Lyme- Borreliose
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DFP-Literaturstudium state of the art Das einzige Krankheitszeichen, das eine verlässliche Diagnose der Lyme-Borreliose erlaubt, ist ein typisches Erythema migrans. Die Infektion allein verursacht nicht notwendigerweise Krankheitszeichen. Jede Manifestation erfordert allerdings eine antibiotische Behandlung. Von Gerold Stanek* 1 er Name ”Lyme” in Lyme-Borreliose stammt von der Stadt Lyme in Connecticut, USA, wo die sogenannte Lyme-Arthritis Mitte der 70er Jahre des vorigen Jahrhunderts erstmals beobachtet wurde, und von Borrelia, der Bakteriengattung, zu der die Krankheitserreger gehören. Wegen des in Deutsch wenig angenehm klingenden Wortes ”Lyme” (wie Leim, Kleister etc.) gab es schon bald Vorschläge zur Änderung des Lokalbegriffes ”Lyme disease” oder ”Lyme-Krankheit” in ”Erythema migrans-Krankheit”, ”Schildzecken-Borreliose”, schließlich ”LymeBorreliose” oder kurz ”Borreliose”. Letztere Bezeichnung wird bei uns immer D © BAXTER LymeBorreliose häufiger verwendet. Es gibt jedoch auch ein durch Borrelien verursachtes endemisches und epidemisches Rückfallfieber, das von Lederzecken beziehungsweise Kleiderläusen übertragen wird. et al. European Union Concerted Action on Risk Assessment in Lyme Borreliosis: Clinical Case Definitions for Lyme Borreliosis. Wien Klin Wochenschr (1996) 108:741-747). Lyme-Borreliose umfasst zahlreiche klinische Erscheinungen mit verschiedensten Variationen im Krankheitsverlauf. Klinische Falldefinitionen sind daher wesentlich für einen objektiven Zugang zur Diagnose. Lyme-Borreliose ist die häufigste von Schild-Zecken übertragene Erkrankung in der nördlichen Hemisphäre. In Mitteleuropa, wie zum Beispiel in Österreich und Slowenien, sind bis zu 155 pro 100.000 Einwohner betroffen, wobei deutliche regionale Unterschiede und ein unterschiedliches Infektionsrisiko in ein und derselben geografischen Region bestehen. Gemeldete Fälle repräsentieren zufolge einer Stu- Im Rahmen einer „EU Concerted Action“ wurden Falldefinitionen ausgearbeitet und in der Wiener klinischen Wochenschrift veröffentlicht (Stanek 9 • 10. Mai 2004 DFP-Literaturstudium Die Erreger der Lyme-Borreliose sind Bakterien aus der Spirochäten-Familie. Sie sind im Borrelia burgdorferi sensu lato Spezies-Komplex zusammengefasst und werden weiter in elf sogenannte Genospezies unterteilt. Humanpathogene Genospezies sind Borrelia afzelii, Borrelia burgdorferi sensu stricto, Borrelia garinii. Borrelien sind dünne, lange, bewegliche Bakterien mit einer flexiblen äußeren Membran. Sie sind sehr anpassungsfähig, wechseln zwischen blutsaugenden Gliederfüßern und Wirbeltieren und tolerieren Temperaturänderungen von mehr als 20°C. Borrelien leben und vermehren sich in einem Wirbeltier-Reservoir, das durch Zecken aufrecht erhalten wird. In Europa sind kleine Nager wie Mäuse und Vögel das Reservoir für Borrelien. Die Verbreitung der Lyme-Borreliose in Europa ist an die Aktivität der Schildzecke Ixodes ricinus gebunden. Krankheitsentstehung Biopsien peripherer Nerven von Patienten mit Neuroborreliose zeigten axonale Degeneration, Verlust von Myelinfasern, mononukleäre Infiltration sowie Thrombose und Rekanalisation epineuraler Gefäße. Im Liquor findet en können Epithelbarrieren direkt durchdringen und Komplement aktivieren. Durch Lipoproteine, die während der Infektion exprimiert werden, aktivieren Borrelien verschiedene Zelltypen einschließlich Makrophagen, Endothelzellen, neutrophile Granulozyten, dendritische Zellen, Mastzellen, B-Zellen und Gliazellen, und lösen dadurch zahlreiche Entzündungsreaktionen aus. Die Krankheitsentstehung und -entwicklung ist direkt an die Anwesenheit von Borrelien gebunden. Die verschiedenen Krankheitserscheinungen einschließlich der Borrelien-Arthritis sind offensichtlich nicht an einen bestimmten MHC-Typ gebunden. Nur sehr wenige Patienten entwickeln später eine chronische sogenannte ”Antibiotika-resistente” Arthritis. Abb. 1 9 • 10. Mai 2004 Das einzige Krankheitszeichen, das eine verlässliche Diagnose erlaubt, ist ein typisches Erythema migrans. Auch das Borrelien-Lymphozytom am Ohrläppchen, die Meningoradikuloneuritis (Garin-Bujadoux-Bannwarth) und die Acrodermatitis chronica atrophicans können klinisch mit einer gewissen Sicherheit diagnostiziert werden. Abb. 2 Solitäres, kokardenförmiges Erythema migrans am linken Oberschenkel Borrelien werden durch Zeckenstich in die Haut des Menschen eingebracht, wo sie sich direkt kontinuierlich ausbreiten oder über den Blutweg zu anderen Organen gelangen. Borrelien wurden aus Haut und Liquor cerebrospinalis, seltener aus Blut und nur vereinzelt aus Gelenksflüssigkeit, Synovia, Herzmuskel oder Auge isoliert. Histopathologisch zeigt die Haut bei Erythema migrans eine lymphoplasmazelluläre Perivaskulitis, bei Borrelien-Lymphozytom Klinische Erscheinungen und Diagnose Es gibt keine Erkrankung ohne Symptome, und demzufolge gibt es keine Diagnose ”LymeBorreliose”, wenn klinische Manifestationen fehlen. Die Infektion allein verursacht nicht notwendigerweise Krankheitszeichen. Auch für die Diagnose Lyme-Borreliose ist daher eine gute Kenntnis der klinischen Erscheinungen wesentlich. Wesentlich ist auch, dass sich die Klinik der Lyme-Borreliose in den USA von der in Europa unterscheidet. Solitäres, homogen gefärbtes Erythema migrans am Oberbauch © PROF. FRANC STRLE / UNIVERSITY MEDICAL CENTER LJUBLJANA, SLOWENIEN Krankheitserreger, Reservoire und Vektoren Lymphfollikel, und bei der Acrodermatitis chronica atrophicans Atrophie und ausgeprägte lympho-plasmazelluläre Infiltration. © PROF. FRANC STRLE / UNIVERSITY MEDICAL CENTER LJUBLJANA, SLOWENIEN die aus den USA nur ein Siebentel der tatsächlichen Erkrankungsfälle. In der Europäischen Union gibt die Richtlinie vom 17. November 2003 zur Überwachung von Zoonosen und Zoonoseerregern die Möglichkeit, je nach der epidemiologischen Situation auch die Borreliose zur überwachungspflichtigen Erkrankung zu machen (Amtsblatt der EU L325). sich bei Meningoradikuloneuritis eine ausgeprägte lymphoplasmazelluläre Pleozytose. Bei Lyme-Arthritis ist die Synovia hypertroph mit fokalen Nekrosen, Gefäßproliferation und lymphoplasmazellulärer Infiltration. Der Gelenkserguss hingegen enthält überwiegend neutrophile Granulozyten. Die histopathologischen Befunde legen nahe, dass ischämische Läsionen infolge Vaskulopathie eine wichtige Rolle in der Pathogenese spielen könnten. Borreli- Alle anderen klinischen Zeichen und Symptome sind von untergeordneter oder keiner diagnostischen Bedeutung. Auch das Ansprechen auf eine Behandlung mit Antibiotika hat 2 DFP-Literaturstudium state of the art © GEROLD STANEK / MED UNI WIEN © GEROLD STANEK / MED UNI WIEN geringen diagnostischen Wert, da Erperpartien und insbesondere der Kopf kann allerdings bei Fehlen dieser Symkrankungen spontan abheilen könbetroffen. In Europa berichten über die ptome nicht ausgeschlossen werden. nen. Welche Auswirkung von Zecken Hälfte der erwachsenen Patienten loMultiple Erytheme sind in Europa im übertragbare mögliche Ko-Infektionen kale Symptome im Bereich des ErytheVergleich mit den USA selten und auf klinische Manifestationen haben ma migrans, gewöhnlich mildes Jucken, werden dann vorwiegend bei Kindern und wie oft sie vorkombeobachtet. Erythema men könnten, bleibt migrans-Patienten aus Häufigkeit von Zeckenstichen/Wochentag (n=496) Wien & U 1999 noch abzuklären. Die Europa sind gewöhnKombination von lich seronegativ, Lyme-Borreliose und während die meisten FSME ist in Österreich amerikanischen Patieneine ausgesprochene ten seropositiv sind. ErRarität. gebnisse des medizinischen Routine-Laboratoriums sind gewöhnlich Haut unauffällig. Die Haut ist bei der Lyme-Borreliose am häuDie Diagnose der typifigsten betroffen. Als umschen Hauterscheinung schriebene Hauterkranerfolgt klinisch. Für atykungen waren Erythema pische Hautveränderunmigrans, Borrelien-Lymgen sollte die vermutete phozytom (früher LymBorrelien-Hautinfektion phadenosis benigna cutis) Saisonales Auftreten von Erythema migrans (n=1698) Wien & U 2000 durch den direkten Erreund Acrodermatitis ger-Nachweis bewiesen chronica atrophicans in werden. DifferenzialdiaEuropa lange vor der gnostisch kommen PilzEntdeckung des Erregers infektionen (Hautinfekbekannt. Borrelien-Lymtion inquinal oder axillär phozytom und Acroderlokalisiert), Erysipel (homatitis chronica atrophimogene Erytheme, die cans werden praktisch zentral nicht abblassen), immer durch eine InfekInsektenstich-Reaktiotion mit Borrelia afzelii nen und allergische Reverursacht, eine Borreliaktionen (Hautrötung enart, die in Nordamerientwickelt sich unmittelka nicht vorkommt. bar nach oder innerhalb von 24 Stunden nach einem Stich) in BeErythema migrans tracht. Bei der LymeErythema migrans ist Borreliose vergehen typidas wichtigste und häuscherweise vom Zeckenfigste klinische Zeichen der Lyme-BorBrennen oder Schmerzen. Nur ein kleistich bis zum Auftreten der Hautveränreliose, betrifft Menschen aller Altersner Teil klagt über systemische Symderungen einige Tage. stufen und beider Geschlechter. Tage ptome wie Müdigkeit, Krankheitsgebis Wochen nach dem infektiösen fühl, Kopfschmerzen und Muskel- oder Borrelien-Lymphozytom Zeckenstich erscheint ein kleiner roter Gelenkschmerzen, die intermittieren Das Borrelien-Lymphozytom ist eine Fleck oder eine Papel; gewöhnlich an und in ihrer Intensität und Lokalisatisolitäre, blaurote Schwellung mit der Stichstelle. Der rote Fleck veron wechseln. einem Durchmesser von einigen Zentigrößert sich langsam und kann schließmetern. Es besteht aus einer dichten, lich zentral abblassen, wodurch das Der Anteil von Patienten mit systelymphozytären Infiltration der Haut Exanthem ringförmig wird (Abbildunmischen Symptomen ist in den USA und Unterhaut (Abbildung 5b). Im Ingen1-3). Ein unbehandeltes Erythema viel höher als in Europa. Systemische filtrat überwiegen die B-Lymphozyten, migrans kann sich über Monate in der Symptome und solitäres Erythema mioft sind Keimzentren zu beobachten. Haut ausbreiten (Abbildung 4). Der grans zeigen sehr wahrscheinlich eine Bei Kindern findet sich das BorrelienDurchmesser variiert zwischen einigen disseminierte Spirochäteninfektion Lymphozytom am häufigsten am OhrZentimetern und mehr als einem an. Zusätzliche sekundäre Hautläsioläppchen (Abbildung 5a), bei ErwachMeter. Bei erwachsenen Patienten ist nen, die dem Erythema migrans ähnsenen im Bereich der Brustwarze. Diese das Erythema migrans sehr häufig auf lich sind, gehen auf eine systemische seltene Manifestation entsteht später den Beinen und Füßen zu finden, bei Ausbreitung der Borrelien zurück. Die und besteht gewöhnlich länger als das Kindern sind viel häufiger obere Körsystemische Ausbreitung der Borrelien 3 9 • 10. Mai 2004 DFP-Literaturstudium © GEROLD STANEK / MED UNI WIEN Erythema migrans, schw- Saisonales Auftreten von Neuroborreliose (n=162) Wien & U 2000 nicht selten zur Fehldiaindet aber ebenfalls spongnose einer Veneninsuftan. Die Mehrzahl der fizienz führt. Gar nicht Borrelien-Lymphozytome selten kommt es bei findet sich im Bereich ACA-Patienten auch zu eines abgeheilten oder Gelenksdeformationen bestehenden Erythema und Empfindungsstörunmigrans. Die Diagnose gen in den betroffenen wird durch ein anamneHautbezirken. Die spezistisches oder bestehendes fische Diagnose der Erythema migrans und/ACA wird durch Isolieoder durch eine positive rung von Borrelien Serologie unterstützt. (Biopsie vor AntibiotikaEine histologische Abtherapie) oder den direkklärung ist immer erforten Nachweis von Borrederlich, wenn das Lymlien-DNA aus den bephozytom nicht am Ohrtroffenen Hautbereichen läppchen lokalisiert ist. bestätigt. Das RoutineEin Lymphozytom im Bereich der bläulichrote Verfärbung und eine teigiLabor ist meist unauffällig. Brustwarze muss immer differenzialdiage Schwellung entwickeln sich dorsal gnostisch abgeklärt werden. auf Hand, Fuß oder Knie. Nervensystem Acrodermatitis chronica atrophicans Acrodermatitis chronica atrophicans (ACA) ist eine relativ häufige chronische Hautmanifestation der Lyme-Borreliose, die nicht spontan abheilt. Am häufigsten findet sich die ACA an den Streckseiten von Händen und Füßen. Am Beginn ist die Hautinfektion gewöhnlich einseitig, später wird sie beidseitig. Vorausgegangene andere Manifestationen der Lyme-Borreliose sind den ACA-Patienten meistens nicht bekannt. ACA wird häufiger bei Frauen als bei Männern beobachtet. Die Patienten sind meist über 40 Jahre alt. Der Beginn der Erkrankung wird kaum wahrgenommen. Eine leicht Diese Veränderungen werden langsam über Monate bis Jahre größer, das Ödem schwindet langsam und die Atrophie tritt allmählich deutlicher hervor. Die Haut wird dann dünner, gefältelt (Abbildung 6) und verfärbt sich ins Violette. Die Venen treten deutlich hervor, Hautwunden heilen nur verzögert. Fibröse, bandartige Verdickungen können im ulnaren oder tibialen Bereich entstehen. Knotig sind sie, wenn sie sich an Knochenvorsprüngen wie Ellbogen oder Kniescheibe bilden. Bei manchen ACA-Patienten entstehen sklerosierende Läsionen, welche periphere Nerven und Gelenke beschädigen. Aufgrund der Hautatrophie treten die Venen deutlicher hervor, was Neuroborreliose kann zu jedem Zeitpunkt im Verlauf der Lyme-Borreliose entstehen. Die frühe Neuroborreliose zeigt sich typischerweise als aseptische Meningitis und Befall von kranialen und peripheren Nerven. Gewöhnlich ist das hervorstechendste klinische Symptom der Schmerz infolge einer Radikuloneuritis. Die Patienten leiden an starken Schmerzen, gewöhnlich in der Brustund Bauchregion, oft gürtelförmig und besonders heftig während der Nacht. Radikuläre Schmerzen sind bei Patienten in Europa viel häufiger als in Amerika. Die Schmerzsymptomatik ist bei Erwachsenen gewöhnlich viel häufiger und ausgeprägter als bei Kindern. Eine Indikationen für die Laboratoriumsdiagnose Verdachtsdiagnose Serologie Erythema migrans Nicht obligat: Null-Wert (Ergebnis ohne diagnostische Bedeutung), zweite Blutprobe sechs bis acht Wochen später (Serokonversion oder Titerbewegung bedeutet bloß Bestätigung der klinischen Diagnose, keine weitere Konsequenz) Obligat: Zwei Proben wie oben Borrelien-Lymphozytom Acrodermatitis chronica atrophicans Frühe Neuroborreliose (Meningopolyradikuloneuritis, Hirnnervenparesen, u.a.) Chronische Neuroborreliose (sehr selten) Lyme-Arthritis Karditis Obligat. Spezifische IgG-Antikörper (meist in hoher Konzentration) Obligat: Liquor- und Serum zur Ermittlung intrathekal gebildeter IgG- Antikörper Obligat: Liquor- und Serum zur Ermittlung intrathekal gebildeter IgG- Antikörper Obligat: IgG-Antikörper (gewöhnlich in hoher Konzentration) Obligat: IgG Antikörper 9 • 10. Mai 2004 Gewebe oder Körperflüssigkeiten für Kultur, PCR, oder beides und Gewebe für Histologie Hautbiopsie, betroffene Hautstelle Hautbiopsie, betroffene Hautstelle und Histologie Hautbiopsie, betroffene Hautstelle und Histologie Liquor cerebrospinalis Liquor cerebrospinalis Gelenkserguss oder Synovia Tab. 1 4 DFP-Literaturstudium Lähmung motorischer Nerven, gewöhnlich nicht symmetrisch, kann ebenfalls auftreten. Abb 3a Solitäres, kokardenförmiges Erythema migrans an der Beugeseite des linken Unterarms state of the art Auch meningeale Zeichen fehlen oder sind nur diskret vorhanden. Der Liquor cerebrospinalis zeigt eine lymphozytäre Pleozytose bis zu Zellzahlen von >100 x 10 6/L. Die Gesamteiweißkonzentration ist normal oder leicht erhöht, Glukose normal oder leicht vermindert. Insgesamt Dasselbe Erythema migrans in Seitenansicht; deutlich zeigt sich eine ähnelt der Verlauf der Borre- Schwellung, die bei Lokalisation an anderen Hautstellen meist nicht vorliegt lien-Meningitis einer milden aber ungewöhnlich protrahierten Virusmeningitis mit wechDie Prognose der peripheren Borreselnder Besserung und Verschlechtelien-Fazalisparese ist gut, selbst für Parung. tienten, die ohne antibiotische Behandlung bleiben. Die frühe Neuroborreliose Jeder Hirnnerv kann bei der frühen beginnt allmählich mit zunehmenden Neuroborreliose betroffen sein, am alSchmerzen, später begleitet von Lählerhäufigsten ist es der Nervus facialis mungserscheinungen und anderen neumit ein- oder beidseitiger peripherer Farologischen Krankheitszeichen und zialislähmung. Patienten mit peripherer Symptomen, welche ohne Behandlung Fazialisparese haben oft, auch bei fehfür viele Wochen bestehen bleiben. Bis lenden Meningitis-Symptomen, eine zu zehn Prozent der europäischen Patilymphozytäre Pleozytose. Kurz nach enten entwickeln Zeichen einer disseAuftreten der Symptome sind intratheminierten Enzephalomyelitis ähnlich kal gebildete Antikörper noch nicht einer multiplen Sklerose. Bei manchen nachweisbar, auch die Pleozytose im LiPatienten tritt eine periphere Neuritis quor kann noch fehlen. mit oder ohne ACA auf. 5 Die Lyme-Karditis ist durch wechselnde atrioventrikuläre Blocks charakterisiert. Der Verlauf ist gewöhnlich gutartig. Bei Patienten mit Antibiotika-Behandlung und selbst bei solchen ohne schwinden die Herz-Symptome und EKGVeränderungen gewöhnlich innerhalb von drei bis sechs Wochen. Spitalseinweisung und EKG-Überwachung sind nur bei Patienten erforderlich, die an einem AV-Block I. Grades mit einem P-Q Intervall von mehr als 0,30 Sekunden, einem AV-Block II. oder III. Grades, rasch wechselnden AV-Blocks oder hämodynamisch bedenklichen Arrhythmien leiden. Abb 3b Bei einem kompletten Herzblock ist vorübergehend ein Herz-Schrittmacher unumgänglich. Seltene Komplikationen sind ein persistierender AVBlock I. Grades und die Entstehung einer chronischen Kardiomyopathie. Der komplette Herzblock wäre die einzige mögliche Ursache für einen tödlichen Verlauf der Lyme-Borreliose. Gelenke Die Lyme-Arthritis besteht gewöhnlich aus wiederkehrenden Entzündungs-Attacken in einem oder in mehreren Gelenken. In den USA ist die Arthritis die häufigste klinische Manifestation einer disseminierten LymeBorreliose; sie entwickelt sich dort bei Abb. 4 Abb. 5a Erythema migrans beginnend an der linken Brust hat sich in Monaten über die Schulter auf den Rücken ausgedehnt. Borrelien-Lymphozytom bei einem Kind am linken Ohrläppchen 9 • 10. Mai 2004 © PROF. FRANC STRLE / UNIVERSITY MEDICAL CENTER LJUBLJANA, SLOWENIEN © ALLE ABB. G. STANEK Patienten mit BorrelienMeningitis leiden meist nur an milden oder intermittierenden Kopfschmerzen. Nur bei wenigen Patienten steigern sich diese. Insbesondere bei europäischen Patienten fehlen Fieber, Schwindel und Erbrechen meist völlig. Lyme-Karditis DFP-Literaturstudium 6 gnose basiert auf der Anamnese, dem klinischen Erscheinungsbild, dem Ausschluss anderer Arthritis-Ursachen und dem Nachweis von Serum-IgG-Antikörpern gegen Borrelien. Differenzialdiagnostisch gleicht die Lyme-Arthritis bei Kindern am ehesten einer oliogoartikulären juvenilen Arthritis; bei Erwachsenen einer reaktiven Arthritis. Auge Augenprobleme bei Lyme-Borreliose gehören zu den seltenen Ereignissen und treten dann nur gemeinsam mit anderen Krankheitserscheinungen der Lyme-Borreliose auf. Primär können die Augen durch Konjunktivitis, Keratitis, Iridocyclitis, Retina-Vaskulitis, Chorioiditis und Neuropathie des Sehnervs betroffen sein; Episkleritis, Panuveitis und Panophthalmitis dürften extrem selten sein. Sekundär können die Augen infolge einer extraokulären Manifestation der Borreliose, wie Hirnnervenparesen oder orbitale Myositis, in Mitleidenschaft gezogen werden. Die spezifische Diagnose ist schwer zu stellen. Sie basiert auf der Anamnese, der physikalischen und nicht nur der ophthalmologischen Untersuchung und auf den Ergebnissen der Testverfahren zum direkten und indirekten Nachweis einer Borrelieninfektion. Nur einmal war bisher die Anzüchtung von Borrelien aus Augengewebe erfolgreich. Das Spektrum der differenzialdiagnostischen Möglichkeiten ist sehr breit. Unspezifische Symptome Einige Patienten mit einer frühen oder späten Form der Lyme-Borreliose berichten über unspezifische Beschwerden wie Krankheitsgefühl, Müdigkeit, Unruhe, psychische Veränderungen, Depression, Kopf-, Muskel- und Gelenksschmerzen. B burgdorferi sensu lato kann gelegentlich muskulo-skeletale, neurokognitive oder MüdigkeitsSymptome auslösen. Doch diese Vorkommnisse sind ungewöhnlich und die Symptome unterscheiden sich nicht von denen, die durch andere Infektionen oder belastende physische oder emotionale Ereignisse ausgelöst werden. Mikrobiologische Diagnostik Die mikrobielle oder serologische Bestätigung der Infektion ist, mit Ausnahme der frühen Hautläsionen, für alle Manifestationen der Lyme-Borreliose notwendig. Ideal wäre der Nachweis des Erregers durch die Kultur oder durch Amplifikation spezifischer Nukleinsäureabschnitte, extrahiert aus be- Andere seltene Manifestationen © G. STANEK state of the art Der Verlauf der Lyme-Arthritis ist sehr wechselhaft, meist kehren die Gelenksentzündungen über Jahre wieder. Anfangs kehren die Arthritisattacken in kurzen Abständen wieder, später dauern sie länger an. Etwa zehn Prozent leiden an einer über einem Jahr dauernden Arthritis. Bei amerikanischen Patienten finden sich bei etwa der Hälfte leicht erhöhte Blutsenkungswerte, eine Leukozytose und/oder ein erhöhtes Serum-IgM; das CRP ist gewöhnlich im Normalbereich. Kryoglobuline und zirkulierende Immunkomplexe können vorliegen. Die meisten Patienten haben keine Rheumafaktoren, keine antinukleären Antikörper. Polymorphkernige Leukozyten überwiegen in der Synovialflüssigkeit, die Zellzahl bewegt sich zwischen 0.5 und 110 x 10 9 pro L. Die Dia- saugendesZeckenweibchen Untersucher sind allerdings der Meinung, dass die Borrelieninfektion keinen direkten ursächlichen Zusammenhang mit Fibromyalgie hat. Aber man vermutet, dass Fibromyalgie durch eine Borrelien-Infektion gebahnt werden kann. Isolierung von Borrelien aus Haut von Patienten mit Granuloma annulare, zirkumskripter Sklerodermie und Lichen sclerosus et atrophicus wurden berichtet, obwohl der ursächliche Zusammenhang bisher nicht zufriedenstellend nachgewiesen werden konnte. Abb. 6 Acrodermatitis chronica atrophicans; atrophische Hautpartie Fallberichte von Patienten mit Myositis, Osteomyelitis, diffuser Fasziitis, eosinophiler Fasziitis und Panniculitis wurden als Manifestationen der Lyme-Borreliose gedeutet. Die meisten Abb. 5b Pathohistologie des Borrelien-Lymphozytoms: intensive lymphoplasmazelluläre Infiltration 9 • 10. Mai 2004 © PROF. FRANC STRLE / UNIVERSITY MEDICAL CENTER LJUBLJANA, SLOWENIEN Meistens sind große Gelenke betroffen, am häufigsten das Knie, gefolgt von Ellbogen, Sprunggelenk und manchmal Schulter und Hüftgelenk. Das Kiefergelenk kann ebenfalls betroffen sein. Betroffene Gelenke schmerzen, jedoch sind die Schmerzen bei einem ausgeprägten Erguss oft unverhältnismäßig gering. Die Gelenksentzündung dauert einige Tage bis Wochen an, gelegentlich bleibt sie aber über Monate bestehen. © BAXTER 70 Prozent der Patienten mit unbehandeltem Erythema migrans. In Europa tritt die Lyme-Arthritis offensichtlich viel seltener auf. Sie beginnt akut mit Gelenkserguß, wobei die Haut über dem Gelenk erwärmt aber normal gefärbt ist. Häufig betrifft sie ein oder wenige Gelenke, nur sehr selten ist sie polyartikulär. DFP-Literaturstudium fität zu prüfen. Infektionsserologische Ergebnisse können die Diagnose LymeBorreliose unterstützen. Eine wichtige Einschränkung der Serologie ist ihre geringe Verlässlichkeit bei frühen Infektionen, eine andere die IgM-Immunantwort, die verschiedentlich induziert werden kann und zu falsch positiven Ergebnissen führt. Weiters können Antikörper gegen Borrelien noch Jahre nach der Infektion nachweisbar bleiben, was bedeutet, dass mit den Testergebnissen nicht verlässlich zwischen einer aktiven und vergangenen Infektion unterschieden werden kann. Dazu kommt noch, dass Testergebnisse von verschiedenen Laboratorien ganz unterschiedlich ausfallen können. Trotz dieses Wissens wird eine positive ”Borrelien-Serologie” ohne Krankheitszeichen gar nicht selten als Indikation für eine antibiotische Behandlung missverstanden (siehe Tab. 1). troffener Haut, Geweben, Liquor cerebrospinalis, Synovialflüssigkeit oder Blut. Allerdings ist der direkte Nachweis von Borrelien bei frühen Hautmanifestationen, die gewöhnlich rein klinisch diagnostiziert werden, am erfolgreichsten. Bei Neuroborreliose können Borrelien eher kurz nach Beginn der klinischen Erkrankung aus dem Liquor cerebrospinalis angezüchtet werden, aber gewöhnlich ist die Kultur bei weniger als zehn Prozent der Patienten positiv. Verlässliche Daten über die Spezifität des Nachweises mittels PCR liegen noch nicht vor. biotika primär intravenös, bei den meisten anderen Manifestationen werden Antibiotika oral verabreicht. Der in den letzten Jahren aufgekommene Trend zu längeren Behandlungszeiten lässt sich durch Ergebnisse kontrollierter klinischer Studien nicht begründen. Im Gegenteil: Kürzlich wurde gezeigt, dass bei der frühen Lyme-Borreliose eine zehntägige Behandlung genauso wirksam ist wie eine über 20 Tage. Patienten mit solitärem Erythema migrans und Borrelien-Lymphozytom werden mit oralen Antibiotika behandelt. Bei multiplem Erythema migrans Aus Gelenksflüssigkeit oder Synovia und bei Schwangeren sowie immundewurden bisher nur vereinzelt Borrelien fizienten Patienten mit Erythema mikultiviert. Mittels PCR war der Nachgrans erscheint eine parenterale Beweis von Borrelien-DNA in mehr als handlung günstiger. Es liegen aber zu 80 Prozent positiv, das allerdings mit wenige Untersuchungsergebnisse vor, über mehr als ein Jahrzehnt gesammelum diese Indikation zu bestätigen. Neuten, tiefgekühlten Proben. Auf dem roborreliose und schwere Lyme-Karditis Markt finden sich viele sogenannte werden mit Ceftriaxon oder mit Penicillin G intravenös für zwei bis drei Suchtests (Immunofluoreszenz, HaeBehandlung Wochen und nur ausnahmsweise oral magglutination, ELISA) und Immunomit Doxycyclin behandelt. Für die Beblots als Bestätigungstests. Das seit einiAlle klinischen Manifestationen der handlung von Acrodermatitis chronica gen Jahren etablierte Zwei-Test-Prinzip Lyme-Borreliose sollen mit Antibiotika atrophicans und Arthritis werden sieht vor, ein positives Ergebnis des behandelt werden (Tabelle 2). PatienDoxycyclin, Amoxicillin oder CeftriaSuchtests mittels Immunoblot auf Speziten mit Neuroborreliose erhalten Antixon empfohlen. Es gibt keine verlässlichen Antibiotika für die Behandlung der Lyme-Borreliose Daten über den Nutzen einer Antibiotika-BeGabe Dosierung Dauer handlung bei seropositiErwachsene Kinder ven Personen, die keine Erythema migrans & Borrelien Lymphozytom klinischen Zeichen Phenoxymethyleiner Erkrankung aufPenicillin Penicillin V oral 3 x 1-1,5 Mio 0,1-0,15 Mio/kg 14 Tage (10–21 Tage) weisen. Die Empfehlung Doxycyclin* oral 2 x 100 mg 14 Tage (10–21 Tage) ist warten und beobachAmoxicillin oral 3 x 500-1000 mg 20-50 mg/kg 14 Tage (10–21 Tage) ten. Azithromycin oral 2 x 500 mg 20 mg/kg Erster Tag 1 x 500 mg 10 mg/kg nächste 4 Tage 14 Tage (10 - 30 Tage) state of the art Neuroborreliose 7 Ceftriaxon iv 2g 50-100 mg/kg Penicillin G Doxycyclin * 1 Amoxicillin 2 iv 20 Mio 0,25-0,5 Mio/kg oral 2 x 100 mg oral 3 x 500-1000 mg 14 Tage (10 - 30 Tage) 21 Tage (14– 30 Tage) 20-50 mg/kg 21 Tage (14–30 Tage) Ausnahmefälle: 1 Penicillinallergie, 1 UND 2 Isolierte Fazialisparese und negativer Liquorbefund (keine Pleozytose, keine intrathekalen Antikörper) Arthritis (intermittierend, chronisch), selbes Schema bei Lyme-Karditis Doxycyclin* oral 2 x 100 mg Amoxicillin oral 3 x 500-1000 mg 20-50 mg/kg 21 Tage (14 – 30 Tage) 21 Tage (14–30 Tage) Ceftriaxon iv 2g 50-100 mg/kg 21 Tage (14 - 30 Tage) 50-100 mg/kg) 21 Tage (14–30 Tage) 20-50 mg/kg 21 Tage (14– 0 Tage) Acrodermatitis chronica atrophicans Ceftriaxon iv 2g Doxycyclin* oral 2 x 100 mg Amoxicillin oral 3 x 500-1000 mg 21 Tage (14–30 Tage) * Nicht für Kinder, Schwangere, Stillende Tab. 2 Einige Patienten, die nach den Empfehlungen behandelt worden sind, genesen nur unvollständig und können an lang anhaltende Symptome wie hartnäckige Müdigkeit, Myalgien, Arthralgien, Parästhesien oder Dysästhesien oder Beeinträchtigung der Gedächtnisleistung und Stimmungsschwankungen leiden. Dieses Syndrom wird ”post-treatment chronic Lyme borreliosis” genannt. Viele solcher Patienten wurden wiederholt mit An- 9 • 10. Mai 2004 DFP-Literaturstudium Bemerkungen zur Laboratoriums-Diagnostik der Lyme-Borreliose SEROLOGIE - "Zwei-Test-Verfahren" Erster Test (Suchtest) • ELISA IgG und IgM, mit Ganzzell- oder rekombinanten Antigenen oder Flagellin oder • Immunfluoreszenz-Test mit Ganzzellantigen(en) Zweiter Test (Bestätigungtest) Immunoblot (Westernblot) IgG und IgM mit Ganzzell- oder rekombinanten Antigenen. Dieser Test zeigt, mit welchen elektrophoretisch aufgetrennten Borrelienproteinen (-Antigenen) die im Serum (Plasma) enthaltenen Antikörper reagieren. Aufgrund des Reaktionsmusters und der jeweils zugrunde gelegten Kriterien lässt sich entscheiden, ob der erste Test ein spezifisches positives Ergebnis angezeigt hat oder nicht. Der Test bestätigt gegebenenfalls die Spezifität des ersten Tests aber keinesfalls das Vorliegen einer behandlungspflichtigen Infektionskrankheit. Zahlreiche kommerziell erhältliche Produkte stehen zur Verfügung. Damit erzielte Ergebnisse müssen nicht notwendigerweise übereinstimmen, weder quantitativ noch qualitativ! Das heißt, Ergebnisse aus verschiedenen Laboratorien dürfen nicht miteinander verglichen werden. Regel: Korrekt kann eine Änderung der Antikörperkonzentration in Körperflüssigkeiten (Blut-, Liquorproben) nur erfasst werden, wenn die zu verschiedenen Zeitpunkten gewonnenen Proben mit demselben Testsystem gleichzeitig untersucht werden (selbe Methode und Fehlerbreite unter den selben Bedingungen). tibiotika über Wochen oder gar Monate und Jahre behandelt. Ergebnisse von Studien aus den USA zeigten, dass die Symptome solcher Patienten durch langdauernde Antibiotika-Behandlung (iv Ceftriaxon für 30 Tage, gefolgt von oralem Doxycyclin für 60 Tage) nicht stärker beeinflusst wurden als durch Placebo. Doppel-Erkrankungen durch Borrelien und den Erreger der humanen granulozytären Ehrlichiose, Anaplasma phagocytophilum, kommen bei uns praktisch nicht vor. Es gibt daher keinen Grund, b-Lactam-Antibiotika für die Behandlung der frühen Hautmanifestationen der Lyme-Borreliose aufzugeben. Therapieversager Anhaltende Symptome nach einer den Empfehlungen entsprechenden Behandlung sollten nicht mit einer Persistenz der Organismen gleichgesetzt werden. Der mikrobiologische Beweis für Behandlungsfehler nach einer entsprechenden Therapie gelingt nur extrem selten. Allerdings scheinen Borrelien postinfektiöse Syndrome bahnen zu können, wie Fibromyalgie, wobei die Symptome in Abwesenheit von lebenden Borrelien bestehen bleiben und daher auch nicht auf Antibiotika reagieren. Manchmal ist ein Therapiever- Interpretation serologischer Ergebnisse durch den behandelnden Arzt state of the art Grundsätze für die Interpretation von “Borrelien-Serum-Antikörpern” 8 • Nie ohne Kenntnis des Patienten und seiner Erkrankung !! • Positive Borrelien-Serologie allein keine Indikation für antibiotische Behandlung !! • Serologische Ergebnisse sind nicht unmittelbar Indikatoren einer gesicherten Infektion Beispiele für Serum-Antikörper Konstellationen IgM und IgG positiv: Ohne Klinik keine Indikation für eine Behandlung -> Kontrolle in ein bis zwei Monaten. IgM und IgG negativ: Häufiges Ergebnis bei Patienten mit Erythema migrans; Behandlung notwendig, auch wenn keine humorale Immunreaktion auf die klinisch eindeutige Infektion angezeigt wird. Spätere Serumuntersuchungen können ebenfalls negativ oder auch positiv ausfallen. Letzteres Ergebnis zeigt jedoch keinen Therapieversager an (Klinik !). IgM positiv, IgG negativ: Ohne Klinik keine Behandlung; Kontrolle in ein bis zwei Monaten; gleichbleibendes Ergebnis zeigt Problem der IgM-Sensitivität des verwendeten Testsystems aufÆ Referenzzentrum. IgM negativ, IgG positiv: Ohne Klinik Anzeige einer früher durchgemachten Infektion, eventuell Teil-Immunität. Kontrolle in vier bis sechs Monaten sagen auf eine irreversible Gewebsschädigung durch die Borrelien-Infektion zurückzuführen. Aber eine falsche Diagnose ist wahrscheinlich viel häufiger eine Ursache für Therapieversagen. Die Behandlung von seropositiven Patienten mit Arthralgien und Myalgien beispielsweise ist viel eher eine Behandlung von serologischen Ergebnissen und nicht von Lyme-Borreliose. Vorbeugung Empfehlungen zur Vermeidung des Kontakts mit infizierten Zecken sind wichtig, aber meist nicht durchführbar. Eine prophylaktische Gabe von 200 mg Doxycyclin innerhalb von 72 Stunden nach einem Zeckenstich hat in den USA ausgereicht, um bei 87 Prozent der Probanden Lyme-Borreliose zu vermeiden. Aber der Wert einer AntibiotikaProphylaxe ist sehr eingeschränkt, weil Zeckenstiche von weniger als der Hälfte der Lyme-Borreliose-Patienten bemerkt werden. Die Möglichkeit einer Immunprophylaxe durch einen Borrelien-Impfstoff besteht in Europa bisher nicht. Entfernung von Zecken Eine anhaftende Zecke sollte so bald wie möglich aus der Haut entfernt werden, und zwar mit Hilfe einer Pinzette, mit der die Zecke so nah an der Haut wie möglich gefasst und sorgfältig herausgezogen wird. Die Stichstelle sollte dann desinfiziert werden. Ärztliche Hilfe zur Entfernung der Zecke wird nur dann nötig, wenn die Zecke an einer Hautstelle haftet, die nur schwer zugänglich oder sehr empfindlich ist. Das Aufbringen von Öl, Cremen etc. auf die anhaftende Zecke oder drehen und drücken der Zecke erhöhen das Infektionsrisiko nicht. *) Univ. Prof. Dr. Gerold Stanek, Medizinische Universität Wien/Klinisches Institut für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie/Abteilung für Infektionsimmunologie, Kinderspitalgasse 15, 1095 Wien; Tel. 01/40490-79401; Fax-DW: 79426; e-mail: [email protected] DFP-Literaturstudium Herausgeber: Klinisches Institut für Hygiene und Medizinischen Mikrobiologie der Medizinischen Universität Wien/ Abteilung Infektionsimmunologie Lecture board: Univ. Prof. Dr. Elisabeth Aberer, Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie Graz/Klinische Abteilung für Allgemeine Dermatologie; Univ. Doz. Dr. Wolfgang Kristoferitsch; SMZ Ost Wien/Neurologische Abteilung, Univ. Prof. Dr. Winfried Graninger, Medizinsche Universitätsklinik Graz/ Klinische Abteilung für Rheumatologie 9 • 10. Mai 2004
