinuation of pergolide. Before initiating treatment: All patients should undergo a cardiovascular evaluation, including echocardiogram, to assess the potential presence of asymptomatic valvular disease. In patients with valvular regurgitation, it is not known whether pergolide treatment might worsen the underlying disease. If fibrotic valvular disease is detected, the patient should not be treated with pergolide. (See Section 4.3). There is some evidence that higher dose and/or cumulative exposure increase the risk of valvular pathology. During treatment: Fibrotic disorders can have an insidious onset and patients should be regularly monitored for possible manifestations of progressive fibrosis. Clinical diagnostic monitoring for development of valvular disease or fibrosis, as appropriate, is recommended Following treatment initiation, the first echocardiogram should occur within 3-6 months, thereafter, the frequency of echocardiographic monitoring should be determined by appropriate individual clinical assessment with particular emphasis on the above-mentioned signs and symptoms, but should occur at a least every 6 to 12 months. Pergolide should be discontinued if an echocardiogram reveals new or worsened valvular regurgitation, valvular restriction or valve leaflet thickening. (See Section 4.3) The need for other clinical monitoring (e.g., physical examination, careful cardiac auscultation, X-ray, echocardiogram, CT scan) should be determined on an individual basis. -5- -5- 4.8 Undesirable effects There have been reports of fibrotic and serosal inflammatory conditions, such as pleuritis, pleural effusion, pleural fibrosis, pulmonary fibrosis, pericarditis, pericardial effusion, cardiac valvulopathy and retroperitoneal fibrosis, in patients taking pergolide (see ‘Special warnings and special precautions for use’). The incidence of valvulopathy with pergolide is not known, however based on recent studies of the prevalence of valvular regurgitation (the most sensitive echocardiogaphic marker for restrictive valvulopathy), the prevalence of regurgitation (virtually all cases asymptomatic) potentially attributable to pergolide may be in the range of 20% or greater. There is limited information available on the reversibility of these reactions.” Zur Umsetzung dieser Textänderungen hatte das BfArM die pharmazeutischen Unternehmer, die eine Zulassung für Generika haben, mit Datum vom 3.11.2004 aufgefordert, ihre Fach- und Gebrauchsinformationen entsprechend zu ändern. Es ist beabsichtigt, die Änderungen im Rahmen dieses Stufenplanverfahrens gemäß § 28 Arzneimittelgesetz für die davon betroffenen Arzneimittel zu bescheiden. Dabei ist vorgesehen, die mit dem Originalhersteller abgestimmten deutschen Übersetzungen, die als Anlage 5 beigefügt sind, anzuordnen mit der Maßgabe, darin zusätzlich die unter Punkt I aufgeführten Änderungen bezüglich einer krankhaften Libidosteigerung aufzunehmen. Wenn Sie die Produktinformationen Ihrer Pergolid-haltigen Arzneimittel aufgrund unseres Schreibens vom 3.11.2004 bereits an den hier unter Punkt II.2 aufgeführten Wortlaut angepasst hatten, teilen Sie uns dies bitte unter Angabe des o.g. Aktenzeichens innerhalb des Anhörungszeitraums mit. Es sind dann lediglich noch die unter Punkt I. genannten Änderungen vorzunehmen. Weiteres Vorgehen Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte beabsichtigt, die oben aufgeführten Änderungen der Produktinformationen in ihrem endgültigen Wortlaut für die jeweils betroffenen Dopamin-Agonisten-haltigen Arzneimittel, die in der Anlage 2 aufgeführt sind, per Stufenplanbescheid gemäß § 28 Arzneimittelgesetz – AMG – [Arzneimittelgesetz in der Fassung der Bekanntmachung vom 12.12.2005 (BGBl. I vom 15.12.2005 Seite 3394), zuletzt geändert durch Artikel 2 § 3 Abs. 7 des Gesetzes zur Neuordnung des Lebensmittel- und Futtermittelrechts vom 01. September 2005 (BGBl. I vom 6. September 2005, S. 2618)] anzuordnen. Wenn Sie Zulassungsinhaber eines dezentral zugelassenen, in der Anlage 2 aufgeführten Arzneimittels sind, bitten wir Sie, sich möglichst bald mit dem für Sie zuständigen Referenzmitgliedsstaat in Verbindung zu setzen, um dann die notwendigen Änderungen mittels einer Variation umzusetzen. Wenn Sie Zulassungsinhaber eines nur national in Deutschland zugelassenen dopaginerg wirkenden Arzneimittels sind, werden Sie bezüglich der unter Punkt I. dieses Schreibens aufgeführten Änderungen in den Produktinformationen, die krankhafte Libidosteigerung betreffend, möglicherweise auch eine Aufforderung Ihrer Firmenzentrale, die auf einer Initiative der britischen Zulassungsbehörde MHRA beruht (siehe Anlage 3), erhalten. -6- -6- Hinweis Das BfArM weist abschließend darauf hin, dass die Inhaber von Arzneimittelzulassungen aufgrund der Bestimmungen des Arzneimittelgesetzes verpflichtet sind, unabhängig von einschränkenden Entscheidungen der Bundesoberbehörde im Rahmen ihrer Eigenverantwortung ihre Produkte nach dem jeweiligen wissenschaftlichen Erkenntnisstand herzustellen und mit diesem Standard in Verkehr zu bringen sowie eventuell notwendige Vorsichtsmaßnahmen zum frühest möglichen Zeitpunkt durchzuführen. Mit freundlichen Grüßen im Auftrag Dr. A. Thiele
