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Inzidenz und Prognose endokriner Malignome Endokrine Tumoren Diagnostik und Therapie aus endokrinologisch-onkologischer Sicht Medulläres SD-Ca Hypophysen-Karzinom Inzidenz: ca. 5/ 1 Mio 5-J.-Überleben: ≈ 45% Inzidenz: << 1/ 10 Mio 5-Jahresüberleben: ? Nebenschilddrüsen-Ca Differenziertes SD-Ca Inzidenz: << 1 / 1 Mio 5-J.-Überleben: 60-80% Malignes Phäo Inzidenz: < 1/ 1 Mio 5-J.-Überleben: ≈50% Marcus Quinkler Klinische Endokrinologie Charité Campus Mitte Charité Universitätsmedizin Berlin Berlin Inzidenz: ca. 1:20.000 5-J.-Überleben: > 85% Anaplastisches SD-Ca Inzidenz: ca. 2 / 1 Mio 5-J.Überleben: < 10% Nebennieren-Ca Neuroendokrine Karzinome Inzidenz: 1-2/ 1 Mio 5-J.-Überleben: ≈ 40% Inzidenz: 20-30 / 1 Mio 5-Jahresüberleben: sehr variabel Goldon et al. JCE&M 2009 „Differenziertes“ Schilddrüsenkarzinom (DTC) Übersicht Prognose auch trotz Metastasen noch sehr gut.... • Schilddrüsenkarzinom – Radiojod-refraktäres (differenziertes) SDKarzinom – Medulläres SD-Karzinom • Neuroendokrine Tumoren • Nebennierenkarzinom • Malignes Phäochromozytom Patienten jünger als 40 Jahre mit kleinen Metastasen Patienten > 40 J. mit normalem RöThorax oder Mikromet. & Pat. < 40 J mit pulm. Makrometastasen Pat. > 40 J mit pulm. Makromet. oder multiple ossäre Filiae Durante et al. JCEM 2006 „Differenziertes“ Schilddrüsenkarzinom (DTC) Grund für die gute Prognose: Erfolg der Radiojodtherapie Radiojod-positiv = ca. 70% der Patienten Phase II Studien Schilddrüsenkarzinom Disease control > 2 months 81% Ca. 90% >80% Radioiod-pos Radiojod-negativ = ca. 30 % der Patienten Radioiod-neg => Sobald der Tumor Radiojod-refraktär ist, haben wir es mit einem „normalen“ Malignom zu tun… Durante et al. JCEM 2006 (inzwischen 5 Studien) + phase III registration termed DECISION (Study of Sorafenib in Metastatic or Locally Advanced, Refractory Patients with Thyroid Cancer) Fassnacht et al. Pharm & Therapeut 2009 Zusammenfassung und Schlussfolgerung für Praxis - DTC „Zielgerichtete Therapien“ Fassnacht et al. Pharm & Therapeut 2009 • Mit Pazopanib und E7080 hat sich die Anzahl der vielversprechenden Medikamente für das radiojod-refraktäre SD-Ca nochmals erhöht. • Die Besonderheit dieser Substanzen liegt in der relativ hohen Rate an partiellen Remissionen (jeweils ca.50%). • E7080 scheint zudem keine gravierende “Kreuzresistenz” mit anderen TKI aufzuweisen. ⇒ Patienten sollten bis zur Publikation von erfolgreichen Phase III Studien weiterhin bevorzugt in Studien behandelt werden. ⇒ Falls Studieneinschluss nicht möglich setzen wir inzwischen bevorzugt Pazopanib (Votrient ®) ein (alternativ Sorafenib (Nexavar ®) („individueller Heilversuch“ => Antrag bei der Krankenkasse) Medulläres Schilddrüsenkarzinom - Inzidenz: 5 auf 1 Mio pro Jahr Operative Therapie - Vollständige Entfernung der Schilddrüse - 3-8% aller malignen Schilddrüsentumore - bei familiärer Form auch prophylaktisch: MEN2B <1. LJ; MEN2A <5. LJ - ausgehend von parafollikulären C-Zellen (Calcitonin-produzierend) - lymphogen und hämatogen metastasierend (bei Diagnosestellung: 7-23% schon Fernmetastasen: meist Lungen, Knochen, Leber) - LK-Entfernung des ipsilateralen und zentralen Halskompartiments (manche auch bilaterale Neck-Dissection) Auftreten: - 75% sporadisch - 25% familiär: • FMTC (familiär ohne Beteiligung weiterer endokriner Organe (35%) • MEN 2a (C-Zell-Karzinom in Kombination mit Phäochromozytom, und ggfs primären Hyperparathyreoidismus) (60%) • MEN 2b (C-Zell-Karzinom in Kombination mit Phäochromozytom, neurokutanen Tumoren und marfanoiden Habitus) (5%) Machens et al. J Int Med 2005; 257: 50-59 Prognose Molekulare Ziele -10-Jahres-Überlebensrate nach Operation: - 60-70% - bei Metastasen 10% (5-JÜR 25%) RET Protoonkogen: - MEN2b schlechter als MEN2a; jüngere Patienten besser als ältere - schlechtere Prognose wenn Calcitonin oder CEA Verdopplungszeit <6 Monate Aktiviert zahlreiche Signalwege: Æ Zellüberleben Æ Proliferation Æ Differenzierung Æ Veränderung in der Zell-ZellInteraktion Barbet et al. JCEM 2005 90: 6077–6084 Fassnacht et al. Pharmacology & Therapeutics 2009; 123:117-141 Vandetanib beim medullären SD-Ca Vandetanib beim medullären SD-Ca Primärer Endpunkt der ZACTIMA-Studie: PFS • Vandetanib = mTKI, der sich gegen RET, VEGFR, EGFR richtet ZACTIMA-Trial: HR: 0.46 95% CI, 0.31 to 0.69; P .001 Wells et al. J Clin Oncol 2011 epub Oct 24 Vandetanib beim medullären SD-Ca Ansprechraten und Nebenwirkungen Objektives Tumoransprechen: Erkrankungskontrolle > 12 Wochen: 45 % 87 % Nebenwirkungen: Trotz einer medianen Gabe von Vandetanib von 91 Wochen war Abbruchrate mit 12% relativ gering Wells et al. J Clin Oncol 2011 epub Oct 24 Zusammenfassung und Schlussfolgerung für Praxis - MTC • Vandetanib ist sehr effektiv beim metastasierten Medullären SD-Ca: 45% objektive Tumorremission, mediane Progressions-freie Überleben > 24 Monate. • Vandetanib ist die erste „targeted therapy“, die beim (medullären) SD-Ca erfolgreich in einer Phase III Studie getestet wurde (FDA-Zulassung 7.4.11 + EMA Zulassung 03-2012) • Vandetanib wird damit in Kürze die Standardtherapie beim nicht-operablen medullären SD-Ca werden. • Aufgrund des teils sehr indolenten Verlaufs werden wir es aber nur /bevorzugt bei Patienten mit Progress einsetzen. Wells et al. J Clin Oncol 2011 epub Oct 24 Neuroendokrine Tumoren • Inzidenz der Neuroendokrinen Tumoren steigt Neue antiproliferative Therapieansätze Molekulare zielgerichtete Therapien • Somatostatinanaloga alle malignen Tumore • Octreotid(Promid Studie) • Som230(Pasireotid) • Wachstumsfaktor-Blocker Bevacizumab (VEGF, Angiogenesehemmung) NET: jährlich ca. 5 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner • Fokus:pankreatische NET – Machen 1.5% der Pankreastumore aus – 20% sind hormonaktiv (z.B. Insulinom, Gastrinom) – In 50% der Fälle liegen bereits bei Primärdiagnose Metastasen vor – 5-Jahres-Überleben 30-40% • Wachstumsfaktor-Rezeptor-Blocker Gefitinib (EGFR) • Multi-Tyrosinkinase Inhibitoren • Sunitinib (VEGFR, PDGFR, KIT, RET, CSF-1R, FLT3) • Imatinib (PDGFR KIT Bcr-Abl) • Sorafinib (c-Raf, B-Raf, VEGFR, PDGFR) • mTOR – Inhibitoren • Everolimus/ RAD001 • Temsirolimus Zusammenfassung und Schlussfolgerung für Praxis – NET-Tumoren • Die beiden vorgestellten Arbeiten sind die ersten Phase III Studien (mit moderner Bildgebung) bei Pankreas-NET. • Sunitinib und Everolimus zeigen beide eine klare Wirksamkeit bei progredientem Pankreas-NET und sind entsprechend inzwischen auch in Deutschland zugelassen. • Ein direkter Vergleich ist nicht möglich, aber vieles spricht für ähnliche Effektivität, so dass das Nebenwirkungsspektrum die Therapieentscheidung maßgeblich mit beeinflussen sollte. • Aufgrund des sehr heterogenen Krankheitsverlauf muss individuell entschieden werden, ob diese „molekulare Therapie“ für den einzelnen Patienten geeignet ist. Defizite in der Behandlung des NN-Karzinoms Klinisches Bild des NN-Karzinoms • Symptome bei Erstdiagnose: – Hormonexzess (60%) • Cushing-Syndrom • Androgen-Exzess • Östrogen-Exzess • Conn-Syndrom (sehr selten) – Lokalsymptome (30%) – “zufällige” Bildgebung (10%) Diagnostik bei V.a. NN-Karzinom (prä-operativ !) Empfehlungen des Europäischen Nebennierentumor-Netzwerks (ENS@T): • Hormondiagnostik • Erhebliche Mängel bei Hormondiagnostik, Bildgebung, histologische Befundung und Nachsorge. • Inkomplette oder fehlende Hormondiagnostik vor Operation ⇒ unnötigen Risiken für Pat (z.B. Gefahr peri- bzw. postoperativen NN-Insuffizienz). • Unvollständige Staging-Untersuchungen + fehlende Bestimmung des Resektionsstatus erschweren Therapieentscheidungen. • Daher: frühzeitige Kontaktaufnahme mit einem spezialisierten Zentrum (www.nebennierenkarzinom.de) • Cortisol (n. Dexa), freies Cortisol im 24-h Urin, ACTH • DHEAS, Androstendion, 17-OH-Progesteron • Testosteron, Östradiol (Männer + postmenopausale Frauen) • Ausschluss eines Phäochromozytoms mittels Plasmaoder Urin-Metanephrine • Staging • CT/MRT Abdomen + Thorax • ggf. FDG-PET • Knochenszinti (nur bei V.a. Knochenläsionen) Johanssen et al. Dtsch Arztebl Int 2010; 107(50): 885–91. Neue Stadieneinteilung beim NN-Karzinom Therapie Behandlung der Wahl: vollständige Tumorentfernung (R0 Resektion) inklusive Lymphadenektomie durch einen erfahrenen Operateur ! Fassnacht et al. Cancer 2008 Rolle der Lymphadenektomie bei Primär-Op Gesamtüberleben Rezidivfreies Überleben Diagnostik bei NN-Karzinom (post-operativ !) Empfehlungen des Europäischen Nebennierentumor-Netzwerks (ENS@T): LND n=47 alle 3 (!) Monate: LND n=47 No LND n=236 • Hormondiagnostik (in Abhängigkeit der KarzinomHormon-Produktion) • ACTH • Staging No LND n=236 hazard ratio: 0.54* (95% CI: 0.29-0.99) hazard ratio: 0.65* (95% CI: 0.43-0.98) German ACC Registry 2011 • CT/MRT Abdomen + Thorax • ggf. FDG-PET • Knochenszinti (nur bei V.a. Knochenläsionen) • in Zukunft: 24h-Urin-Steroid-Profil (GCMS) Reibetanz et al. Ann Surg. 2012 Feb;255(2):363-369. Mitotane = o.p´-DDD (Lysodren®) Therapie Abbau Aktivierung H2O Zugelassene Therapien Urin und Galle • Einziges (seit 2004) zugelassenes Medikament beim NN-Karzinom • nur für fortgeschrittenes/metastasiertes NN-Karzinom zugelassen ! • Zerstörung von NNR-Zellen (Mitochondrien-Schädigung) • Hemmung der Kortikosteroid-Synthese (P450scc, 3β-HSD, 11βHydroxylase) Hahner & Fassnacht Curr Opin Invest Drugs 2005 Mitotane-Behandlung Mitotane-Behandlung Wann spricht der Tumor an ? Mitotane Spiegel > 14 mg/l < 14mg/l Haak et al. 1994 55% 0% Baudin et al. 2001 31% 0% => Blutspiegelkontrollen alle 4 Wochen; Zielspiegel: 14-20 mg/l Mitotane baut Kortisol schneller ab ! (CYP3A4-Induktion) Daher Substitutionsdosis: mind. 40-80 mg Hydrocortison/Tag !!! z.B. 30-20-0 mg, 40-20-10 mg Kroiss, Quinkler et al. Clin Endocrinol 2011 Hahner & Fassnacht, COID, 2005 Mitotane-Therapie in adjuvanter Situation (n=177) Krankheits-freies Überleben in % Therapie Operiertes nicht-metastasiertes NN-Karzinom 1 Mitotane Gruppe (n=42) Beobachtungsgruppe Italien (n=55) Beobachtungsgruppe Deutschland (n=75) 0,8 0,6 0,4 p<0.01 0,2 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Zeit (Jahren) Terzolo et al N Engl J Med 2007 Therapie komplett reseziertes nicht-metastasiertes NN-Karzinom Therapie inkomplett reseziertes nicht-metastasiertes NN-Karzinom ACC komplett resezierbar Komplette Resektion (R0) Ki67<10% Niedriges/ moderates Risiko Mitotane erwägen ACC komplett resezierbar Komplette Resektion (R0) Inkomplette Resektion (R1, Rx) Ki67<10% Ki67>10% Tumorbettbestrahlung Hohes Risiko adjuvant Mitotane, ggfs. Chemo Ki67>10% Niedriges/ moderates Risiko Hohes Risiko adjuvant Mitotane, ggfs. Chemo Mitotane erwägen adjuvantes Mitotane FUP alle 3 Monate ADIUVO-Studie Relaps > 12 Monate/lokale resezierbar Fassnacht et al. Nat Rev Endocrinol Metab, 2011 Relaps < 6 Monate/keine Chirurgie möglich Therapie FUP alle 3 Monate Relaps < 6 Monate/keine Chirurgie möglich Relaps > 12 Monate/lokale resezierbar Fassnacht et al. Nat Rev Endocrinol Metab, 2011 Adjuvante Tumorbettbestrahlung verhindert Lokalrezidive 1 Ist eine Tumorbettbestrahlung eine sinnvolle adjuvante Behandlungsoption ? Überleben ohne Lokalrezidiv 1 disease-free(n=14) survival Bestrahlungsgruppe 0.9 0,9 p=0.6 0,8 0.8 0,7 0.7 0,6 0.6 0,4 0,5 p<0.01 0,3 0.5 0,2 0,1 0.4 Kontrollgruppe (n=14) 0 0 0.3 1 2 3 4 5 0.2 0.1 0 0 1 2 Jahre 3 4 5 Fassnacht et al. JCE&M 2006 Therapie Metastasiertes / nicht vollständig reseziertes NN-Karzinom Overall Survival Design: • randomized • prospective • controlled • open-label • multi-center • international • parallel-group • phase III trial (intention to treat analysis) Recruting, follow-up, analysis: 60+28+6 months = 7 years First patient enrolled June 2004 Primary endpoint: overall survival Overall Survival Progression-free Survival (intention to treat analysis) (intention to treat analysis) HR 0.79, 95% CI 0.61-1.02 P=0.069 EDP-M: 14.8 months Sz-M: 12.0 mo HR 0.54, 0.43 to 0.69, P<0.0001 EDP-M Median TTP 5.0 vs. 2.1 months Sz-M pts. w/o progression after 12 months 26 vs. 7 % time since randomization (months) Fassnacht, Terzolo et al. NEJM 2012 Fassnacht, Terzolo et al. NEJM 2012 Schlußfolgerung FIRM-ACT Second line therapy – time to progression EDP-M 6.2 mo First line therapy EDP-M 5.0 mo 2.1 mo Sz-M Sz-M 2.1 mo • Obwohl keine statistisch signifikantes Ansteigen im “overall survival”, zeigte EDP-M im Vergleich zu Sz-M als “firstline”-Therapie eine signifikant bessere Ansprechrate und “progression-free survival” – Vergleichbare Toxizität – EDP-M behielt seine Effektivität als Zweitlinientherapie ⇒ EDP-M ist der vorgeschlagene neue Behandlungsstandard ! time since start second line therapy (months) Fassnacht, Terzolo et al. NEJM 2012 Design: SIRAC-trial SIRAC: Primary endpoint 39 patients included (16 M, 23 F) Single arm, two-center, open label, phase 2, investigator-initiated trial (!) Progressive disease after Mitotane, 1-2 (3) cytotoxic chemotherapies 1 patient (F) excluded (wrong diagnosis) Primary endpoint: progression free survival ≥ 12 wk. defined as tumor response 3 patients (2M, 1F) censored for analysis of response 35 patients (14 M, 21 F) =14% response rate evaluable Secondary endpoint: OAS, objective tumor response, toxicity, QoL Regimen: SIRAC sunitinib 50 mg 1x/d, 4 weeks on, 2 weeks off Mitotane: allowed concomitantly 6 patients (3M, 3F) deceased from ACC prior to first evaluation 5 patients (2M, 3F) SD at first evaluation 24 (9M, 15F) patients PD at first evaluation Kroiss, Quinkler et al., JCEM 2012 Epub 26th July Kroiss, Quinkler et al., JCEM 2012 Epub 26th July Zusammenfassung SIRAC: Key findings • Prä-Op-Diagnostik: Hormondiagnostik + Bildgebung (CT/MRT Abdomen + Thorax) • Therapie der Wahl: R0-Resektion mit Lymphadenektomie durch erfahrenen Operateur • Follow-up: Hormondiagnostik + Bildgebung (CT/MRT Abdomen + Thorax) alle 3 Monate • Bei R0-Resektion + Ki67>10%: adjuvant Mitotane oder Chemotherapie Median OS: 5.4 mo. (95% CI: 3.2-7.6) Kroiss, Quinkler et al., JCEM 2012 Epub 26th July Bei welchem Patienten sollte nach einem Phäo gefahndet werden? • Pat. mit typischer Klinik • Hypertonus (paroxysmal oder permanent), Tachykardie, Blässe, Kopfschmerzen, Schwitzen, Palpitationen • Pat. mit NN-Tumor (“Inzidentalom”) • ca. 5-10% aller Inzidentalome sind Phäos ! • bei positiver Familien-Anamnese für eine erbliche Phäo-Form • Junge Pat. (<40 Jahre) mit Hypertonie ? • Pat. mit schwer einstellbarer Hypertonie ? • EDP-M ist derzeit die Referenz-Standardtherapie bei metastasiertem Nebennierenkarzinom, das refraktär auf Mitotane-Monotherapie ist. • Sunitinib ist derzeit eine vielversprechende Therapie, aber Wechselwirkung mit Mitotane schränkt Effektivität ein. • Gemcitabine und Capecitabine können eine mögliche erfolgreiche Alternative zu EDP-M sein Phäochromozytom 75 % sporadisch 25% familiär Erkrankung Gen Locus Multiple Endokrine Neoplasie Typ2 (MEN2) RET 10q11.L von Hippel-Lindau Syndrom Typ2 VHL 3p25-26 M. Recklinghausen Neurofibromatose Typ1 NF1 17q11.2 Paragangliom Syndrom Typ 1 SDHD 11q23 Paragangliom Syndrom Typ 4 SDHB 1p36 Paragangliom Syndrom SDHC ?? SDHAF2 ?? TMEM127 ?? MAX ?? KIF1ß Risiko 50% 30% 2% ? ? ? ? ? ? Phäo – Braucht es nach positivem CT/MR noch Weiteres ? Diagnostik des Phäochromozytoms Biochemischer Beweis eines Phäochromozytoms: 24h-UrinKatecholamine und / oder - Metanephrine 2x Urin: Adrenalin ⇑ + Noradrenalin ⇑ Metanephrine und Normetanephrine ⇑ oder PlasmaMetanephrine und - Normetanephrine Plasma: Metanephrine und Normetanephrine ⇑ Ja, - um multilokuläre Erkrankung - und Metastasen auszuschliessen Ausnahme: adrenaler Tumor < 5cm primär mit Adrenalin/Metanephrin-Sekretion Tracer der 1.Wahl: 123-I-MIBG - Imitiert Noradrenalin und baut sich in sympatho-medulläres Gewebe ein - relativ teuer (820 €) - relativ verfügbar - hohe Spezifität (ca. 95%) MIBG Therapie des Phäochromozytoms Malignes Phäochromozytom Malignes Phäochromozytom/Paragangliom: • Inzidenz: ca. 0.2-0.5 / Mio Einwohner / Jahr • Keine histologischen Malignitätskriterien allgemein anerkannt ⇒ Erst das Vorhandensein von Fernmetastasen etabliert die Diagnose “Malignes Phäochromozytom” ⇒ Theoretisch müssen alle Patienten lebenslang nachverfolgt werden Operation • minimal-invasiv • Organerhaltend bei bilateralem (familiärem, benignem) Phäo Prä-Operative Vorbehandlung ? Cave ! : Vor Op Blockade mit α-Blockern, z.B. Dibenzyran in 10mg Schritten bis Schwindel bei Orthostase !! Nie primär β-Blocker ⇒ Auslösen einer hypertensiven Krise ! Können wir das individuelle Malignitätsrisiko festlegen? 1.) Gibt es klinische Zeichen, die für Malignität sprechen? Können wir das individuelle Malignitätsrisiko festlegen? 3.) Hilft der Pathologe? Nein Ausnahme: Metastasen (z.B. pathol. Frakturen) erfassbar 2.) Hilft uns die Biochemie? Bisher nein, aber: Plasma Methoxytyramin ist 4.7-fach höher in Pat mit Metastasen als in Pat ohne Metastasen Eisenhofer et al Eur J Cancer 2011 => Referenzpathologe Chrisoulidou et al. Endocr Rel Cancer 2007 Können wir das individuelle Malignitätsrisiko festlegen? Nicht-spezifische und spezifische Bildgebung bei Phäos/PGL 4.) Hilft uns die Genetik? • • • • • Gen MEN2/RET vHL PGL1/SDBD NF1 PGL4/SDHB Lokalisation immer adrenal adrenal + extraadrenal adrenal + extraadrenal adrenal + extraadrenal adrenal + extraadrenal Malignitätsrate <2% < 5% < 5% ca. 10% > 30% • Sporadische Phäos ca. 6% Merke: Timmers et al. JCEM 2010 Operative Therapie • Therapie der ersten Wahl bei (fast) allen Patienten. • Komplette Resektion einzig echter kurativer Ansatz • Tumordebulking wahrscheinlich auch günstig, da dadurch Folgetherapien wahrscheinlich besser wirken. • Präoperative medikamentöse Behandlung obligat – Alpha-Blocker (z.B. Dibenzyran ®) – (Alternative: Calcium-Antagonisten) • Bei postoperativem Tumornachweis geht medikamentöse Therapie weiter - 18F-FDA = 18F-fluorodopamin - 18F-DOPA = 18F-dihydroxyphenylalanine Weitere Therapien • Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung gibt es keine eindeutige Datenlage • Folgende Optionen können erwogen werden: – Radionuklidtherapie (MIBG, Somatostatinanaloga) – “klassische” Chemotherapie – Strahlentherapie – Radiofrequenztherapie / Chemoembolisation etc. – Neue “targeted therapies” Metaanalyse 131J-MIBG-Therapie “Standard-Chemotherapie” – Averbuch-Schema • • • • Cyclophosphamid 750 mg/m2 an Tag1 • Vincristin 1,4 mg/m2 an Tag 1 • Dacarbarzin 600 mg/m2 an den Tagen 1+2 Wiederholung alle 3 Wochen Daten aus 23 Publikationen mit insgesamt 166 Patienten Einzeldosis meist zwischen 100 mCI (3.7 GBq) und 300 (11.3 GBq) Mittlere Gesamtdosis 549 mCi (201-1400 mCi) Kompl. Remission Part. Remission Stable Disease Tumorgröße 7 (4.2%) 42 (25.3%) 38 (22.9%) • Originalarbeit mit 14 (!) Patienten zeigte sehr gutes Ansprechen • 2x komplette Remission • 6x partielle Remission Biochem. 12 (7.2%) 60 (36.1%) 32 (19.3%) => bei > 50% der Patienten gelingt Kontrolle der Erkrankung Chrisoulidou et al. Endocr Rel Cancer 2007 • Mediane Remissionsdauer: 20 Monate aus Eisenhofer et al. Endocr Rel Cancer 2004 Averbuch et al. Ann Int Med 1988 Huang et al. Cancer 2008 epub FIRST-MAPP “Neue” Therapieansätze beim malignen Phäo • • • First International Randomized Study in MAlignant Progressive Pheochromocytoma and Paraganglioma Starke Neo-Vaskularisierung und Hochregulation entsprechender intrazellulärer Signalwege => Anti-Angiogenetische Therapie plausibel Aktueller Bericht von 3 Patienten mit malignem Phäo Behandlung mit Multityrosinkinase-Hemmer Sunitinib => 3x eindrückliche partielle Remissionen • Randomisierte, prospektive, kontrollierte, placebokontrollierte, doppel-geblindete europäische Studie • Sunitinib 37.5mg oral 1xtäglich vs Placebo • Primärer Endpunkt: Progresionsfreies Überleben (Evaluation alle 12 Wochen) • Patientenkollektiv: gesichert malignes PPGL – Metastasen nicht chirurgisch anzugehen – Progressive Disease in den vorhergehenden 18 Monaten (RECIST 1.1) – Vortherapie mit 131-I-MIBG oder systemischer Chemo möglich • Studiendesign: mehrstufig mit 34 bis 144 Patienten • Aktuell eingeschlossene Patienten: 4 (Frankreich) • Deutsche Studienzentren (BMBF-Förderung) Start Dez 2012: Berlin, Dresden, Würzburg, München, Lübeck Joshua et al. J Clin Endocrinol Metab 2009 Jan;94(1):5-9 Zusammenfassung – maligne Phäos • Alle Phäos/PGL sind potentiell maligne • Genetik ist bestes Hilfsmittel zur Risikoabschätzung (SDHBMutationen > 30% maligne) • 18F-FDA(Fluorodopamin)-PET ist sensitivste funktionelle Bildgebung • Therapie der ersten Wahl: Operation (incl. Debulking) • Bei MIBG-positiven Tumoren erfolgt 131I-MIBG-Therapie • Datenlage zur medikamentöse Therapie sehr begrenzt – Averbuch-Schema = “Standard-Chemo” – Sunitinib vielversprechender Therapieansatz (bisher nur 3 veröffentl. Fälle) – FIRSTMAPP-Trial kommt (Studienzentren: Dresden, Berlin, Lübeck, Würzburg, München) Nebennierentumoren p re v a le n c e in % 8 7 6 5 4 3 2 1 0 30-70 a g e (years) • Zufällig entdeckte Raumforderung der Nebenniere, ohne vorherige anamnestische oder klinische Hinweise auf eine adrenale Erkrankung (auch retrospektiv) • Keine Patienten mit bekanntem Malignom (autoptisch Nebennieren-Metastasen in 25-72%) 1-2% der Bevölkerung, d.h. ca. 1 Mio. Menschen, in Deutschland haben ein Nebennieren-Inzidentalom Adrenale Inzidentalome: Verteilung Raumforderungen der Nebennieren sind mit die häufigsten Tumore beim Menschen: Prävalenz > 2% in der “normalen” Bevölkerung < 30 Definition „Inzidentalom“ >70 NIH conference 2002 • Hormoninaktives Adenom 70-85 % • Cortisol-produzierendes Adenom 5-16 % (inkl. Subklin. Cushing-Syndrom) • Phäochromozytom 5-11 % • Nebennieren-Karzinom 2-5 % • Conn-Adenom 1-4 % • Myelolipom 2-3 % • Zysten 1-2 % • Metastasen (bei nicht bek. Grunderkr) 0.5-2.5 % • Lymphome, Neuroblastome, Neurinome, TBC, Ganglioneurinome, Lipome Mansmann et al. (2004), Endocrine Reviews 25: 309-340. Kernfragen Kernfragen 1) Grösse 1) „klein“ Größe „groß“ 2) Benigne Maligne Größe Sensitivität 96% 90% 77% 55% Spezifität 52% 80% 95% 98% aktiv Endokrin inaktiv Kernfragen Tumor ≥ 4 cm Tumor ≥ 6 cm Tumor ≥ 8 cm Tumor ≥ 10 cm Mantero et al (2000) JCEM 85:637-644 Malignität: 3) Endokrin Likelihood-Ratio 2.0 4.4 16.9 24.4 2% bei NN-Tm 6% bei NN-Tm 25% bei NN-Tm < 4 cm Ø 4-6 cm Ø > 6 cm Ø • Adenome kleiner als Karzinome • Cut-off von 4.0 cm Æ hohe Sensitivität (93%) für Malignitätsunterscheidung Sturgeon et al (2006) J Am Coll Sur 2002: 423-430 Adrenale Inzidentalome: Benignitätskriterien 2) Dignität • keine Größenprogredienz nach 1/2 bis 1 Jahr - Kontroll-CT oder –MRT nach 3-9 Monaten (Grössenwachstum ?) • CT: - glatt begrenzt; homogen - kleine Tumoren ( < 5 cm) - nativ: < 10 HE - nach KM: washout nach 10 - 15 min. > 50 % - Nekrosen, Kalzifikation, Hämorrhagien sind seltener bei benignen Tumoren • MRT: - Gadolinium-MRT: milde Anreicherung und rascher Washout - Chemical shift MRT: wenig Signalintensität - Dignitätskriterien im CT oder MRT •Ghanem et al., Med. Klinik 2004; 99: 447-452. Adrenale Inzidentalome: Malignitätskriterien Kernfragen Ghanem et al., Med. Klinik 2004; 99: 447-452. • Metastasen häufiger bilateral • CT: - unregelmäßig begrenzt, inhomogen - größere Tumoren (> 5 cm) - nativ: > 10 HE - nach KM: washout nach 10 - 15 min. < 50 % - lokale Infiltration, LK´s und andere Metastasen - Nekrosen, Hämorrhagien, Kalzifikation 3) Hormonproduktion ¾ Immer Klinik beachten !!! - Phäochromozytom-Symptomatik ? - Hypertonus ? - Cushing-Syndrom Zeichen ? • MRT: - hypointens zur Leber in T1, meist hohes Signal in T2 - Gadolinium-MRT: Starke Anreicherung und langsamer Washout - Chemical shift MRT: hohe Signalintesität - Hirsutismus, Akne, Gynäkomastie ? Metastasen der Nebenniere Adrenale Inzidentalome: Algorithmus • Operation: - endokrin aktive Tumoren (- Autopsiestudien: 25-72% der (Phäochromozytom, Conn-Syndrom, adrenales Cushing-Syndrom, Androgen-/Östrogen-produzierender NN-Tm) ggfs. endokrin gering aktive Tumoren (Subklinisches CushingSyndrom) → keine ausreichenden Daten) Malignome haben NN-Metastasen Patienten mit NN-Metastasen: häufig als inoperabel angesehen - Tumoren > 5cm - Tumoren < 5cm und Malignitätskriterien im CT oder MRT daher oft nur eine supportiv-palliative Therapie. • Follow-Up aller nicht operierten NN-Tumore: – CT nach 6 - 12 Monaten – Endokrine Testung 1x/Jahr über 4 Jahre ⇒ OP bei Größenprogredienz u./o. endokriner Aktivität Vazquez et al World J Surgery 2012 Metastasen der Nebenniere NN-Inzidentalom – Feinnadelbiopsie ? Cave: 75% of adrenal lesions found in patients with a known extra-adrenal malignancy are metastatic high pretest probability influences high accuracy ! Complications: - in 3% to 13% of cases !! - adrenal haematoma, abdominal pain, haematuria, pancreatitis, pneumothorax, formation of a retroperitoneal abscess, tumour recurrence along the needle track. Sancho et al. Langenbecks Arch Surgery 2012 Vazquez et al World J Surgery 2012 NN-Inzidentalom – Feinnadelbiopsie ? Herzlichen Dank NICHT indiziert !!! Ausnahmen ?: „Kunstfehler“ Spätere Diagnose: Phäo • wenn ALLE der folgenden Kriterien erfüllt sind: Priv.-Doz. Dr. med. Marcus Quinkler – Positive Malignom-Anamnese – Bildgebung Adenom-untypisch – Phäochromozytom laborchemisch sicher ausgeschlossen – Ergebnis beeinflusst Behandlungsstrategie Ambulantes Gesundheitszentrum Campus Mitte GmbH Fachrichtung Endokrinologie Charité – Universitätsmedizin Berlin Tel. (030) 450 614 358 Fax (030) 450 514 974 • oder offensichtlich maligner Tumor mit Metastasen, aber Entität unklar Keine Punktion, da: -Op auch von Nebennieren-Metastasen sinnvoll (Vazquez et al World J Surgery 2012) -Histologie bei Feinnadelbiopsie oft nicht wegweisend (schon am Op-Präparat schwierig !) Klinische Endokrinologie Charité Campus Mitte Charité – Universitätsmedizin Berlin Tel. (030) 450 514 259 Fax (030) 450 514 958 [email protected]
