Einfluss der Thyroxindosis im Vergleich zu einer Kombination aus

Aus der Medizinischen Universitätsklinik
Abteilung Innere Medizin II
Gastroenterologie, Hepatologie, Endokrinologie und Infektiologie
der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau
Einfluss der Thyroxindosis im Vergleich zu einer Kombination aus
Trijodthyronin und Thyroxin auf Kognition und Befindlichkeit bei
Patienten mit sekundärer Hypothyreoseeine randomisierte, kontrollierte crossover Studie
(Kurztitel: 4T-Studie-Kognition und Befindlichkeit)
INAUGURAL-DISSERTATION
zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades
der Medizinischen Fakultät
der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau
Vorgelegt
2007
von
Edith Meiser
geboren in
Bukarest/Rumänien
2
Dekan
Prof Dr. med. Christoph Peters
1. Gutachter
Prof. Dr. med. Martin Reincke
2. Gutachter
Prof. Dr. med. Hans-Peter Zahradnik
Jahr der Promotion
2009
3
Inhaltsverzeichnis
1
Einleitung
5
1.1
Hintergrund
5
1.2
Physiologie der thyreotropen Achse
6
1.3
Die periphere Wirkung der Schilddrüsenhormone
8
1.4
Die sekundäre Hypothyreose (Pathomechanismus, Diagnostik, Klinik,
Therapie)
9
1.5
Fragestellung
11
2
Studiendesign, Material und Methoden
12
2.1
Studiendesign
12
2.2
Probanden
12
2.3
Studienplan
14
2.3.1 Phasen
14
2.3.2 Visite 1 (V1)
15
2.3.3 Visite 2-4 (V2-4)
16
2.4
Studienmedikation
16
2.5
Untersuchte Parameter und Endpunkte
18
2.5.1 Klinische Sicherheitsparameter
18
2.5.2 Laboruntersuchungen
18
2.5.3 Messung der Achillessehnenreflexzeit
18
2.5.4 Zulewski Score
20
2.5.5 Kognition und Befindlichkeit
22
2.5.5.1 Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung (TAP)
22
2.5.5.2 Wechsler Memory Scale, Untertest “Zahlenspanne”
23
2.5.5.3 Visuelle Analogskala für Stimmung und körperliche Beschwerden 23
2.5.5.4 Symptomcheckliste von Derogatis (SCL-90-R)
23
2.5.5.5 SF-36 Fragebogen zum Gesundheitszustand (SF-36)
24
2.5.5.6 Gießener Beschwerdebogen (GBB-24)
24
2.5.5.7 Demenz Test nach Kessler, Untertest „Fremdbeurteilung“
25
4
3
Ergebnisse
26
3.1
Patienten
26
3.2
Sicherheitsparameter, Nebenwirkungen und Adverse Events
28
3.2.1 Sicherheitsparameter
28
3.2.2 Adverse Events
28
3.2.3 Nebenwirkungen
29
Schilddrüsenwerte
31
3.3.1 Freies T4 (fT4) und gesamtes T4 (gT4)
31
3.3.2 Freies T3 (fT3) und gesamtes T3 (gT3)
31
3.3.4 Thyroidea stimulierendes Hormon (TSH), Thyreoglobulin (TG)
33
3.4
Achillessehnenreflexzeit (ART)
34
3.5
Zulewski Score
35
3.6
Tests zu Kognition und Befindlichkeit
36
3.6.1 Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung (TAP)
36
3.6.2 Wechsler Memory Scale, Untertest “Zahlenspanne”
37
3.3
3.6.3 Visuelle Analogskala für Stimmung und körperliche Beschwerden 38
3.7
3.6.4 Symptomcheckliste von Derogatis (SCL-90-R)
39
3.6.5 SF-36 Fragebogen zum Gesundheitszustand (SF-36)
41
3.6.6 Gießener Beschwerdebogen (GBB-24)
43
3.6.7 Demenz Test nach Kessler, Untertest „Fremdbeurteilung“
44
Einfluss des Ausmaßes der Dosiserhöhung auf die untersuchten
Zielparameter
45
4
Diskussion
46
5
Zusammenfassung
60
6
Abkürzungsverzeichnis
61
7
Tabellen- und Abbildungsverzeichnis
63
8
Literaturverzeichnis
64
9
Publikationen
73
10
Danksagung
74
11
Lebenslauf
75
5
1
Einleitung
1.1
Hintergrund
Zur Therapie der Hypothyreose wurden 1891 erstmals Extrakte animalischer
Schilddrüsen verwendet, welche beide Schilddrüsenhormone enthielten, Thyroxin
(T4) und Trijodthyronin (T3) [57]. Es stellte sich heraus, dass diese Therapie oft zu
erhöhten T3-Serumspiegeln und einigen Nebenwirkungen wie zum Beispiel
Palpitationen führte. Später konnte festgestellt werden, dass T4 als das Pro-Hormon
für die Entstehung des T3 angesehen werden kann, da circa 80% des extrathyroidalen
T3 durch die T4-Konversion in den Zielgeweben entsteht und T3 intrazellulär weitaus
potenter als T4 ist [13].
In den folgenden Jahren stand die T4-Monotherapie im Vordergrund. Auf der Suche
nach der optimalen Dosierung schien die Menge von 1,6 µg/kg Körpergewicht am
besten geeignet, um die physiologische Stoffwechsellage zu restituieren [80].
In den 1990er Jahren wurden von einer spanischen Arbeitsgruppe wichtige
Erkenntnisse gewonnen. An thyroidektomierten Ratten stellte man fest, dass die
physiologische Konzentration beider Schilddrüsenhormone in den Zielgeweben
alleine mit der Kombinationstherapie aus T3 und T4 erreicht werden kann [24].
Diese Tatsache veranlasste viele Forschungsgruppen, weitere Untersuchungen über
die Dosierung und die Wirkungen der Kombinationstherapie aufzunehmen. Es
wurden weit überwiegend Patienten mit primärer Hypothyreose untersucht.
Bei dem Krankheitsbild der sekundären (zentralen) Hypothyreose ist die Bestimmung
der optimalen Substitutionstherapie jedoch deutlich schwieriger, da hier durch die
Schädigung
der
Hypophyse
das
übergeordnete
Hormon
TSH
(Thyroidea
stimulierendes Hormon) nicht zur Dosistitrierung herangezogen werden kann [1, 52].
Erschwerend hinzu kommt, dass die periphere Konversion des T4 zu dem biologisch
aktiven T3 durch den Mangel an TSH [9] sowie durch den meist ebenfalls
vorhandenen Mangel an Wachstumshormon (GH) beeinträchtigt sein kann [38, 66].
6
Hierdurch und ebenfalls durch den breiten Referenzbereich dieser Hormone bedingt,
konnten bislang noch keine Zielwerte für die peripheren Hormonspiegel von T3 (fT3)
und T4 (fT4) als Maßstab für die Therapie der sekundären Hypothyreose definiert
werden.
Die Ergebnisse einer vorangegangenen Querschnitt-Studie aus unserem Labor
zeigten, dass die untersuchten Patienten mit sekundärer Hypothyreose zwar fT3 und
fT4 Werte im mittleren Referenzbereich aufwiesen, jedoch erhöhte Lipidwerte im
Vergleich zu gesunden Probanden hatten [31]. Diese Patienten wurden mit einer
Substitutionsdosis von durchschnittlich 1,2 µg/kg KG behandelt, einer Menge, die
deutlich tiefer liegt als die aktuelle Richtdosis von primär hypothyreoten Patienten.
Diese Tatsache ließ uns im Zusammenhang mit oben genannten Hintergründen eine
laborchemisch nicht feststellbare Untersubstitution dieser Patienten annehmen.
1.2
Physiologie der thyreotropen Achse
Die Ausschüttung von L-Thyroxin (T4) und Trijodthyronin (T3) erfolgt in der
Schilddrüse und wird von übergeordneten Organen, der Hypophyse und dem
Hypothalamus,
stimuliert
beziehungsweise
kontrolliert.
Vom
Hypothalamus
ausgehend, erreichen spezifische stimulierende und inhibierende Hormone über die
Portalgefäße des Hypophysenstiels die Adenohypophyse (Vorderlappen, HVL) und
regulieren die Sekretion von trophischen Hormonen: Thyroidea stimulierendes
Hormon (TSH), Adrennocorticotropes Hormon (ACTH), Luteinisierendes Hormon
(LH), Wachstumshormon (GH) und Follikel stimulierendes Hormon (FSH).
Diese lösen die Ausschüttung von Effekthormonen aus, welche neben ihrer
peripheren hormonellen Wirkung, eine hemmende Wirkung auf Hypophyse und
Hypothalamus, im Sinne eines negativen Rückkopplungsmechanismus, besitzen.
Dieser geschlossene Regelkreis garantiert ein physiologisches Gleichgewicht.
7
Die threotrope Hormonachse, die in dieser Arbeit thematisiert wird, ist in Abbildung 1
schematisch dargestellt. Im Hypothalamus wird das Thyreotropin releasing Hormon
(TRH) gebildet, welches im Hypophysenvorderlappen die Produktion und Sekretion
von TSH stimuliert. Das TSH wiederum bewirkt, dass in der Schilddrüse L-Thyroxin
(T4) und Trjodthyronin (T3) gebildet und freigesetzt werden. Diese hemmen durch
negative Rückkopplung die Ausschüttung von TRH und TSH.
Hypothalamus
+
-
TRH
HVL
+
-
TSH
Schilddrüse
1.
Jodination
2.
Jodisation (im Thyreoglobulin, TG)
J2+Thyrosin=>MJT+DJT
3.
Koppelung (im TG)
MJT+DJT=>T3 DJT+DJT=>T4
4.
Speicherung: T3+T4 im TG
5.
Hormoninkretion: Proteolyse von TG;
Abgabe von gebundenem T3+T4
+
-
proteingebundenes
T3+T4
freies
T3+T4
Konversion
Abbildung 1: Regelkreis der Schilddrüse (nach Karhoff)
T4 T3
8
1.3
Die periphere Wirkung der Schilddrüsenhormone
Die gesunde Schilddrüse bildet täglich circa 100 µg T4 und 10 µg T3. Die
Schilddrüsenhormone werden im Plasma zu über 99% an Plasmaproteine (Thyroxin
bindendes Globulin (TBG), andere Albumine) gebunden transportiert. Biologisch
wirksam sind nur die geringeren freien Anteile an T3 und T4 (fT3 und fT4), wobei
das biologisch um ein Mehrfaches potentere T3 zum großen Teil peripher durch
Dejodierung aus freiem T4 gebildet wird (Abbildung 1).
Nukleäre Schilddrüsenrezeptoren (TR) binden unter Einfluss von fT3 oder fT4 an die
Promoterregion spezifischer DNA-Sequenzen (thyroid responsive elements) und
hemmen oder stimulieren somit die Transkription von Zielgenen. Insbesondere wird
die Bildung der membrangebundenen Na+/K+-ATPase durch Schilddrüsenhormone
stimuliert.
T3 und T4 bewirken eine Steigerung des Sauerstoffgrundumsatzes und -Verbrauches,
fördern das Wachstum, senken das Cholesterin, steigern die Katecholaminsensibilität
der ß-Rezeptoren am Herzen, die periphere Reflexantwort und die kognitive
Leistungsfähigkeit,
verursachen
Tremor
und
Nervosität.
Schilddrüsenhormonen kann Depressionen auslösen [33].
Ein
Mangel
an
9
1.4
Die sekundäre Hypothyreose (Pathomechanismus, Diagnostik,
Klinik, Therapie)
Bei der sekundären Hypothyreose kann trotz intaktem Schilddrüsengewebe aufgrund
einer Schädigung auf übergeordneter Ebene, im Hypothalamus oder in der
Hypophyse, nicht die ausreichende Quantität an Schilddrüsenhormonen produziert
werden. Die Schädigung wird in erster Linie durch Tumoren, aber auch durch
entzündliche oder traumatische Prozesse verursacht. Am häufigsten treten gutartige
Adenome des Hypophysenvorderlappens auf (Abbildung 2), die je nach Art und
Ausdehnung operativ, medikamentös oder strahlentherapeutisch behandelt werden
können, meistens jedoch ein kombiniertes Therapieregime erfordern. Die Folge dieser
Erkrankung, beziehungsweise die der durchgeführten Behandlungen, ist häufig eine
partielle oder eine vollständige Hypophysenvorderlappeninsuffizienz, welche eine
angepasste hormonelle Substitutionstherapie mit peripheren Hormonen erfordert.
Abbildung 2: MRT-Bild eines
Makroadenoms der Hypophyse grüner Pfeil; (Quelle: Internet)
Die Diagnose der sekundären Hypothyreose ist schwierig, da der TSH-Serumspiegel
erniedrigt, normal oder sogar erhöht sein kann. Außerdem ist im Rahmen dieses
Krankheitsbildes eine verminderte biologische Aktivität des TSH anzunehmen [8, 65,
70]. Hinzu kommt, dass aufgrund des breiten Referenzbereiches des freien T3 und T4
eine Unterfunktion oft erst erkannt wird, wenn sie bereits ausgeprägt ist [2, 28]. Der
10
TRH-Stimulationstest, der zur Diagnose der primären Hypothyreose verwendet wird,
weist für die sekundäre Hypothyreose eine nur unzureichende Sensitivität auf [6, 69,
70]. Aus diesen Gründen kann eine subklinische Hypothyreose häufig übersehen
werden.
Patienten mit einer subklinischen primären Hypothyreose haben bereits ein bis zu
dreifach erhöhtes Risiko unter Depressionen, Schlafstörungen, Angst, Merkfähigkeitund Gedächtnisstörungen zu leiden. Zudem ist das Demenzrisiko deutlich erhöht und
leichtere kognitive Störungen reichen von einer Verlangsamung des Denkablaufs und
der Wortflüssigkeit bis zu einer ausgeprägten Störung des Langzeitgedächtnisses [33,
44]. Ebenso stellt die primäre subklinische Hypothyreose einen unabhängigen
Risikofaktor für eine erhöhte Inzidenz kardiovaskulärer Erkrankungen und für eine
erhöhte Mortalität dar [34, 36, 39, 43, 51, 58]. Demnach wird eine adäquate
Substitutionstherapie dringend empfohlen.
Klinisch äußert sich die sekundäre ähnlich wie die primäre Hypothyreose durch
Gewichtszunahme,
Obstipation,
Kälteintoleranz,
Hauttrockenheit,
Heiserkeit,
Libidoverlust, Erschöpfungsneigung und Leistungsminderung.
Die Therapie der Hypothyreose besteht in der Substitution von reinem Thyroxin (T4).
Dies ist im Falle der sekundären Hypothyreose möglicherweise unzureichend, da bei
diesem Krankheitsbild die periphere Umwandlung des T4 zu dem biologisch
potenterem T3 durch die erniedrigte TSH-Wirkung und dem häufig assoziierten
Wachstumshormonmangel eingeschränkt sein kann [38, 45].
Aktuell wird bei der primären Hypothyreose eine Dosierung von 1,6 µg/kg KG
empfohlen. Die Substitutionsdosis bei der sekundären Hypothyreose wird empirisch
festgelegt und im Zusammenhang mit dem gesamten klinischen Bild beurteilt. Sie ist
subjektiv abhängig von dem behandelnden Arzt.
11
1.5
Fragestellung
Patienten mit sekundärer Hypothyreose wurden laut einer Studie aus unserem Labor
mit durchschnittlich 1,2 µg/kg KG Thyroxin therapiert [31], einer Menge, die deutlich
unter der Therapieempfehlung für primär hypothyreote Patienten (1,6 µg/kg KG) liegt
[29]. Zudem kann im Rahmen dieses Krankeitsbildes der Mangel an TSH und der
eventuell assoziierte Mangel an GH die Konversion des T4 zu dem biologisch
aktiveren T3 einschränken [9, 38], sodass angenommen werden kann, dass diese
Patienten ein höher gelegenes Substitutionsniveau von T4 oder möglicherweise eine
Kombinationstherapie aus T3 und T4 benötigen, um eine euthyreote Stoffwechsellage
zu erreichen. Hinzu kommt, dass die laborchemische Diagnose aufgrund der geringen
Aussagekraft des TSH-Spiegels und der niedrigen Sensivität des TRH-Tests in diesem
Fall besonders schwierig ist und das Therapieniveau von der subjektiven
Einschätzung des behandelnden Arztes abhängt. Ausgehend von diesen Tatsachen
gelangten wir zu der Hypothese, dass sekundär hypothyreote Patienten mit einer
unzureichender T4-Dosis therapiert werden.
Es ist bekannt, dass die primäre subklinische Hypothyreose durch Beeinträchtigung
des Wohlbefindens und der kognitiven Funktionen [37, 54, 86] bereits zu einer
eingeschränkten Lebensqualität sowie zu ungünstigen Stoffwechselwerten führen
kann [17, 18, 19, 34, 43, 51, 67, 68, 71, 79, 82]. Aus diesem Grund setzten wir uns
mit der 4T-Studie zum Ziel, die optimale Substitutionsdosis und -Zusammensetzung
für Patienten mit sekundärer Hypothyreose sowie geeignete Tests für den klinischen
Alltag zu ermitteln, die eine Objektivierung der Hypothyreosediagnostik bei diesem
Krankheitsbild möglich machen.
Im Rahmen dieser Dissertation sollen für das Krankheitsbild der zentralen
Hypothyreose folgende Fragen analysiert werden:
Zum einen, ob die Therapie mit einer gewichtsadaptierten Dosis von 1,6 µg/kg KG
Thyroxin oder mit der Kombination aus Trijodthyronin und Thyroxin im Verhältnis
1:10 gegenüber der empirisch festgelegten Thyroxinsubstitution bezüglich der
durchgeführten Tests (Zulewsli Score, Achillessehnenreflexzeit-Messung, 7 Tests zur
Bestimmung von Kognition und Befindlichkeit) überlegen ist.
Zum anderen, ob die eingesetzten Tests dazu geeignet sind, eine subklinische
sekundäre Hypothyreose aufzudecken.
12
2
Studiendesign, Material und Methoden
2.1
Studiendesign
Bei der 4T Studie („Thyroxin versus Trijodthyronin plus Thyroxin bei Patienten mit
sekundärer Hypothyreose“) wurde anhand definierter Endpunkte untersucht, ob
Patienten mit sekundärer Hypothyreose von einer erhöhten Thyroxindosis (T4) oder
von einer Kombinationstherapie aus Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4)
profitieren. Die Bestimmung verschiedener Laborparameter, die Messung der
Achillessehnenreflexzeit, der Zulewski Score, sowie insgesamt sieben Tests zur
Bestimmung der Kognition und Befindlichkeit wurden als Endpunkte zum Vergleich
der drei Studienphasen festgelegt. Von den gemessenen Laborwerten werden in dieser
Dissertation ausschließlich die Schilddrüsenwerte besprochen. Die Wirkungen auf
den Lipidstoffwechsel wurden von Herrn Dr. med. Björn Klatwitter innerhalb dieses
Projektes untersucht.
Die Studie wurde als randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde crossoverStudie durchgeführt. Probanden mit einer sekundären Hypothyreose im Rahmen einer
Hypophyseninsuffizienz, die bereits eine entsprechende Substitutionstherapie
erhielten, nahmen in der Studienzeit (15 Wochen) für jeweils fünf Wochen T4 in der
bisherigen, empirisch festgelegten Dosierung (Placebo), T4 in einer erhöhten
gewichtsadaptierten Dosierung und eine ebenfalls gewichtsadaptierte Kombination
aus T3 und T4 ein.
2.2
Probanden
In die Studie eingeschlossen wurden Patienten mit sekundärer Hypothyreose beiderlei
Geschlechts im Alter von 18 bis 75 Jahren. Die Ätiologie der Hypophyseninsuffizienz
wurde nicht berücksichtigt, allerdings wurde die Beteiligung der thyreotropen und
mindestens zwei weiterer Achsen gefordert, um vergleichbare Ergebnisse erzielen zu
13
können. Der letzte therapeutische Eingriff in der Hyophysenregion musste mindestens
6 Monate zurückliegen und die eingenommene T4-Dosis mindestens in den letzten 3
Monaten stabil gewesen sein.
Einschlusskriterien:
•
Hypophyseninsuffizienz unter Einschluss der thyreotropen Achse
•
Mindestens 6 Monate nach Hypophysenoperation oder Bestrahlung
•
Alter: 18 bis 75 Jahre
•
Geschlecht: männlich und weiblich
•
BMI (body mass index): 20–39,9 kg/m2
•
Patienten mit Ausfall von mindestens zwei anderen Hypophysenachsen
(somatotrope, gonadotrope oder corticotrope Achse)
•
Einnahme von L-Thyroxin (T4) (Dosis stabil seit drei Monaten)
Von der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit schweren Begleiterkrankungen,
Patienten mit primären Schilddrüsenerkrankungen, Schwangere, Raucher und
Patienten, die bereits eine T4-Dosis >1,6 µg/kg KG einnahmen.
Ausschlusskriterien:
•
Thyroxindosis >1,6 µg/kg KG
•
Rauchen
•
Schwere kardiale oder respiratorische Erkrankung
•
Knotenstruma (Schilddrüsensonografie)
•
Epileptische Erkrankung
•
Zerebrovaskuläre Insuffizienz
•
Schwangerschaft
•
Teilnahme an einer anderen Studie innerhalb der letzten zwei Monate
Die Ethikkommission der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität
Freiburg erteilte am 09.01.2004 mit Votum die Genehmigung zur Durchführung der
Studie (Forschungsvorhaben 326/03).
Die Patienten wurden über Aufbau, Ablauf und Ziel der Studie sowie über mögliche
Nebenwirkungen von einem Arzt aufgeklärt und hatten mindestens 24 Stunden
Bedenkzeit, um ihr schriftliches Einverständnis abzugeben.
14
2.3
Studienplan
Im Rahmen dieser Studie absolvierten die Patienten 4 Visiten, eine Visite vor
Studienbeginn und jeweils eine Visite nach Abschluss der drei 5-wöchigen
Studienphasen. Die Visiten fanden in der endokrinologischen Ambulanz des
Universitätsklinikums Freiburg statt. Während der 5-wöchigen Phasen nahmen die
Patienten drei verschiedene Studienpräparate ein: Thyroxin in der bisherigen
Dosierung – Phase „EMP-T4“, Thyroxin in der „optimierten“ Dosierung – Phase
„KG-A-T4“ und ein Kombinationspräparat aus Trijodthyronin und Thyroxin – Phase
„KG-A-T3T4“
anstelle
ihrer
üblichen
Thyroxinmedikation
ein.
Die
Studienmedikation wurde durch die Klinikumsapotheke individuell gewichtsadaptiert
für jeden Patienten hergestellt (siehe 2.4). Mit Hilfe eines Computerprogramms
erfolgte durch die pharmakologische Abteilung der Uniklinik Freiburg die
Randomisierung der Studienphasen. Somit war sowohl den Patienten als auch den
Untersuchern (Ärzte, Doktoranden) die aktuelle Dosierung beziehungsweise die
Zusammensetzung nicht bekannt. Falls erforderlich, konnte jedoch jederzeit anhand
eines versiegelten Codes die aktuelle Dosierung und Medikation festgestellt werden.
Die Patienten stellten sich zu den Visiten nüchtern vor, mit Ausnahme der
Schilddrüsenmedikation, die sie 2 Stunden vor dem geplanten Visitentermin
eingenommen hatten.
2.3.1 Phasen
Die Aufnahme der Patienten in die Studie fand bei der 1.Visite (V1) statt. Hier
erhielten die Patienten die erste Studienmedikation für 5 Wochen. Bei Visite 2 und 3
(V2 und V3) erhielten die Patienten jeweils die ihnen zugeteilten Studienmedikation.
Die 4.Visite (V4) stellte den Abschluss dar.
Die Patienten durchliefen 3 Studienphasen:
Phase EMP-T4 (empirisches Thyroxin): in der die Patienten Thyroxin in der
bisherigen Dosierung erhielten (durchschnittlich 1,2 µg/kg KG).
Phase KG-A-T4 (Körpergewicht-adaptiertes Thyroxin): in der die Patienten Thyroxin
in einer erhöhten und an das Körpergewicht angepasste Dosierung von 1,6 µg/kg KG
einnahmen.
15
Phase KG-A-T3T4 (Körpergewicht-adaptiertes Trijodthyronin und Thyroxin): in der
die Patienten eine gewichtsadaptierte Dosis von insgesamt 1,6 µg/kg KG einer
Kombination aus T3 und T4 im Verhältnis von 1:10 (0,16 µg T3/kg KG + 1,44 µg
T4/kg KG) erhielten.
Es wurden bei der Randomisierung alle 6 möglichen Kombinationen der
Phasenabfolge angewendet. Damit wurde ein carry-over Effekt vermieden und die
Patienten bildeten ihre eigene Kontrollgruppe im Sinne einer crossover-Studie. Die
doppelte Verblindung wurde stets gewährleistet.
In Abbildung 3 ist der Studienablauf schematisch dargestellt.
EMP-T4
V1
KG-A-T4
EMP-T4
V2
KG-A-T3T4
KG-A-T4
EMP-T4
V3
KG-A-T3T4
KG-A-T4
V4
KG-A-T3T4
Studienzeit (Wochen)
0
5
10
15
Abbildung 3: Schema des Studienablaufs
2.3.2 Visite 1 (V1)
Zum Studieneinschluss der Patienten wurde zunächst eine körperliche Untersuchung
durchgeführt und Gewicht, Herzfrequenz (HF), Blutdruck (RR) gemessen. Zudem
wurde eine Blutentnahme durchgeführt und ein Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG)
angefertigt. Ebenfalls erfolgte zu der ersten Visite eine Schilddrüsensonografie, um
16
eine Schilddrüsenerkrankung, insbesondere eine Schilddrüsenautonomie ausschließen
zu können (siehe 2.2 Knotenstruma als Ausschlusskriterium).
Die Informationsbögen, welche die Patienten nach telefonischer Absprache einige
Tage vor dem geplanten Vorstellungstermin erhalten hatten wurden besprochen.
Nachdem die schriftliche Einverständniserklärung und die Laborergebnisse vorlagen,
wurde den Patienten die Medikation für die erste Studienphase ausgehändigt. Die
erste Medikamenteneinnahme fand frühestens 24 Stunden nach schriftlicher
Einwilligung in die Studie.
2.3.3 Visite 2-4 (V 2-4)
Nach Ablauf der 5-wöchigen Einnahme des Studienpräparates fand jeweils bei den
folgenden Visiten (V2 bis V4) die Datenerhebung statt. Jedes Mal wurden nach einer
allgemeinen
Befragung
die Sicherheitsparameter
(Vitalwerte,
EKG,
Labor)
kontrolliert. Danach erfolgten Achillessehnenreflexzeitmessungen (siehe Abschnitt
2.5.3), die Befragung des Zulewski-Score-Bogens und eine Blutentnahme zur
Bestimmung der biochemischen Zielgrößen. Zudem wurden Kognitionstests
durchgeführt und Befindlichkeitsfragebögen ausgefüllt beziehungsweise zum
Ausfüllen mitgegeben.
2.4
Studienmedikation
Die Studienmedikation wurde von der Apotheke des Universitätsklinikums
bereitgestellt. Als Bestandteile wurden jeweils die kommerziell erhältlichen Präparate
L-Thyroxin Henning® für T4 und Thybon® für T3, sowie Gelatine und Fructose
verwendet. Diese wurden für die einzelnen Patienten anhand der festgelegten
Studienkriterien in für jede Phase identisch aussehenden Kapseln zusammengestellt.
Es wurden für die drei Studienphasen (EMP-T4 mit Thyroxin in der bisherigen
Dosierung, KG-A-T4 mit Thyroxin in einer gewichtsadaptierten Dosierung von 1,6
µg/kg KG und KG-A-T3T4 mit einer gewichtsadaptierten Kombination aus 0,16
µg/kg KG Trijodthyronin und 1,44 µg/kg KG Thyroxin) für die einzelnen Patienten
Präparate hergestellt. Den Patienten wurde zu Visite 1, 2 und 3 jeweils die benötigte
17
Medikation für die kommende 5-Wochen-Phase in einer der 3 möglichen
Zusammenstellungen (EMP-T4, KG-A-T4 oder KG-A-T3T4) ausgehändigt.
Um die Pharmakokinetik des T3/T4-Kombinationspräparates zu erforschen, wurde
mit 8 Patienten ein gesonderter Versuch durchgeführt. Die Probanden nahmen die
KG-A-T3T4-Medikation für 6 Tage ein und stellten sich am siebten Tag nüchtern vor.
Nach der ersten Blutentnahme, nahmen die Patienten die Studienmedikation ein.
Darauf folgten stündlichen Blutentnahmen über 8 Stunden, um die Konzentrationen
der zwei Schilddrüsenhormone im Tagesverlauf zu messen (Abbildung 4).
fT3 und fT4 Kinetik
25
20
pmol/l
15
10
5
0
t=0
t=1
t=2
t=3
t=4
t=5
t=6
t=7
t=8
Messzeitpunkt
fT3 (pmol/l)
obere Normgrenze fT3 (6,7 pmol/l)
fT4 (pmol/l)
obere Normgrenze fT4 (22 pmol/l)
Abbildung 4: fT3 und fT4 Kinetik, Verlauf 8 Stunden nach Einnahme; fT3 hellblau, obere Normgrenze fT3 - dunkelblau, fT4 - hellgrün, obere Normgrenze fT4 –
dunkelgrün.
Es zeigte sich, dass die durchschnittlichen Serumwerte der Patienten für T4 im oberen
Drittel des Referenzbereiches (13-22 pmol/l) und für T3 stets über der Normgrenze
(Referenzbereich 3,9-6,7 pmol/l) lagen. Ausgehend von dem ersten Serumspiegel t=0
(Zeitpunkt vor Einnahme) erreichten beide Parameter ein Maximum bei t=2 (2h nach
Einnahme), wobei bei dem fT3-Spiegel ein Anstieg von 61% zu vermerken ist. Beide
Spiegel lagen nach 8 Stunden nur noch geringfügig über dem Anfangswert.
18
2.5
Untersuchte Parameter und Endpunkte
2.5.1 Klinische Sicherheitsparameter, Überwachung von Nebenwirkungen
Es wurden zu jeder Visite Gewicht, Herzfrequenz, Blutdruck sowie die
biochemischen Sicherheitsparameter (kleines Blutbild, Kreatinin, Natrium, Kalium,
Phosphat, Transaminasen, alkalische Phosphatase) gemessen und ein Ruhe-EKG
angefertigt. Die Patienten wurden ausführlich über mögliche Nebenwirkungen, im
Besonderen zu den häufigsten Hyperthyreosesymptomen (Unruhe, Reizbarkeit,
Nervosität, Palpitationen, Schwitzen, Hitzewallungen, Durchfall, vermehrter Appetit
und Durst) befragt.
2.5.2 Laboruntersuchungen
Im Hormon und -Zentrallabor des Universitätsklinikums Freiburg wurden neben den
biochemischen
Sicherheitsparametern
die
Schilddrüsenparameter,
Thyroidea
stimulierendes Hormon (TSH), freies Trijodthyronin (fT3), freies Thyroxin (fT4),
gesamtes T3 (gT3), gesamtes T4 (gT4) und Thyreoglobulin (TG) mittels
tubidimetrischer Immunoassays (Roche E 170) gemessen.
Ebenso wurden sekundäre Zielparameter wie Kreatinkinase, Myoglobin und Lipide
(Triglyceride,
Gesamtcholesterin,
Low-density-Lipoprotein,
Very-low-density-
Lipoprotein, High-density-Lipoprotein und die Fraktionen von ß-Lipoprotein, prä-ßLipoprotein und α-Lipoprotein) bestimmt, welche Thema der Dissertation von Herrn
Dr. Björn Klawitter waren und aus diesem Grund hier nur kurz erwähnt werden.
2.5.3 Messung der Achillessehnenreflexzeit (ART)
Bevor laborchemisch die genaue Bestimmung der Schilddrüsenparameter möglich
war, spielte die Beobachtung der Muskeleigenreflexe eine wichtige Rolle in der
Schilddrüsendiagnostik. Mehrfach wurde erwiesen, dass die Achillessehnenreflexzeit
(ART) eng mit dem Schilddrüsenhormonstatus korreliert [42, 46, 56, 59, 60, 61]. Bei
den 4T-Patienten erfolgte die Messung der ART mit einem in der Neurophysiologie
der Universität Freiburg modifizierten Nachbau einer Messapparatur, die im
Kantonspital Basel ebenfalls zu Studienzwecken eingesetzt wurde.
19
Abbildung 5: Apparatur zur Messung der Achillessehnenreflexzeit
Wie in Abbildung 5 dargestellt, wurde der Unterschenkel des Probanden auf eine
Halterung, die an die jeweilige Körpergröße angepasst werden konnte, aufgelegt. So
konnte ein entspanntes Stehen und die freie Beweglichkeit im Sprunggelenk
gewährleistet werden. Anschließend wurde der Vorfuß des Probanden an den
Winkelmesser befestigt. In dem Kopf des dazugehörigen Reflexhammers befand sich
ein Kontaktschalter, welcher mit dem Beklopfen der Achillessehne die Messung
einleitete. Die Auslenkung des Winkelmessers durch das Beklopfen beziehungsweise
durch die Reflexantwort des Probanden wurde durch das Gerät aufgezeichnet.
Abbildung 6: Beispiel einer Reflexkurve; Abszisse: Zeit in Sekunden, Ordinate:
Winkelstellung des Sprunggelenks in Grad.
20
Für die ART-Messung relevant ist das Zeitintervall zwischen der maximalen
reflektorischen Plantarflexion und dem Punkt auf halber Entspannungsstrecke
(halbmaximale Relaxationszeit, Abbildung 6).
Vor Beginn der Studie wurden normierte Werte ermittelt. Da wir eine Alters- und
Geschlechtsabhängigkeit postulierten, untersuchten wir die ART von 104 gesunden
Probanden (keine bekannten Schilddrüsenerkrankung oder Neuropathie) beiderlei
Geschlechts im Alter von 18-75 Jahren (6 Messungen pro Fuß, insgesamt 12
Messungen pro Proband). Insgesamt wurden 5 gleich große Altersgruppen von
jeweils 20-22
Probanden
pro
Geschlecht
gebildet.
Die Gruppen wurden
folgendermaßen definiert: Gruppe 1: Probanden zwischen 18 und 30 Jahren; Gruppe
2: Probanden zwischen 31 und 40 Jahren; Gruppe 3: Probanden zwischen 41 und 50
Jahren; Gruppe 4: Probanden zwischen 51 und 60 Jahren und Gruppe 5: Probanden
zwischen 61 und 75 Jahren. Die Ergebnisse der Messungen wurden statistisch
ausgewertet und zeigten bei den gesunden Probanden ein Gesamtmittel für die ART
von 351 ± 48 ms. Der Altersdurchschnitt lag bei 44,4 ± 14,4 Jahren. Zwischen den
beiden Geschlechtern gab es keinerlei signifikante Unterschiede. Bei den
Altersgruppen fanden sich zwischen der 1. und der 3., zwischen der 1. und der 4.,
zwischen der 1. und der 5. sowie zwischen der 2. und der 4. Gruppe signifikante
Unterschiede. Die Regressionsanalyse ergab jedoch keine signifikanten Unterschiede
(Koeffizient R von 0,36), sodass eine eindeutige Altersabhängigkeit nicht
nachgewiesen werden konnte.
Diese Daten stimmen mit früheren Ergebnissen überein (halbmaximale ART bei
gesunden Testpersonen von 300-400 ms) [59, 60, 61]. Hiervon ausgehend stellt eine
verlangsamte beziehungsweise beschleunigte ART ein Hinweis für Hypothyreose
beziehungsweise für Hyperthyreose dar.
2.5.4 Zulewski Score
Nach jeder Phase wurden die Hypothyreosezeichen anhand des klinischen Score nach
Zulewski untersucht [89]. Es handelt sich hierbei um einen Fragebogen, der das Maß
an Beschwerden von Patienten mit Hypothyreose quantifiziert und somit ein
objektives klinisches Urteil über den Schilddrüsenstatus erlaubt. Der Bogen beinhaltet
insgesamt 12 Symptome, wovon 7 erfragt und 5 untersucht werden sollen (Tabelle 1).
Bei Vorhandensein des Symptoms wird ein Punkt vergeben, wodurch sich die
21
maximal erreichbare Punktzahl von 12 Punkten ergibt. Ein Punktwert von 0 bis 2 hat
einen negativen prädiktiven Wert für Hypothyreose von 94,2%, ein Punktwert von 3
bis 5 stellt einen intermediären Bereich dar und ein Punktwert größer 5 hat einen
positiven prädiktiven Wert für Hypothyreose von 96,9%.
Tabelle 1: Zulewski Score (Bogen)
Beurteilungskriterien
ja
nein
Vermind. Schwitzen
In einem warmen Raum, an einem heißen Tag
1
0
Heiserkeit
Sprechstimme, Singstimme
1
0
Parasthesien
Subjektive Empfindung
1
0
1
0
1
0
Symptome
Trockene Haut
Verstopfungsneigung
Spontan bemerkte, behandlungsbedürftige
Trockenheit
Stuhlgepflogenheiten, Verwendung eines
Laxans
Hörminderung
Progredienter Hörverlust
1
0
Gewichtszunahme
Dokumentierte Zunahme, enge Kleidung
1
0
Patient beim Entkleiden beobachten
1
0
Verlängerung >1 SD zum Normwert
1
0
1
0
1
0
1
0
12
0
Körperliche Zeichen
Langsame
Bewegungen
Verzögerte ART
Rauhe Haut
Untersuchung der Hände, Unterarme und
Ellenbögen
Periorbitale
Kontur der Wangenknochen sollte verstrichen
Aufgedunsenheit
sein
Kalte Haut
Vergleich der Temperatur der Hände mit
Untersucher
Summe
Zur klinischen Beurteilung wird bei Frauen unter 55 Jahren zur Summe 1 Punkt addiert. Hypothyreot
>5 Punkte, euthyreot <3 Punkte, intermediär 3-5 Punkte.
22
2.5.5 Kognition und Befindlichkeit
Es wurde eine Reihe von psychologischen Tests durchgeführt, um einen möglichen
Einfluss der Schilddrüsenhormone auf Kognition und Befindlichkeit der Patienten in
den 3 Studienphasen (EMP-T4, KG-A-T4 oder KG-A-T3T4) zu untersuchen. Diese
erfolgten jeweils im Anschluss an die 5-wöchige Einnahme der Studienmedikation
und wurden von den Patienten oder den Angehörigen beziehungsweise unter der
Anleitung der Doktoranden durchgeführt. Es wurden zur Bestimmung der Kognition
die Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung und der Untertest „Zahlenspanne“ aus
dem „Wechsler Memory Scale“ - Test verwendet. Die Befindlichkeit wurde anhand
von 5 weiteren Tests untersucht: visuelle Analogskala, SCL-90-R, SF-36, Gießener
Beschwerdebogen und Fremdbeurteilungsbogen.
Die Rohwerte der Tests wurden nach Anleitung der jeweiligen Testmanuale
umgerechnet und die Ergebnisse der drei Studienphasen einander gegenübergestellt.
Die Datenverarbeitung wurde durch Herrn Dipl.-Stat. Manfred Olschewski vom
biomathematischen Institut der Universität Freiburg kontrolliert.
2.5.5.1 Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung (TAP)
Die Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung (TAP) ist ein in der Neuropsychologie
und Neurotoxikologie etabliertes, computergestütztes Verfahren, welches die
Reaktionsgeschwindigkeit und die Konzentrationsfähigkeit der Probanden misst. Die
aufgenommenen Werte werden in dem Programm anhand von eingegebenen Daten
der Patienten (Alter, Geschlecht und Schulbildung) transformiert und die Mittel- und
T-Werte berechnet. Es wurden im Rahmen dieser Studie zwei Untertests
durchgeführt: „Alertness“ und „Arbeitsgedächtnis“.
Bei dem „Alertness“-Test erscheint auf dem Bildschirm ein zentrales Kreuz,
woraufhin der Patient eine Taste drücken muss, die mit dem Rechner gekoppelt ist.
Die Geschwindigkeit seiner Reaktion kann so gemessen und in die Datenbank
aufgenommen werden. Im Verlauf einer Sitzung erscheinen dem Patienten 4 Serien
von jeweils 20 Kreuzen, in der 1. und 4. Serie ohne, in der 2. und 3. Serie mit
vorausgehendem Warnsignal.
Das „Arbeitgedächtnis“ wird anhand der Reaktionsgeschwindigkeit bei Erkennung
von Zahlenwiederholungen gemessen. Es erscheint hierbei dem Probanden jeweils
eine Zahl (von 1 bis 9) zentral auf dem Bildschirm; die Taste muss dann gedrückt
23
werden, wenn sich die vorletzte Zahl wiederholt. Im Testverlauf werden insgesamt 80
Zahlen gezeigt und es sind 10 Wiederholungen vorhanden [88].
2.5.5.2 Wechsler Memory Scale, Untertest „Zahlenspanne“
Dieser Untertest besteht aus zwei Aufgabentypen: die Vorwärts- und die
Rückwärtswiederholung von Zahlen. Dem Probanden werden Zahlenreihen
vorgelesen, welche anschließend vorwärts beziehungsweise rückwärts wiederholt
werden müssen. Bei richtiger Durchführung wurde pro Reihe jeweils 1 Punkt
vergeben. Die Zahlen (von 1 bis 9) werden beim Vorwärtswiederholen in Reihen von
2 Mal 3 Zahlen bis zu 2 Mal 8 Zahlen und beim Rückwärtswiederholen in Reihen von
2
Mal
2
bis
2
Mal
7
Zahlen
vorgelesen.
Hierbei
war
es für
die
Durchführungsobjektivität wichtig, jede Zahl mit einer Geschwindigkeit von einer
Sekunde vorzulesen. Beim Rückwärtswiederholen wurde den Patienten zunächst eine
Beispielaufgabe gestellt. Insgesamt konnten für 2 Mal 12 Reihen maximal 24 Punkte
erreicht werden. Die Rohwerte wurden anhand einer Tabelle in altersbezogene
Äquivalenzperzentile umgewandelt [32].
2.5.5.3 Visuelle Analogskala für Stimmung und körperliche Beschwerden
Die visuelle Analogskala gehört zu den gebräuchlichsten Messverfahren zur
Wirksamkeits-
und
Verträglichkeitsbeurteilung
von
Interventionen
in
der
psychiatrischen und psychopharmakologischen Forschung. Die in 4T benutzte
Version beinhaltet 8 Items für Stimmung und 7 Items für körperliche Beschwerden.
Jedes Merkmal ist mit dem Gegenteil durch eine 100 mm lange Linie verbunden
(links-positiv, rechts-negativ), sodass der Proband seinen Zustand durch eine
Markierung auf dieser Skala ausdrücken kann. Ausgewertet wird der Abstand der
Markierung durch den Patienten ausgehend von dem positiven Merkmal.
2.5.5.4 Symptom-Checkliste von Derogatis (SCL-90-R) – Deutsche Version
Die Symptomcheckliste von Derogatis ist ein Selbsteinschätzungsverfahren zur
Erfassung der psychischen Belastung. Es wird die subjektive Beeinträchtigung durch
körperliche und psychische Symptome in einem Zeitraum von 7 Tagen gemessen. Der
24
Testbogen, bestehend aus 90 Fragen, die mit „überhaupt nicht“ bis „sehr stark“ (von 0
bis 4 Punkten) gewertet werden können, wurde jeweils am Ende der 5-wöchigen
Phasen von den Patienten ausgefüllt [30]. Die 90 Items werden in den folgenden 9
Skalen
zusammengefasst:
Somatisierung,
Zwanghaftigkeit,
Unsicherheit
im
Sozialkontakt, Depressivität, Ängstlichkeit, Aggressivität/Feindseligkeit, Phobische
Angst, Paranoides Denken und Psychotizismus. Die globalen Kennwerte geben
Auskunft über das Antwortverhalten bei allen Items und ermöglichen so eine schnelle
Identifizierung des Ausmaßes der psychischen Belastung. Der GSI („global severity
index“) misst die psychische Belastung unabhängig von der Pathologie. Die
Auswertung kann auf den 3 Ebenen erfolgen: auf der Ebene der einzelnen Items, auf
der Skalenebene oder auf der Ebene der globalen Kennwerte.
2.5.5.5 SF-36 Fragebogen zum Gesundheitszustand (SF-36)
Der SF-36 ist ein krankheitsübergreifendes Messinstrument zur Erfassung der
gesundheitsbezogenen Lebensqualität von Patienten. Der Test umfasst 36 Items und
zielt auf 8 Dimensionen: Körperliche Funktionsfähigkeit, Körperliche Rollenfunktion,
Körperliche Schmerzen, Allgemeine Gesundheitswahrnehmung, Vitalität, Soziale
Funktionsfähigkeit, Emotionale Rollenfunktion und Psychisches Wohlbefinden. Die
Probanden haben unterschiedliche Antwortmöglichkeiten, anhand derer Rohwerte
resultieren, welche nach Testanleitung in Prozentwerte transformiert werden [14].
2.5.5.6 Gießener Beschwerdebogen (GBB-24)
Es handelt sich bei dem GBB-24 um die abgekürzte Version des Gießener
Beschwerdebogens, welcher das körperliche Beschwerdebild quantifiziert.
Die Patienten können in einer 5-fach Skalierung von „gar nicht“ bis „stark“ (von 0 bis
4 Punkten) ankreuzen, inwiefern sie sich durch eines der 24 aufgelisteten
Beschwerden belästigt fühlen. Die Items werden bei der Auswertung auf 4 Skalen
verteilt:
Erschöpfungsneigung,
Magenbeschwerden,
Gliederschmerzen
und
Herzbeschwerden. Diese werden im gesamten Beschwerdedruck zusammengefasst.
Die erreichten Punktwerte werden zuletzt anhand einer altersgestuften Tabelle in
Quartil 1 bis 4 (Q 1-4) transformiert, wobei Q1 für wenig Beschwerdedruck und Q4
für viel Beschwerdedruck steht [12].
25
2.5.5.7 Demenz-Test nach Kessler, Untertest „Fremdbeurteilung“
Ein enger Familienangehöriger der Patienten wurde gebeten, einen Fragebogen
auszufüllen, der das alltägliche Verhalten der Patienten jeweils zum Ende der 3
Phasen einschätzen sollte. Hierbei handelte es sich um den Fremdratinganteil des
Demenz-Tests von Kessler et al., welcher verschiedene kognitive und nicht kognitive
Domänen beurteilt [40]. Der Bogen besteht aus 40 Fragen, die mit „trifft zu“ bis „trifft
nicht zu“ (1 bis 5 Punkte) zu beantworten sind. Die erreichte Gesamtpunktzahl wird in
einem prozentuellen Anteil zur maximal erreichbaren Punktzahl gestellt und gewertet.
26
3
Ergebnisse
3.1 Patienten
Anhand vorhandener Informationen aus den Krankenakten der endokrinologischen
Ambulanz konnten zur 1.Visite 36 Patienten eingeladen werden. Nach den
Untersuchungen
wurden
analog
der
festgelegten
Ein-
beziehungsweise
Ausschlusskriterien 32 Patienten in die Studie aufgenommen (Abbildung 7).
Im Verlauf brachen 3 Patienten die Studie ab. In einem Fall klagte der Patient über
Symptome wie Nervosität und Unruhe, jedoch ohne nachweisbare Erhöhung der
Schilddrüsenwerte. Die beiden anderen Patienten gaben persönliche Gründe an. Der
Studienverlauf von Visite 1 bis zur Datenanalyse ist in Abbildung 7 dargestellt. Ein
Patient nahm versehentlich in einer Phase die Studienmedikation zusätzlich zu der
ursprünglichen Medikation; er blieb beschwerdefrei, jedoch wurde die entsprechende
Phase nicht in die Datenanalyse miteinbezogen. Ein anderer Patient bekam bereits vor
Studienbeginn eine Dosis von 1,6 µg/kg KG, sodass hier die KG-A-T4-Phase nicht in
die Auswertung genommen werden konnte.
V1: 36 Patienten
4 Patienten ausgeschlossen
- 1 Patient lehnten die Teilnahme ab
- 3 Patienten entsprachen nicht den Einschlusskriterien
V2:
32 Patienten in die
Studie eingeschlossen
3 Patienten brachen die Studie ab
- 1 Patient mit subjektiver Hyperthyreose
- 2 Patienten aus persönlichen Gründen
29 Patienten in der endgültigen Auswertung
Abbildung 7: Schema zur Rekrutierung der Patienten
27
Insgesamt nahmen 29 Patienten an der Studie teil, davon 8 weibliche und 21
männliche Personen. Der Altersdurchschnitt betrug 51,5 ± 13,6 Jahre. Der
durchschnittliche body mass index (BMI) beziehungsweise das Körpergewicht lagen
bei 29,6 ± 3,7 kg/m2 beziehungsweise bei 84,6 ± 15,9 kg. Die durchschnittlich
eingenommene Thyroxindosis (T4-Dosis) vor Studienbeginn sowie in der EMP-T4Phase betrug 85,5 ± 23,3 µg/kg Körpergewicht. Aus diesen Werten ergibt sich eine
durchschnittliche gewichtsbezogene T4-Dosis von 1,02 ± 0,24 µg/kg KG (Tabelle 2).
Es konnten in die Studie lediglich Patienten mit einem substitutionspflichtigen Ausfall
von 3 Achsen der Hypophyse aufgenommen werden. Im Durchschnitt waren bei den
Patienten 3,55 ± 0,5 Achsen ausgefallen. 12 Patienten wiesen eine Insuffizienz von 3
Hypophysenachsen
auf
und
16
Patienten
hatten
eine
komplette
Hypophyseninsuffizienz. Insgesamt erhielten 7 Patienten Wachstumshormon (GH),
19 Männer und 6 Frauen Testosteron- beziehungsweise Östrogenpräparate, 22
Patienten Hydrocortison und 8 Patienten Desmopressin (ADH-Substitution).
Tabelle 2: Patientencharakteristika
Gesamt
männlich
weiblich
Alter
51,5 ± 13,6
52,3 ± 12,6
49,3 ± 16,7
Gewicht (kg)
85,9 ± 15,4
85,6 ± 7
78,8 ± 8,4
BMI (kg/m2)
29,6 ± 3,7
29,4 ± 2,8
30,8 ± 7
T4 (µg)
85,5 ± 23,3
89 ± 26,1
81,3 ± 17,7
T4/KG (µg/kg)
1,02 ± 0,24
1,01 ± 0,26
1,06 ± 0,19
3,6 ± 0,5
3,6 ± 0,5
3,5 ± 0,5
HVL-Achsen-Insuffizienz
Als Ursache der Hypophyseninsuffizienz hatten 26 Patienten einen operierten und/
oder bestrahlten Tumor der Hypophyse (21 Patienten Z.n. OP, 3 Patienten Z.n. OP
und Radiatio, 2 Patienten Z.n. Radiatio). Bei 3 Patienten fanden sich andere Ursachen
(Z.n. Einblutung im Hypophysenbereich oder idiopathisch).
28
3.2
Sicherheitsparameter, Nebenwirkungen und Adverse Events
3.2.1 Sicherheitsparameter
Bei jeder Visite (V1-V4) wurden zu Beginn verschiedene Parameter erhoben, um
mögliche Auswirkungen auf das Herzkreislaufsystem zu untersuchen. Dazu gehörten
Vitalwerte
wie
Herzfrequenz
(HF)
und
Blutdruck
(RR),
sowie
ein
Elektrokardiogramm (EKG). Diese Werte dienten der Detektion von unerwünschten
und für die Patienten teilweise schädlichen Nebenwirkungen, wie zum Beispiel
Vorhofflimmern. Es konnten jedoch im Studienverlauf keine EKG-Veränderung
festgestellt werden. Darüber hinaus gab es keinen Unterschied von Blutdruck oder
Herzfrequenz zwischen den Studienphasen.
3.2.2 Adverse Events
Es wurden in neun Fällen so genannte Adverse Events (AE) notiert, 5 in Phase EMPT4, 3 in Phase KG-A-T4 und 1 in Phase KG-A-T3T4.
Vier Patienten gaben typische Hyperthyreosesymptome (Unruhe, Nervosität,
Schlafstörungen, etc.) an: 3 Fälle in Phase EMP-T4, wo die Symptome von den
Patienten gut toleriert wurden und 1 Fall in Phase KG-A-T4, nach der die betroffene
Patientin die Studie abbrach. Laborchemisch konnten in allen Fällen keine erhöhten
Werte nachgewiesen werden.
Bei 2 Patienten wurde eine deutliche Erhöhung der Kreatinkinase von bis zu 380 U/l
(Normbereich <70 U/l für Frauen und <80 für Männer) gemessen. In einem Fall
wurde eine GPT von 168 U/l (Normbereich <35 U/l) festgestellt, wobei eine
vorübergehende Erhöhung der Transaminasen bei Medikamentenwechsel oft
beschrieben wurde und als harmlos einzustufen ist. Die weitere Abklärung blieb in
diesen Fällen ergebnislos und die Werte normalisierten sich bis zur folgenden Visite.
Es traten in 2 Fällen erythematöse Hautausschläge auf, vor allem im Kopfbereich,
welche als Nebenwirkung bei Einnahme von Schilddrüsenhormonpräparaten
erscheinen können. Allerdings klagte der eine Patient bereits bei der folgenden Visite
nicht mehr darüber. Der andere Fall wurde dermatologisch abgeklärt und der
Verdacht eines Demodex-Milben-Befalls geäussert. Somit ist ein wirklicher
Zusammenhang des Erythems mit der Schilddrüsenmedikation fraglich.
29
Insgesamt brachen 3 Patienten die Studie vorzeitig ab, 1 Patient aufgrund subjektiver
Hyperthyreosesymptomatik in Phase KG-A-T4 (siehe oben) und 2 Patienten aus
persönlichen Gründen.
3.2.3 Nebenwirkungen
Für Hyperthyreose typische Symptome wurden bei jeder Visite gezielt erfragt. Die in
Tabelle 3 aufgelisteten Beschwerden wurden von den Patienten geäussert, wobei
teilweise von einem Patienten mehrere Beschwerden angegeben wurden. Insgesamt
gaben in den Phasen EMP-T4, KG-A-T4 und KG-A-T3T4 jeweils 9, 7
beziehungsweise 12 Patienten neu aufgetretene Symptome an. Die gezählte
Beschwerdeanzahl von 13 nach der KG-A-T3T4 relativiert sich in Anbetracht der
höheren Beschwerdeanzahl von 14, die von den Patienten nach der EMP-T4-Phase
(Placebo-Phase) angegeben wurde. Es lag keine statistische Häufung möglicher
Nebenwirkungen in der Gruppe der über 52-Jährigen vor.
Tabelle 3: Summe der berichteten Nebenwirkungen; einige Patienten gaben
mehrere Beschwerden an
EMP-T4
KG-A-T4
KG-A-T3T4
Schwitzen
1
4
5
Palpitationen
3
0
3
Unruhe
2
1
4
Erschöpfungsneigung
4
3
1
Kopfschmerzen
1
1
0
Schlaflosigkeit
3
0
0
Beschwerdeanzahl
14
9
13
9 (6)
7 (3)
12 (7)
Anzahl Patienten (Alter >52 Jahre)
30
Es wurde über Erschöpfungsneigung geklagt (4 Patienten in EMP-T4 vs. 3 in KG-AT4 vs. 1 in KG-A T3T4), sowie über Unruhe (2 vs. 1 vs. 4), Kopfschmerzen (1 vs. 1
vs. 0) und Schlafstörungen (3 vs. 0 vs. 0).
In 10 Fällen wurde über vermehrtes Schwitzen berichtet (5 in der KG-A-T3T4-, 4 in
KG-A-T4- und nur 1 Patient in EMP-T4-Phase) und bei 6 Patienten traten
gelegentlich Palpitationen auf (vermehrt unter Belastung), davon 3 in Phase EMP-T4
und 3 in Phase KG-A-T3T4.
31
3.3
Schilddrüsenwerte
3.3.1 Freies T4 (fT4) und gesamtes T4 (gT4)
Im Vergleich zu Phase EMP-T4 stieg fT4 (15,9 ± 3,6 pmol/l) in den Phasen KG-A-T4
(22,2 ± 3,2 pmol/l) und KG-A-T3T4 (22,8 ± 3,0 pmol/l) hochsignifikant an
(p<0,0001). Zwischen den Phasen KG-A-T4 und KG-A-T3T4 konnten keine
Unterschiede festgestellt werden. Im Mittel befanden sich die Werte der Patienten in
der Phase EMP-T4 im unteren, die Werte in den Phasen KG-A-T4 und KG-A-T3T4
leicht oberhalb des Referenzbereiches für fT4 im Serum (13-22 pmol/l). In den
Phasen KG-A-T4 und KG-A-T3T4 lagen bei 10 beziehungsweise 14 Patienten die
Werte über der oberen Normgrenze (maximale Werte: 27 pmol/l in KG-A-T4 und
27,9 pmol/l in KG-A-T3T4) (Abbildung 8). Da die Blutabnahme 2 Stunden nach
Tabletteneinnahme stattgefunden hat, kann angenommen werden, dass es sich bei
allen Werten um die Tageshöchstwerte handelt und dass, trotz der verhältnismäßig
langen T4-Halbwertszeit (7d), die Tagesmittelwerte geringer ausfallen (vgl. Abschnitt
2.4). Die Serumwerte für das gesamte T4 verhielten sich ähnlich.
3.3.2 Freies T3 (fT3) und gesamtes T3 (gT3)
Hier erwiesen sich die Unterschiede zwischen allen drei Phasen als hochsignifikant
(p<0,0001), wobei der Mittelwert der Patienten von EMP-T4 (4,8 ± 0,9 pmol/l) über
KG-A-T4 (5,7 ± 1,1 pmol/l) nach KG-A-T3T4 (10,6 ± 2,4 pmol/l) angestiegen ist.
Die mittleren fT3-Serumwerte der Patienten lagen demnach für EMP-T4 und KG-AT4 im unteren beziehungsweise im mittleren Refenzbereich (3,9-6,7 pmol/l). Nach
der Phase KG-A-T3T4 zeigten die Mittelwerte der Patienten eine laborchemisch
deutlich hyperthyreote Stoffwechsellage. Ebenso wie bei dem fT4-Serumspiegel
ergab die nähere Analyse der Einzelwerte nach den Phasen KG-A-T4 und KG-AT3T4 keinen einzigen Wert unterhalb des Normbereichs. Die Werte lagen bei 3 von
29 Patienten nach der Phase KG-A-T4 geringfügig und bei 28 von 29 Patienten nach
der Phase KG-A-T3T4 teilweise deutlich oberhalb der oberen Normgrenze
(Abbildung 8). Analog verhielten sich die Werte des gesamten T3.
Die Pharmakokinetik des T3-Präparates wurde aus diesem Grund gesondert
untersucht (vgl. Abschnitt 2.4).
32
Abbildung 8: Übersichtsdiagramme für freies Thyroxin und freies Trijodthyronin;
EMP-T4 - grün, KG-A-T4 - blau, KG-A-T3T4 - lila; * signifikant vs. EMP-T4, °
signifikant vs. KG-A-T4. Referenzbereiche für fT4 (13-22 pmol/l) und für fT3 (3,9 6,7 pmol/l) wurden mit roten und blauen Linien markiert.
33
3.3.3 Thyroidea Stimulierendes Hormon (TSH), Thyreoglobulin (TG)
Bei diesen beiden Parametern wurde nach Erhöhung der Substitutionsdosis
beziehungsweise Addition von Trijodthyronin und konsekutiver Suppression ein
Wertabfall erwartet. Es ergab sich tatsächlich ein signifikanter Abfall von TSH in den
Phasen KG-A-T4 und KG-A-T3T4 im Vergleich zu Phasen EMP-T4 (p<0,01)
(Abbildung 9). Ein ähnliches Ergebnis zeigte sich für TG, wobei hier lediglich eine
Signifikanz zwischen den Phasen KG-A-T3T4 und EMP-T4 (p=0,028) festgestellt
werden konnte. Es gab für beide Parameter keine signifikanten Unterschiede
zwischen KG-A-T4 und KG-A-T3T4.
Abbildung 9: Übersichtsdiagramm für Thyroidea Stimulierendes; EMP-T4 - grün,
KG-A-T4 - blau, KG-A-T3T4 - lila; * signifikant vs. EMP-T4. Blaue Linie entspricht
dem unteren Normwert für TSH von 0,3 µU/l.
34
3.4
Achillessehnenreflexzeit (ART)
Die
Patienten
hatten
in
der
Phase
EMP-T4
eine
durchschnittliche
Achillessehnenreflexzeit (ART) von 389 ± 41 ms. Ensprechend dem physiologischen
Zusammenhang zwischen dem Schilddrüsenstatus und der ART, wurden in den
beiden anderen Studienphasen niedrigere Werte erwartet, was sich auch bestätigte. In
der KG-A-T4-Phase lag die durchschnittliche Zeit bei 384 ± 39 ms und in der KG-AT3T4-Phase deutlich tiefer bei 366 ± 41 ms (p<0,001 vs. EMP-T4).
Die Ergebnisse der drei Phasen befanden sich im vorher errechneten Normbereich
von 351 ± 48 ms. Jedoch zeichnete sich eine Näherung an den Mittelwert in Phase
KG-A-T3T4 ab, wohingegen die Achillessehnenreflexzeiten der Patienten in den
Phasen KG-A-T4 und EMP-T4 Werte im oberen Normbereich erreichten (p<0,001 vs.
Mittelwert).
In Abbildung 11 sind die in den Phasen erreichten Zeiten sowie der errechnete
Normbereich für die ART dargestellt.
Abbildung 10: Achillessehnenreflexzeiten der drei Phasen; EMP-T4 grün, KG-A-T4
blau, KG-A-T3T4 lila), berechneter Normbereich von 351 ± 48 ms (rote und blaue
Linie); * signifikant vs. Mittelwert, ° signifikant vs. EMP-T4.
35
3.5
Zulewski Score
Der Score nach Zulewski [89] wurde zur Quantifizierung der klinischen
Hypothyreosesymptomatik eingesetzt. Der Aufbau des Testbogens sowie die
Auswertungskriterien sind im Abschnitt 2.5.4 erläutert. Nach Zulewski werden drei
Gruppen differenziert: die hypothyreote Gruppe (>5 Punkte), die intermediäre Gruppe
(3–5 Punkte) und die euthyreote Gruppe (<3 Punkte). Die Tabelle 4 zeigt die erzielten
Mittelwerte mit Standardabweichungen für die drei Studienphasen und die Verteilung
auf die drei Gruppen als prozentualen Anteil der Patienten.
Tabelle 4: Zulewski Score
Friedman
EMP-T4
KG-A-T4
KG-A-T3T4
3,5 ± 0,35
2,8 ± 0,3 †
2,6 ± 0,2 *
p < 0,05
>5 Punkte, hypothyreot
18,5
11,5
0
p < 0,05
3–5 Punkte, intermediär
51,9
46,2
53,6
p < 0,05
<3 Punkte, euthyreot
29,6
42,3
46,4
p < 0,05
MW ± STABW.
Test
Chi2=8,909, p < 0,012; post hoc Wilcoxon Rang Test: * p < 0,05/3 vs. EMP-T4, † p = 0,051/3 vs. EMPT4. Die Analyse des Prozentanteils der Patienten in den 3 verschiedenen Gruppen, hypothyreote
Gruppe (>5 Punkte), intermediäre Gruppe (3–5 Punkte) und euthyreote Gruppe (<3 Punkte) zeigte
überall signifikante Unterschiede (Friedmans nicht-parametrischer Test), erreichte jedoch im post hoc
Test kein Signifikanzniveau.
Die Mittelwerte in den Phasen KG-A-T4 und KG-A-T3T4 (2,8 ± 0,3 beziehungsweise
2,6 ± 0,2 Punkte; „euthyreot“) lagen signifikant tiefer als der in der EMP-T4-Phase
erzielte Wert von 3,5 ± 0,35 Punkte („intermediär“). Die Einzelwertanalyse zeigte
einen eindeutigen Rücklauf des Prozentanteils der hypothyreoten Patienten von 18,5%
in EMP-T4 auf 11,5% in KG-A-T4 bis auf 0% in KG-A-T3T4, der intermediäre
Anteil veränderte sich nur leicht und der Anteil an euthyreoten Patienten nahm von
29,6% in EMP-T4 auf 42,3% in KG-A-T4 bis auf 46,4% in KG-A-T3T4 deutlich zu.
36
3.6
Tests zu Kognition und Befindlichkeit
3.6.1 Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung (TAP)
Die zwei Teile dieses Tests dienten zur Beurteilung der Reaktionsgeschwindigkeit
und des Kurzzeitgedächtnisses. Die jeweiligen T-Werte der medianen Reaktionszeiten
wurden gemittelt und in Tabelle 5 dargestellt. Ein hohes T ist hier als positiv und ein
niedriges T als negativ zu werten, wobei der normierte T-Mittelwert bei 50 liegt.
Tabelle 5: Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung (TAP)
Alertness 1 und 4
(ohne Warnton)
Alertness 2 und 3
(mit Warnton)
Phasische Alertnes
(1-4)
Arbeitsgedächtnis
EMP-T4
KG-A-T4
KG-A-T3T4
p / eta2
53 ± 10,1
54,7 ± 9,5
51,7 ± 10,7
0,13/ 0,07
51,5 ± 13,2
54,2 ± 11,4
55,2 ± 9,6
0,45/ 0,03
43 ± 8,1
43,6 ± 10,3
43,3 ± 8,8
0,96/ 0,001
44,7 ± 8,9
47,3 ± 10
48,4 ± 10*
* vs. EMP-T4 p<0,05; die rechte Spalte zeigt p (nominales Alpha; Signifikanz) und eta2 (Effektstärke,
ein Wert >0,05 spricht für die Zuverlässigkeit des Tests) als univarianten Vergleich.
A.)
Alertness: Hier zeigten sich weder bei den Reaktionszeiten mit noch bei
den Reaktionszeiten ohne Warnton signifikante Unterschiede zwischen
den 3 Phasen. Bei dem Test ohne Warnsignal gab es Tendenzen zugunsten
der KG-A-T4-Phase und bei dem Test mit Warnsignal reagierten die
Patienten in der KG-A-T3T4 und in der EMP-T4-Phase etwas schneller.
Es ergaben sich in der Gesamtauswertung des Tests nur minimale
Unterschiede zwischen den 3 Phasen (43 ± 8,1 in EMP-T4 vs. 43,6 ± 10,3
37
in KG-A-T4 vs. 43,3 ± 8,8 in KG-A-T3T4). Da diese Werte dem
allgemeinen Durchschnitt entsprechen, kann daraus geschlossen werden,
dass die Reaktionsgeschwindigkeit der 4T-Patienten weder eingeschränkt
war, noch dass sie durch die Studienmedikation beeinflusst worden ist.
B.)
Arbeitsgedächtnis:
Bei
diesem
Untertest
zeigten
sich
hingegen
Verbesserungen der Werte in KG-A-T4 und KG-A-T3T4 gegenüber der
EMP-T4-Phase (47,3 ± 10 und 48,4 ± 10 vs. 44,7 ± 8,9), wobei allein der
Unterschied zwischen EMP-T4 und KG-A-T3T4 Signifikanzniveau
(p<0,05) erreichte.
3.4.2 Wechsler Memory Scale, Untertest „Zahlenspanne“
Der Untertest „Zahlenspanne“ dient der Kurzzeitgedächtnisprüfung. Hier wurden die
erreichten Punktwerte anhand einer altersgestuften Tabelle in Äquivalenzperzentile
transformiert (Tabelle 6).
Bei der Vorwärtswiederholung der vorgesprochenen Zahlen schnitten die Patienten in
der KG-A-T4-Phase etwas besser ab (63 ± 29 vs. 60,1 ± 30 in EMP-T4 vs. 51,1 ± 32
in KG-A-T3T4); bei der Rückwärtswiederholung hingegen in der KG-A-T3T4-Phase
(63,9 ± 29 vs. 59,6 ± 34 in KG-A-T4 vs. 54,9 ± 33 in EMP-T4). Es fanden sich hier
keine signifikanten Unterschiede zwischen den Ergebnissen der drei Studienphasen.
Tabelle 6: Zahlenspanne (WMS)
Äquivalenzperzentile
vorwärts
Äquivalenzperzentile
rückwärts
EMP-T4
KG-A-T4
KG-A-T3T4
p / eta2
60,1 ± 30
63 ± 29
51,1 ± 32
0,23 / 0,05
54,9 ± 33
59,6 ± 34
63,9 ± 29
0,23 / 0,05
Aufgeführt sind die Mittelwerte der Äquivalenzperzentile in den 3 Phasen sowie in der rechten Spalte
die p-Werte und die Effektstärken (eta2).
38
3.6.3 Visuelle Analogskala für Stimmung und körperliche Beschwerden
Die Strecke bis zur Markierung der Patienten auf der 100 mm Skala wurde
ausgemessen und gewertet, so dass niedrige Werte als positiv, hohe Werte als negativ
anzusehen sind. Es zeigten sich weder im Gesamtmittel (19,3 in EMP-T4 vs. 22,5 in
KG-A-T4 vs. 19,5 in KG-A-T3T4) noch für die einzelnen Items signifikante
Unterschiede zwischen den 3 Phasen, wobei die Befindlichkeit der Patienten
insgesamt als gut zu werten ist. Die Mittelwerte der 15 Einzelsymptome sind in
Abbildung 11 dargestellt.
Visuelle Analogskala
Betrübtheit
Zielstrebig
Ängstlichkeit
Anspannung
Zorn
Erschöpfung
Reizbarkeit
Unruhe
Kältegefühl
verschw. Sehen
Übelkeit
EMP-T4
KG-A-T4
KG-A-T3T4
Müdigkeit
Schwindel
Abgeschlagenheit
Hitzegefühl
0
20
40
60
80
100
mm
Abbildung 11: Visuelle Analogskala für Stimmung und körperliche Beschwerden;
Mittelwerte nach Phasen (EMP-T4 – grün, KG-A-T4 – blau, KG-A-T3T4 – lila)
verteilt auf 15 Items.
39
3.6.4 SCL-90-R
Dieser Test wurde eingesetzt, um die physische und psychische Belastung in einem
Zeitraum von 7 Tagen nach Selbsteinschätzung der Patienten zu quantifizieren. Er
wurde zu Abschluss der jeweiligen Studienphasen ausgefüllt und von den Patienten
zu den Visiten mitgebracht.
Hier wurden alters- und geschlechtsspezifische T-Werte (hohe Werte positiv, niedrige
Werte negativ) berechnet und für die Auswertung verwendet (Tabelle 7). Bei den
untersuchten Patienten beträgt das durchschnittliche T = 50,8 ± 2,17 (Mittelwert von
den 9 Items in 3 Phasen) und liegt somit allgemein im mittleren Bereich (Norm
T=50). Es ließen sich bei diesem Test keine Unterschiede der Befindlichkeit zwischen
den 3 Phasen feststellen. Die Schwankungen zwischen den einzelnen Patienten sind
zwar groß (Standardabweichungen von bis zu 20 % der erreichten Mittelwerte),
jedoch bewegten sich sämtliche Mittelwerte im gleichen Bereich. Die globalen
Kennwerte zeigten ebenfalls keine signifikanten Unterschiede auf.
40
Tabelle 7: SCL-90-R
EMP-T4
KG-A-T4 KG-A-T3T4
51 ± 10,5
52,2 ± 10,5
p / eta2
Items:
Somatisierung
54 ± 8
0,18 / 0,06
Zwanghaftigkeit
52,8 ± 11,3 53,4 ± 10,3
54,1 ± 8,9
0,65 / 0,02
Unsicherheit im Sozialkontakt
49,5 ± 7,9
51 ± 8
49,2 ± 7,6
0,5 / 0,02
Depressivität
52,9 ± 9,3
52,9 ± 10,5
52,7 ± 7,8
0,93/ 0,003
Ängstlichkeit
50,6 ± 8,9
50,8 ± 9
51,1 ± 7,4
0,9 / 0,003
50 ± 9,3
49,6 ± 9,1
50,2 ± 7,2
0,87/ 0,004
Phobische Angst
48,1 ± 5,2
48,2 ± 6,3
47,2 ± 5,6
0,48 / 0,02
Paranoides Denken
48,6 ± 6,9
49,4 ± 7,2
48 ± 5,8
0,54 / 0,02
Psychotizismus
49,2 ± 6,6
52,3 ±7
52,3 ± 6,8
0,07 / 0,1
52 ± 6,9
0,58 / 0,02
Aggressivität/ Feindseligkeit
Globale Kennwerte:
Global severity index (GSI)
Positive symptom distress
index (PSDI)
Positive symptom total (PST)
50,1 ± 10,2 51,5 ± 10,5
49,9 ± 7,9
48,4 ± 8
50,9 ± 11,4
0,86/ 0,003
50,4 ± 9,7
51,7 ± 9,9
49,6 ± 6,8
0,25 / 0,05
Dargestellt sind die gemittelten T-Werte der 3 Phasen für 9 Items und 3 globale Kennwerte; in der
rechten Spalte wurden die errechneten p-Werte sowie die Effektstärken (eta2, eine Effektstärke von
>0,06 spricht für Zuverlässigkeit des Tests) aufgeführt.
41
3.6.5 SF-36
SF-36 ist ein psychologischer Test, der darauf zielt, die gesundheitsbezogene
Lebensqualität der Probanden zu evaluieren. Hier wurden nach den vorgegebenen
standardisierten Algorhythmen die einzelnen Werte transformiert, um die Validität
und Reliabilität der Testergebnisse sicherzustellen und um gleichzeitig den Vergleich
mit anderen standardisierten Tests zu erlauben. Die hierbei gewonnenen Werte sind je
höher umso positiver zu werten.
Verbindet man die erzielten 4T-Mittelwerte der Items aus den drei Studienphasen, so
entstehen drei Kurven (siehe Abbildung 12, grün für EMP-T4, blau für KG-A-T4 und
lila für KG-A-T3T4). Es ist gut erkennbar, dass die 4T-Kurven sehr ähnlich verlaufen
und dass es in keinem der 8 Items nennenswerte Unterschiede zwischen den 3 Phasen
gibt. Zum Vergleich wurden ebenfalls die entsprechenden Kurven von gesunden
Studenten (gelb), von chronisch erkrankten Hypertoniepatienten (orange) und pAVKPatienten (braun) dem Testmanual entnommen und in der gleichen Abbildung
dargestellt. Interessanterweise haben die 4T-Kurven einen ähnlichen Verlauf wie die
der Hypertoniepatienten, wobei die 4T-Patienten bessere Ergebnisse vor allem für die
ersten 4 Items (körperliche Gesundheit) erzielten. Die 4T-Kurven nähern sich hier
dem Durchschnitt der gesunden Studenten. Zum Kontrast wurden ebenfalls die
niedrigeren Werte der Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit
(pAVK) dargestellt.
42
Abbildung 12: SF-36; transformierte Mittelwerte (%); Phase EMP-T4 (grün), KG-AT4 (blau) und KG-A-T3T4 (lila) im Vergleich zu gesunden Studenten (gelb), Patienten
mit aHT (orange) und Patienten mit pAVK (braun). Hohe Werte sind positiv und
bedeuten eine gute gesundheitsbezogene Lebensqualität.
43
3.6.6 Gießener Beschwerdebogen (GBB-24)
Die erreichten Punktwerte in dem Gießener Beschwerdebogen (GBB-24) (24 Fragen
mit 0 bis 4 Punkten bewertet) wurden den verschiedenen Items (Erschöpfungsneigung
(E), Magenbeschwerden (M), Gliederschmerzen (G), Herzbeschwerden (H)) zugeteilt
und im Beschwerdedruck (B: E+M+G+H) addiert. Das Ausmaß der Beschwerden
konnte anhand einer altersnormierten Tabelle (18-60 Jahre) in 4 Stufen eingeteilt
werden (Q1-4, wobei Q1 für schwache und Q4 für starke Beschwerden steht). Die
erreichten Mittelwerte sind in Abbildung 14 dargestellt. Insgesamt liegen die Werte
der
Patienten
im
mittleren
bis
oberen
Bereich,
wobei
eine
dezente
Beschwerdezunahme von Phase EMP-T4 nach KG-A-T4 nach KG-A-T3T4 (gesamter
Beschwerdedruck von 2,3 ± 0,99 vs. 3,52 ± 5,53 vs. 3,64 ± 6,23) zu vermerken ist.
Allerdings konnten keine signifikanten Unterschiede festgestellt werden.
Abbildung 13: Gießener Beschwerdebogen; transformierte Mittelwerte mit
Einteilung nach Items (Balken von li. nach re. Stehen für die Items in der unten
beschriebenen Reihenfolge) und Phasen. Tabelle zeigt die erreichten Punktwerte für
die 5 Items: Erschöpfungsneigung (E), Magenbeschwerden (M), Gliederschmerzen
(G), Herzbeschwerden (H), Beschwerdedruck (B: E+M+G+H), wobei der Wert 1 für
schwache, der Wert 4 für starke Beschwerden steht.
44
3.6.7 Demenz Test nach Kessler, Untertest „Fremdbeurteilung“
Hierbei handelte es sich um einen Fragebogen, der von dem Partner oder einem nahen
Verwandten ausgefüllt werden musste. Die Fragen bezogen sich auf Bewältigung von
Alltagssituationen, wie zum Beispiel häufiger Stimmungswechsel, Schlaf- oder
Appetitstörungen. Die berechneten prozentuellen Anteile der erreichten Punktwerte
von der maximalen Punktzahl von 120 wurden miteinander verglichen. Hierbei sind
hohe Werte als positiv und niedrige Werte als negativ zu werten. Es konnten bei
diesem Test jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen den Ergebnissen der
EMP-T4-Phase, der KG-A-T4-Phase und der KG-A-T3T4-Phase festgestellt werden.
Die in Abbildung 14 dargestellten Kurven für die drei Studienphasen haben einen
ähnlichen Verlauf.
Abbildung 14: Fremdbeurteilung; Werte der einzelnen Patienten, Angaben in %Anteile von der maximal erreichbaren Punktzah, hohe Werte positiv, niedrige Werte
negativ; Vergleich der 3 Phasen EMP-T4 (grün), KG-A-T4 (blau) und KG-A-T3T4
(lila).
45
3.7
Einfluss des Ausmaßes der Dosiserhöhung auf die untersuchten
Zielparameter
Wie
vom
Studienprotokoll
vorgegeben,
wurde
den
4T-Patienten
eine
gewichtsadaptierte Dosis von 1,6 µg/kg KG T4 in der KG-A-T4-Phase und eine
Kombination aus 1,44 µg/kg KG T4 + 0,16 µg/kg KG T3 verabreicht. Da jedoch die
Patienten vor Studienbeginn sehr unterschiedliche T4-Dosierungen einnahmen, ergab
sich bezüglich der jeweiligen Dosissteigerung eine große Spannbreite (0,3-1,1 µg/kg
KG), wobei eine durchschnittliche Erhöhung von 0,58 ± 0,24 µg/kg KG berechnet
wurde.
So stellte sich die Frage, ob das Ausmaß der Dosiserhöhung mit den Änderungen der
Zielparameter
korreliert.
Aus
diesem
Grund
wurden
Regressionsanalysen
durchgeführt. Damit konnte die Abhängigkeit der Änderungen der Zielparameter von
dem Dosisunterschied von EMP-T4 nach KG-A-T4 beziehungsweise nach KG-AT3T4 untersucht werden. Es konnten allerdings keine positiven Korrelationen
nachgewiesen werden.
46
4
Diskussion
In der 4T-Studie wurden von Februar bis Juni 2004 insgesamt 32 Patienten mit
bekannter sekundärer Hypothyreose untersucht. Es wurde anhand von klinischen und
laborchemischen Parametern sowie psychometrischen Tests geprüft, ob eine
intensivierte, gewichtsbezogene Thyroxintherapie von 1,6 µg/kg Körpergewicht (KGA-T4-Phase) beziehungsweise eine Kombinationstherapie aus Thyroxin und
Trijodthyronin im Verhältnis 10:1 (KG-A-T3T4-Phase) der bisherigen, empirisch
festgelegten Substitutionstherapie (EMP-T4-Phase, durchschnittlich 1,2 µg/kg KG)
überlegen ist.
Das Thema wurde aufgegriffen, nachdem widersprüchliche Ergebnisse aus Studien
zur primären Hypothyreose veröffentlicht wurden. Darunter wurde teilweise von
günstigen Auswirkungen einer T3/T4-Kombinationstherapie auf die Befindlichkeit
und auf den Fettstoffwechsel berichtet [3, 15], was wiederrum in anderen Studien
nicht bestätigt werden konnte [76, 85]. Untersuchungen an thyroidektomierten Ratten
zeigten dann 1996, dass allein durch die Substitution mit dem Kombinationspräparat
aus T3 und T4 eine euthyreote Stoffwechsellage in allen Zielgeweben erreicht werden
konnte [23].
Darüber hinaus hat sich in großen Querschnittsstudien zur primären Hypothyreose
gezeigt, dass die Prävalenz der subklinischen Hypothyreose in der Bevölkerung
verhältnismäßig hoch ist [16, 68, 81]. Ebenfalls konnte nachgewiesen werden, dass
bereits eine subklinische Hypothyreose zu ungünstigen Veränderungen des
Lipidprofils führt [48, 49, 67] und einen unabhängigen Risikofaktor sowohl für die
erhöhte Inzidenz von kardiovaskulären Erkrankungen [34, 39, 43, 58, 49, 50], als
auch für eine erhöhte Mortalität darstellt [36, 51], sodass die entsprechende
hormonelle Substitution dringend empfohlen wird.
Da jedoch die Substitutionsdosis bei der sekundären Hypothyreose anhand der
Laborparameter nur unzureichend beurteilt werden kann, wurde die 4TInterventionstudie durchgeführt, um anhand von bestimmten Endpunkten die
Auswirkungen verschiedener Dosierungsmöglichkeiten zu prüfen.
47
Bislang gibt es in der Literatur keine ähnlichen Untersuchungen des Krankheitsbildes
der sekundären Hypothyreose, weswegen während der folgenden Diskussion unserer
Ergebnisse und des Vergleichs mit Studien anderer Arbeitsgruppen stets beachtet
werden muss, dass der primären und der sekundären Hypothyreose eine
unterschiedliche
Krankheitsbildern
Pathogenese
der
Mangel
zugrunde
an
liegt.
Allerdings
Schilddrüsenhormon
stellt
den
bei
beiden
entscheidenden
Pathomechanismus dar, sodass uns der Vergleich trotzdem sinnvoll und notwendig
erscheint.
Ein Jahr zuvor hatte eine ebenfalls von Herrn Professor Reincke geleitete
Querschnittstudie (PORSHE) einen Vergleich von Patienten mit sekundärer
Hypothyreose mit gesunden Probanden angestellt [31]. Die hierbei gewonnenen
Ergebnisse zeigten zum Ersten, dass die thyreotrop insuffizienten Patienten im
Durchschnitt mit einer empirischen Thyroxin-Dosis von 1,2 µg/kg KG behandelt
wurden, und zum Zweiten, dass diese Patienten in einigen Testbereichen deutlich
schlechter abschnitten als die gesunden Probanden.
Zu Beginn der 4T-Studie wurden 32 Patienten rekrutiert, die sich zur Teilnahme
bereit erklärt hatten und die festgelegten Einschlusskriterien erfüllten. In Anbetracht
der niedrigen Prävalenz der sekundären Hypothyreose (1:60000-1:90000) [4] sowie
der Tatsache, dass es sich um eine Interventionsstudie handelte, die zudem über
einen Zeitraum von 15 Wochen vier Visiten erforderte, war es eine schwierige
Aufgabe, eine ausreichende Anzahl von Patienten ausfindig zu machen. Hierbei
waren die positiven Erfahrungen der Patienten nach langjähriger Behandlung in der
endokrinologischen Ambulanz der Universitätsklinik Freiburg wie auch nach
Teilnahme an der bereits erwähnten PORSHE-Studie sehr hilfreich.
Ähnlich wie bei anderen Interventionsstudien, die verschiedene Thyroxindosierungen
beziehungsweise die Kombinationstherapie miteinander verglichen haben [15, 85],
wurde für die 4T Studie ein randomisiertes, Placebo-kontrolliertes (durch die EMPT4-Phase), doppelblindes „crossover“ Design ausgewählt, um sowohl die Objektivität
des Untersuchers als auch die des Patienten zu gewährleisten.
48
Die Kenntnis der T4-Kinetik mit einer relativ langen Halbwertszeit von 7 Tagen
erforderte für die drei verschiedenen Medikationsregimes eine Phasendauer von 5
Wochen, um die Wirkungseinstellung „steady state“ der neuen Dosis zu erreichen.
Etwaige Nebenwirkungen, wie z.B. Vorhoflimmern könnten aber nur durch eine
längere Behandlungsdauer sicher ausgeschlossen werden.
In der Arbeit von Bunevicius et al. von 1999, wurden ebenfalls 5-wöchige
Therapiephasen ausgewählt und es konnten positive Veränderungen mit der T3/T4Kombinationstherapie nachgewiesen werden [15].
Im Gegensatz hierzu steht die 2004 veröffentlichte Studie von Siegmund et al. zur
primären Hypothyreose, in der nach einem 4-wöchigen Vorlauf mit T4Studienmedikation zur Adaptation weitere 2 Studienperioden von jeweils 12 Wochen,
ebenfalls ohne „wash out“-Zwischenperiode durchgeführt wurden. Diese Zeitspanne
wurde gewählt, um den sicheren hormonellen „steady state“ zu garantieren [76].
Allerdings wurden nur 23 Patienten untersucht, 87% davon weiblichen Geschlechts,
was die Representativität der Ergebnisse in Frage stellt. Das 12-wöchige Regime war
bei den drei vorgesehenen Studienphasen in unserem Fall angesichts der
resultierenden Dauer den Patienten gegenüber nicht vertretbar.
Um beurteilen zu können, ob tatsächlich eine Optimierung der Therapie mit der
erhöhten Thyroxindosis beziehungsweise mit der Kombinationstherapie erreicht
werden konnte, ist es unbedingt notwendig, zunächst die Ergebnisse der
Schilddrüsenparameter zu betrachten. Anders als bei den primär hypothyreoten
Patienten kann bei Patienten mit sekundärer Hypothyreose der TSH Spiegel nicht zur
Beurteilung der adäquaten Schilddrüsenhormonstatus herangezogen werden, da das
TSH,
auch
bei
scheinbar
ausreichender
Produktion,
durch
mangelhafte
Glykosylierung eine erniedrigte biologische Aktivität aufweisen kann [27]. So können
Patienten mit zentraler Hypothyreose sowohl erniedrigte als auch normale und sogar
erhöhte TSH-Spiegel aufweisen. Hinzu kommt, dass die physiologische Ausschüttung
von TSH pulsatil erfolgt. Eine Studie von Rose et al. zeigte, dass bei Kindern mit
genetisch
bedingter
sekundärer
Hypothyreose
der
TSH-Serumspiegel
im
Normbereich lag, die physiologische frühmorgendliche Ausschüttung von TSH
jedoch ausblieb [70].
49
Die Serumspiegel von fT4 lagen in Phase EMP-T4 im unteren Normbereich, in den
Phasen KG-A-T4 und KG-A-T3T4 leicht oberhalb des Referenzbereiches. In
Gegensatz dazu zeigte sich in unserer gesonderten T3T4-Kinetik-Studie 2 Stunden
nach Einnahme des Kombinationspräparates ein durchschnittlicher T4-Höchstwert
von 20,1 ± 2,3 pmol/l, der sich noch im oberen Drittel des Referenzbereiches von T4
befindet. Da jedoch bei der sekundären Hypothyreose die periphere Konversion von
T4 zum biologisch aktiven T3 durch die TSH-abhängige Dejodinasen gestört ist [9],
kann nicht ausschließlich der normale fT4-Spiegel in EMP-T4 gewertet werden.
Die fT3-Spiegel lagen in Phase EMP-T4 und KG-A-T4 im unteren beziehungsweise
mittleren
Normbereich,
in
Phase
KG-A-T3T4
jedoch
weit
oberhalb
des
Normbereiches. Unsere Ergebnisse für die ART sowie für den Zulewski Score zeigten
jedoch eine positive Wirksamtkeit an peripheren Zielorganen bereits unter der KG-AT4-Medikation und deutlicher unter der Kombinationstherapie T3/T4, ohne klinisch
und laborchemisch eine Hyperthyreose zu belegen.
Zum besseren Verständnis der laborchemischen Übersubstitution muss zunächst die
Pharmakokinetik des T3-Präparates näher betrachtet werden. Laut vorhandener
Literatur waren eine rasche Anflutung sowie ein zügiger Abbau mit einer
Halbwertszeit von 24 h des verfügbaren Trijodthyronin (Thybon®) bekannt [26].
Während der 4T-Studie erfolgte, mit dem Ziel den Spitzenspiegel zu messen die
Entnahme der Blutproben jeweils 2 Stunden nach Einnahme der Studienmedikation.
Die zusätzlich durchgeführte T3-Kinetikstudie belegte diese Annahme. Genau 2
Stunden nach Einnahme des T3-Präparates lagen die gemessenen fT3-Werte 61%
über dem Basalwert und fielen in den folgenden 6 Stunden nahezu wieder auf den
Ausgangspunkt herab. Der 24-Stunden-Durchschnittswert, der aus der area under the
curve näherungsweise errechnet werden kann, liegt 27,6% niedriger als der
Durchschnitt der Werte die 2 Stunden nach Tabletteneinnahme gemessen wurden und
damit nur knapp oberhalb des Normbereiches. In den Untersuchungen von Sigmund
et al. zur Pharmakokinetik des T3T4-Kombinationspräparates wurde ebenfalls ein
fT3-Peak nach 2 Stunden erreicht [76].
Zudem muss die Wirkstärke des Trijodthyronins entsprechend seiner biologischen
Aktivität beachtet werden. Diese ist laut Literatur um den Faktor 3-5 höher
50
einzustufen als die Wirkstärke von T4 [26, 47]. In mehreren Interventionsstudien bei
Patienten mit primärer Hypothyreose wurde dieser Umstand berücksichtigt und in der
Kombinationstherapie das T4 stärker reduziert als T3 hinzugefügt. Es zeigte sich, dass
der Ersatz von jeweils 5 µg T4 durch 1 µg T3 entsprechend eines biologischen
Aktivitätsverhältnisses von 1:5 zu einem TSH-Anstieg führte und als Zeichen einer zu
niedrigen Substitutionsdosis gewertet werden kann [22, 72, 85]. Studien, im Rahmen
derer zwischen 2,7 und 4 µg T4 für jedes hinzugefügte µg T3 abgezogen wurden,
ergaben keine TSH-Veränderungen [15, 20, 74]. Wiederum eine TSH-Supression
wurde nach dem Ersatz von weniger als 2 µg T4 pro hinzugefügtem µg T3 erwiesen
[3, 22, 76]. Gerichtet nach der entsprechenden TSH-Antwort, sollte man für jedes
hinzugefügte µg T3 jeweils circa 3 µg T4 abziehen, um ein Präparat mit
gleichbleibender Wirkstärke zu erhalten. Diese Überlegungen gelten jedoch in erster
Linie für das Krankheitsbild der primären Hypothyreose.
In der 4T-Studie wurde eine streng körpergewichtsbezogene Dosis sowohl für T4 als
auch für die Kombinationstherapie T3/T4 getestet. Diese richtete sich nach der als
optimal
geltenden
Thyroxin-Substitutionsdosis
für
Patienten
mit
primärer
Hypothreose [29]. Wird nun zusätzlich die höhere biologische Potenz des
Trijodthyronins berücksichtigt, so ergibt sich für die Phase KG-A-T3T4 eine
insgesamt höhere T4 Dosis, was ebenfalls eine mögliche Erklärung für die
supraphysiologische fT3-Serumkonzentration bei gleich bleibender fT4 Konzentration
in dieser Phase bietet. Da jedoch aus der Literatur hervorging, dass die periphere
Konversion von T4 zu dem biologisch aktiveren T3 aufgrund des TSH-Mangels [9]
sowie durch den meist assoziierten GH-Mangel [38] im Rahmen der sekundären
Hypothyreose ebenfalls eingeschränkt sein kann, sind wir zu Beginn der Studie davon
ausgegangen,
dass
die
Wahl
eines
höheren
T3-Substitutionsniveaus
der
physiologischen Restitution näher kommt.
Die genaue Analyse der aufgetretenen Nebenwirkungen, Adverse Events und
gemessenen Sicherheitsparameter ergibt keinen Hinweis auf klinisch nachweisbare
Hyperthyreose in Phase KG-A-T3T4. Zwar nannten mehrere Patienten Symptome wie
Unruhe, Nervosität, Schlafstörungen, vermehrtes Schwitzen und Palpitationen, diese
Nebenwirkungen waren jedoch selten und eine Häufung konnte weder in Phase KG-
51
A-T3T4 noch in Phase KG-A-T4 festgestellt werden. Nur eines von insgesamt 9
Adverse Events wurde in Phase KG-A-T3T4 notiert und der einzige Studienabbruch
aufgrund von Hyperthyreosesymptomen ereignete sich in Phase KG-A-T4. Die
Sicherheitsparameter wie Herzfrequenz als empfindlicher Indikator für eine
Schilddrüsenüberfunktion [10, 11], Blutdruck und Ruhe-EKG blieben zwischen den
Phasen unverändert, insbesondere gab es kein Auftreten von Vorhofflimmern oder
andere
Herzrhythmusstörungen,
die
häufig
im
Zusammenhang
mit
Schilddrüsenüberfunktion beobachtet werden [5, 73]. Allerdings ist auch denkbar,
dass die Studiendauer eventuell zu kurz gewählt war, um solche Nebenwirkungen
statistisch aufzufinden.
Inwiefern die laborchemische Übersubstitution (fT3) in Phase KG-A-T3T4 von
klinischer Relevanz ist, bleibt unklar. Trotzdem ist ein dauerhaft supraphysiologischer
Schilddrüsenhormonspiegel nicht tolerabel, da erwiesen ist, dass eine hyperthyreote
Stoffwechsellage langfristig mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko und
gesteigerter Mortalität einhergeht [10, 63]. Während der 4T-Studie kann jedoch
analog der Kinetik-Ergebnisse davon ausgegangen werden, dass der gemessene
Hormonspiegel dem Tageshöchstwert entsprach und, dass diese deutliche Erhöhung
des Hormonspiegels nur wenige Stunden anhielt.
Einen möglichen Lösungsansatz der Problematik könnte die Aufteilung der T3T4Tagesdosis in zwei Einzeldosen darstellen. In mehreren Studien wurde dieser Ansatz
untersucht,
wobei
die
gemessenen
T3-Serumkonzentrationen
innerhalb
des
Normbereiches lagen [3, 20, 74]. In keiner dieser Studien wurde jedoch gezielt die
Pharmakokinetik untersucht. In der Arbeit von Clyde et al. fand die Blutentnahme
eine Stunde nach der morgendlichen Tabletteneinnahe statt. Postuliert man einen fT3Serum-Peak 2 h nach Einnahme, erfolgte hier die Blutentnahme zu einem Zeitpunkt,
an dem der T3-Peak noch nicht erreicht war [20].
Bei Sawka und Appelhof finden sich über den Abnahmezeitpunkt keine genauen
Angaben [3, 74].
Eine andere Möglichkeit der Substitutionstherapie bietet ein Präparat mit verzögerter
T3-Freisetzung. In einer Studie von Hennemann et al. wurde ein selbst hergestelltes
52
slow-release-T3-Präparat
verwendet.
Hier
wurde
sowohl
eine
verbesserte
Hormonsubstitution erreicht als auch der morgendliche fT3-Gipfel verhindert [35]. Da
solch ein Präparat derzeit kommerziell nicht erhältlich ist, stellt es aktuell keine
realistische Alternative für die Substitutionstherapie hypothyreoter Patienten dar.
Schlussfolgernd kann empfohlen werden, initial eine T4 Dosis von 1,6 ug/kg KG zu
verabreichen. Anschließend sollten nach fünf Wochen Messungen der fT3- und fT4Werte vor der Medikationseinnahme zur Bestimmung des Basalspiegels erfolgen, und
die T4-Dosis, mit dem Ziel fT4 Werte im oberen Normbereich zu erreichen,
gegebenenfalls angepasst werden.
Die Analyse der Scores nach Zulewski korreliert mit den bisher diskutierten
Ergebnissen der 4T-Studie. Die genaue Betrachtung der Einzelwerte zeigte, dass 5
Patienten in der Phase EMP-T4 einen Zulewski-Score größer als 5 Punkten besaßen
und dass, im Gegenteil dazu, in Phase KG-A-T3T4 kein einziger Patient als
hypothyreot bewertet wurde, sodass angenommen werden kann, dass einige Patienten
besonders von der Kombinationstherapie profitiert haben. Hier wurden in den Phasen
KG-A-T4 und KG-A-T3T4 signifikant niedrigere („euthyreote“) Werte im Vergleich
zu der EMP-T4-Phase („intermediär“) erzielt. Zwischen den Phasen KG-A-T4 und
KG-A-T3T4 konnten keine Unterschiede festgestellt werden. Dies spricht sowohl für
eine Untersubstitution mit der empirischen T4-Dosierung als auch für die Aufhebung
dieser in den beiden anderen Studienphasen. Diese Betrachtung ist jedoch nur
eingeschränkt
möglich.
Es
muss
beachtet
werden,
dass
der
erreichte
Punktdurchschnitt in EMP-T4 in den von Zulewski so genannten „intermediären“
Bereich fällt und dies nicht als eindeutige Hypothyreose gewertet werden kann. Hinzu
kommt, dass dieser Test eine Übersubstitution in den Phasen KG-A-T4 und KG-AT3T4 nicht sicher auszuschließen vermag, da er nur für die Hypothyreose-Diagnostik
validiert ist.
Um die Ergebnisse der Achillessehenenreflexzeit (ART)-Messungen interpretieren zu
können, muss zunächst der vorher ermittelte Normwert betrachtet werden. Er entstand
aus dem Mittel von jeweils 6 Messungen bei insgesamt 104 gesunden Probanden
beiderlei Geschlechts und aus 5 definierten Altersgruppen von 18 bis 75 Jahren. Da
53
sich
hierbei
kein
eindeutiger
beziehungsweise zwischen
den
Unterschied
Geschlechtern
zwischen
den
Altersgruppen
feststellen ließ,
wurde eine
halbmaximale ART von 351 ± 48 ms aus dem Durchschnitt aller Probanden gemittelt.
Diese ART stimmt mit Ergebnissen früherer Studien überein [59, 60, 61]. Wenn man
darüber hinaus voraussetzt, dass die ART eng mit dem Schilddrüsenstatus korreliert
[41, 42, 46, 56, 59, 60, 61], so würde man gemäß der gemessenen
Schilddrüsenhormonwerte in Phase EMP-T4 eine verlangsamte, in Phase KG-A-T4
eine normale und in Phase KG-A-T3T4 ein beschleunigte ART erwarten.
Tatsächlich zeigt sich auch eine signifikante Beschleunigung der ART in KG-A-T3T4
(366 ± 41 ms) gegenüber einer ART in EMP-T4 (389 ± 41 ms) im oberen
Normbereich. Trotz laborchemischer Übersubstitution liegt der erzielte Mittelwert in
der Kombinationsphase noch etwas oberhalb des festgelegten Normmittelwerts (351
ms). In Phase KG-A-T4 wurde eine mittlere ART von 384 ± 39 ms gemessen, die
signifikant verlangsamt ist gegenüber dem Normmittelwert und sich gleichzeitig nur
gering von dem Ergebnis in EMP-T4 unterscheidet (liegt ebenfalls im obern
Normbereich).
Als mögliche Erklärung hierfür könnte zunächst die Gültigkeit der oben genannten
Voraussetzungen für den ART-Normwert und dessen Korrelation mit dem
Schilddrüsenhormonstatus in Frage gestellt werden. Zudem ist möglicherweise der
pharmakologische Hormonersatz mit der physiologischen Hormonproduktion,
zumindest was den Einfluss auf die ART betrifft, nicht gleichzustellen. Zuletzt könnte
der Phasenzeitraum von 5 Wochen nicht ausreichend gewesen sein, um die
vollständige hormonelle Wirkung auf den Reflexapparat zu ermöglichen. Dies würde
die Annahme von Siegmund et al. einen sicheren „steady state“ für TSH erst nach
einer 12-wöchigen Substitutionsphase zu erreichen, bestätigen [76]. Allerdings wurde
in dieser Studie keine ART gemessen, so dass ein direkter Vergleich nicht möglich
ist.
Ähnlich verhielten sich die weiteren Parameter, die 2006 in der Dissertation von
Herrn Dr. Björn Klawitter analysiert wurden (Lipide, CK): sie verbesserten sich
bereits unter der erhöhten Thyroxintherapie (1,6 µg/kg KG) und erreichten teilweise
erst optimale Werte unter der T3/T4-Kombinationstherapie.
54
Seit mehr als 200 Jahren wurde die Beziehung zwischen neuroendokrinem System
und psychischen Erkrankungen, insbesondere die Korrelation des Mangels an
thyroidalen Hormonen mit Befindlichkeitsstörungen, erforscht [25].
Wie in der Einleitung bereits aufgeführt, erlaubt der TSH-Mangel beziehungsweise
das biologisch inaktive TSH [7, 8, 48, 55, 65] bei der sekundären Hypothyreose keine
Rückschlüsse über die Höhe des Substitutionsniveaus, sodass der hormonelle Status
als Richtlinie zur Dosisfindung nicht ausreichend ist.
Da bereits eine primäre subklinische Hypothyreose nicht nur einen Risikofaktor für
kardiovaskuläre Erkrankungen [34, 39, 43, 58] und erhöhte Mortaltät [36, 51]
darstellt, sondern auch für Entstehung von Depressionen verantwortlich sein kann [33,
45], müssen auch andere Verfahren hinzugezogen werden, um eine Quantifizierung
der Einschränkung von Kognition und Befindlichkeit zu ermöglichen.
Aus diesem Grund wurden in der 4T-Studie zusätzlich 7 Tests eingesetzt, die in der
deutschen Sprache verfügbar waren und eine hohe Reliabilität aufweisen konnten.
Einige dieser Tests wurden auch in vorangegangenen Studien zum diesem Thema
verwendet, sodass ein direkter Vergleich der Testwerte möglich war. Im Folgenden
stehen jedoch nicht alleine die erzielten Ergebnisse zur Diskussion, die darüber
Auskunft
geben
sollen,
ob
die
4T-Patienten
von
der
T4-Dosiserhöhung
beziehungsweise von der Kombinationstherapie profitiert haben, sondern auch, ob die
verwendeten Tests sich dazu eignen, im klinischen Alltag eine Hypothyreose zu
diagnostizieren.
Die Kognition wurde anhand der Testbatterie zu Aufmerksamkeitsprüfung (TAP) und
eines Untertests der Wechsler Memory Scale namens „Zahlenspanne“ gemessen.
Die TAP, bestehend aus zwei Untertests, „Alertness“ und „Arbeitsgedächtnis“, ist ein
in medizinpsychologischen Studien mehrfach angewandter Test und weist eine hohe
Reliabilität auf [64, 88]. Im „Alertness“-Untertest, der zur Prüfung der
Reaktionsgeschwindigkeit eingesetzt wurde, konnten keine relevanten Unterschiede
in den gemittelten Reaktionszeiten der Patienten zwischen den drei Phasen festgestellt
werden. Die Daten wiesen allein in dem „Arbeitsgedächtnis“ -Untertest Unterschiede
im Sinne einer Verbesserung von Phase EMP-T4 zu KG-A-T4 und deutlicher zu KG-
55
A-T3T4 auf, letztere im Signifikanzniveau (post hoc p<0,05). Allerdings ist bei nur
einem signifikanten Ergebnis die Representativität fraglich.
Bei dem Untertest „Zahlenspanne“ aus der revidierten Fassung des „Wechsler
Gedächtnis Test“ (WMS-R) handelt es sich um einen Kurzzeitgedächtnistest [32]. Er
wurde bereits in mehreren Studien, die den Benefit eines Kombinationspräparates aus
T3 und T4 bei primärer Hypothyreose untersuchten, zum Vergleich herangezogen.
Die meisten vorliegenden Ergebnisse konnten jedoch keine Unterschiede zwischen
den Leistungen unter Thyroxintherapie und denen unter der Kombinationstherapie
T3/T4 belegen [3, 76, 85]. Eine einzige deutliche Leistungsverbesserung, allerdings
nur bei der Rückwärtswiederholung, zeigte sich in den Untersuchungen von
Bunevicius et al. 1999 nach Substitution eines Anteils von 50 µg T4 der Gesamtdosis
durch 12,5 µg T3 [15].
Die
Ergebnisse
der
4T-Patienten
Vorwärtswiederholung
zugunsten
für
diesen
der
Test
KG-A-T4
schwankten
Phase,
bei
bei
der
der
Rückwärtswiederholung zugunsten der KG-A-T3T4-Phase. Es konnten sich allerdings
keine signifikanten Unterschiede abzeichnen.
Demnach ließ sich bezüglich der Kognition der Patienten weder eine negative noch
eine
eindeutig
positive
Reaktion
auf
die
Dosiserhöhung
von
Thyroxin
beziehungsweise auf die T3/T4-Kombinationstherapie feststellen. Die Werte befanden
sich für beide Tests im mittleren Bereich, so dass man davon ausgehen kann, dass die
4T-Patienten bereits ein „normales“ Ausgangsniveau hatten. Gleichzeitig sprechen die
Ergebnisse
gegen
eine
hyperthyreote
Stoffwechsellage
unter
der
Kombinationstherapie mit T3 und T4.
Die Befindlichkeit der Patienten wurde ebenfalls zum Ende der drei Studienphasen
anhand fünf weiterer Testbögen analysiert.
Die visuelle Analogskala für Stimmung und körperliche Beschwerden ist ein mit der
Schilddrüsensymptomatik
assoziierter
Test,
in
dem
die
Probanden
durch
entsprechende Markierungen auf 15 Skalen von jeweils 100 mm Länge ihren
56
aktuellen physischen und psychischen Zustand ausdrücken können. Bunevicius et al.
berichteten 1999 von einer signifikanten Verbesserung in 10 von 15 Skalen nach
Substitution mit dem T3/T4-Kombinationspräparat [15]. Im Gegensatz dazu wurde
2003 in einer Studie von Walsh et al. eine signifikante Verschlechterung der
Testwerte
in
der
visuellen
Analogskala
bei
Substitution
mit
dem
Kombinationspräparat im Vergleich zu der T4-Substitution beschrieben [85]. In
beiden Studien wurden Patienten mit primärer Hypothyreose untersucht und von der
initialen T4-Dosis wurden 50 µg T4 mit 12,5 µg beziehungsweise 10 µg substituiert.
Diese Therapieregimes unterscheiden sich deutlich von der in der 4T-Studie
eingesetzte
gewichtsbezogene
Substitution
von
1,6
µg/kg
KG
in
einem
physiologischen T3:T4-Verhältnis von 1:10.
Wir konnten in unserer Studie keine Unterschiede zwischen den drei Phasen
feststellen. Es kristallisierten sich auch keine Tendenzen heraus. Die Mittelwerte
bewegen sich um 20 mm auf einer Skala von 0 bis 100 mm, wobei eine Markierung
bei 0 für keine und eine bei 100 für maximale Beschwerden steht. Daraus kann
geschlossen werden, dass die Patienten einen guten Zustand unter der empirischen
Sustitutionstherapie hatten, den sie sowohl unter der erhöhten Thyroxindosis als auch
unter der Kombinationstherapie beibehalten haben.
Des Weiteren wurde die Symptomcheckliste von Derogatis (SCL-90-R) – Deutsche
Version
eingesetzt.
Bei
diesem
Test
wurden
die
anhand
representativer
Normstichproben gebildeten T-Werte evaluiert. Dieses Testprofil weist für klinische
Gruppen eine sehr hohe Reliabilität auf und wurde bereits in drei vergleichbaren
Studien eingesetzt. Sowie in der 4T-Studie konnte in den Untersuchungen von Sawka
et. al 2003 und von Siegmund et al. 2004 mit dem T3/T4-Kombinationspräparat
bezüglich dieses Tests kein klarer Benefit erzielt werden [74, 76]. Bei Appelhof et al.
2005 nahm eine Gruppe die bisherige T4-Medikation ein und es wurde an zwei
weitere Gruppen eine T3/T4-Kombination im Verhältnis 1:10 beziehungsweise 1:5
verabreicht. Mehrere signifikante Verbesserungen der SCL-90-R Ergebnisse konnten
nach 15 Wochen Therapie allerdings in allen 3 Therapiegruppen gegenüber der
Ausgangswerte festgestellt werden. Die zwei T3/T4-Kombinationsregimes (im
Verhältnis 1:10 und 5:10) ergaben jedoch im Vergleich zur T4-Kontrollgruppe keine
deutlichen Unterschiede [3].
57
In der 4T-Studie wurden für 5 von 9 Items sowie für 2 von 3 globale Kennwerte
tendenziell bessere Ergebnisse unter der T3/T4-Kombination erzielt. Die 4T-Patienten
wiesen zudem im Mittel (TMW1-9 = 50,8 ± 2,17) durchschnittliche Normalwerte auf.
Somit waren keine großen Unterschiede zum Ausgangszustand zu erwarten.
Mit dem Fragebogen SF-36 konnte die subjektive Gesundheit aus der Sicht des
Betroffenen unabhängig von dessen Gesundheitszustand erfasst werden. Dieser Test
stellt ein krankheitsübergreifendes Verfahren dar und verfügt somit über einen höchst
vielfältigen Einsatzbereich. Die psychometrische Testung mit Analysen zur
Reliabilität, Validität und Responsivität des deutschen SF-36 basierte auf 8
Studienpopulationen. Im Rahmen dessen wurden 375 gesunde Studenten, 153
Hypertoniepatienten
(aHT)
und
308
Patienten
mit
peripherer
arterieller
Verschlusskrankheit (pAVK) untersucht [14]. Im Ergebnisteil sind mehrere Kurven
dargestellt: einerseits die der 4T-Patienten in den drei Untersuchungsphasen und
andererseits die dem Manual entnommenen Vergleichskurven (gesunde Studenten,
aHT- und pAVK-Patienten). Der Vergleich soll veranschaulichen, dass die in der 4TStudie untersuchten Patienten mit sekundärer Hypothyreose an verhältnismäßig
geringen körperlichen und psychischen Beschwerden leiden. Der Beschwerdedruck
ist vergleichbar mit dem der Hypertoniepatienten, wobei die 4T-Patienten in diesem
Test für mehrere Items sogar bessere Ergebnisse erzielten. Im Vergleich zu den
gesunden Studenten fielen die Werte der Studienpatienten für körperliche
Beschwerden bis zu 15% schlechter aus. Dieser Unterschied relativiert sich jedoch,
wenn man bedenkt, dass die Studenten einen deutlich niedrigeren Altersdurchschnitt
als die 4T-Patienten haben. Geht man also davon aus, dass das Alter vor allem
bezüglich der körperlichen Gesundheit eine wichtige Rolle spielt, sind die 4TPatienten eindeutig im Nachteil, da die Alterskomponente bei der Auswertung des
Tests nicht mitberücksichtigt wird. Diese Tatsache ist sicherlich als Schwäche des SF36 zu sehen.
In der Studie von Walsh et al. wurde bei 101 Patienten mit primärer Hypothyreose die
T3/T4-Kombinationstherapie der klassischen Substitutionstherapie gegenübergestellt
und ebenfalls der SF-36 zum Vergleich eingesetzt. Wie auch in unserer Studie,
ergaben sich jedoch keine signifikanten Unterschiede [85].
58
Darüber hinaus wurde in der 4T-Studie die Kurzform eines sehr gängigen Tests zur
Abschätzung psychosomatischen Geschehens bei organmedizinischen Patienten
verwendet: der Gießener Beschwerdebogen-24 (GBB-24) [12]. Hierbei handelt es
sich um einen Test, der bei Stichproben von Patienten mit genau definierten
Symptomen eine hohe Extremgruppenvalidität aufweist. Die Ergebnisse zeigten
positive Tendenzen nach Erhöhung der T4–Dosis und nach Zugabe von T3, wenn
auch keine signifikanten Unterschiede festgestellt werden konnten. Zudem muss
beachtet werden, dass die Alterseinstufung zur Testauswertung die obere Grenze
schon bei 60 Jahren erreicht und 11 von 32 unserer Patienten (34,4%) bereits im Alter
von über 60 Jahren waren. Aus diesem Grund könnten sich die erzielten Werte für
den gesamten Beschwerdedruck als erhöht darstellen, müssten jedoch bei den
durchschnittlich älteren Patienten in unserer Studie (circa 1/3 älter als 60 Jahre) als
normal eingestuft werden.
Zuletzt wurde die alltägliche Problembewältigung und Befindlichkeit auch von den
nächsten Angehörigen der teilnehmenden Patienten begutachtet. Der dafür
verwendete Test, nämlich der Fremdratinganteil des weltweit meist benutzten
Demenz-Tests [40], hat auf den ersten Blick weinig gemein mit der in dieser Studie
zu beurteilenden Hypothyreose. Allerdings zielen die Fragen an die Angehörigen sehr
genau auf gewöhnliche Situationen des Alltags und gewähren uns somit den Blick aus
einer zweiten Perspektive auf kognitive und nicht-kognitive Fähigkeiten der Patienten
in den untersuchten Studienphasen. Wie in den vorherigen Tests konnten jedoch auch
bei diesem Test keine signifikanten Unterschiede vermerkt werden.
Folglich lassen sich über die Befindlichkeit der Patienten während der 4T-Studie zwei
Aussagen treffen:
Zum einen erreichten die Werte der Patienten in den durchgeführten Tests, die eine
große Spannbreite der physischen und psychischen Befindlichkeit abdecken, unter der
empirisch gewählten T4-Substitutionstherapie ein immer durchschnittliches und
teilweise überdurchschnittliches Niveau. Dieses Ergebnis sollte zusätzlich im
Hintergrund der Tatsache betrachtet werden, dass diese Tests keine oder eine nur
unzureichende altersbezogene Beurteilung erlauben, da sie anhand jüngerer
59
Testpopulationen validiert wurden, was sich bei dem hohen Altersdurchschnitt der
4T-Patienten möglicherweise als nachteilig erwiesen haben könnte.
Zum anderen ergaben sich in den beiden alternativen Therapien („optimierte“
Thyroxindosis beziehungsweise T3/T4-Kombinationstherapie) keine signifikanten
Veränderungen.
Dies kann entweder bedeuten, dass sich die Phasen KG-A-T4 und die KG-A-T3T4
auf die Befindlichkeit weder vor- noch nachteilig ausgewirkt haben oder dass die
Tests, um feine Unterschiede zu beurteilen, nicht ausreichend sind. Letzteres steht im
Einklang mit einem 2006 erschienenen Rewiev von Watt et al. über die
krankheitsbezogene Lebensqualität bei Patienten mit Schilddrüsenerkrankungen [86].
Hier wurden die Ergebnisse von 75 Studien begutachtet. Einerseits zeigte sich, dass
Patienten mit nicht therapierten Schilddrüsenerkrankungen auf den meisten Gebieten
der durchgeführten Tests deutlich schlechtere Ergebnisse erzielten. Andererseits
bestätigte sich, dass es bislang für die Schilddrüsensymptomatik noch keinen Test zur
Auswertung der krankheitsbezogenen Lebensqualität gibt, der speziell auf dieses
Krankheitsbild gerichtetet und dafür validiert ist.
60
5
Zusammenfassung
In der 4T-Studie wurde erstmals die Wirkung einer Körpergewicht-adaptierten
Thyroxindosis (KG-A-T4) von 1,6 µg/kg KG (Körpergewicht) gegenüber der
empirisch ermittelten Thyroxindosis (EMP-T4) von durchschnittlich 1,2 µg/kg KG
bei Patienten mit sekundärer Hypothyreose verglichen. Darüber hinaus sollten in
einer dritten Studienphase (KG-A-T3T4) additive Wirkungen der Zugabe von
Trijodthyronin im Verhältnis von 1:10 untersucht werden. Die Hypothese war, dass
die „empirische Dosierung“ in einer subklinischen Hypothyreose resultiert, die sich
körperlich und psychisch als nachteilig erweisen kann. In einer randomisierten,
doppel-verblindeten, Placebo-kontrollierten, crossover-Studie wurde anhand diverser
Laborparameter, Zulewski Score, Achillessehnenreflexzeit und 7 Tests für Kognition
und
Befindlichkeit
untersucht,
ob
die
gewichtsadaptierte
Thyroxindosis,
beziehungsweise die Kombination aus Trijodthyronin und Thyroxin der bisherigen
Thyroxintherapie überlegen ist.
In Phase KG-A-T4 befanden sich die Serum-Spitzenspiegel für fT3 und fT4 leicht
oberhalb des Referenzbereiches, der Zulewski-Score verbesserte sich in den
„euthyreoten“
Bereich
Normmittelwerten
an.
und
In
die
der
Achillessehnenreflexzeit
Phase
KG-A-T3T4
näherte
sich
den
normalisierte
sich
die
Achillessehnenreflexzeit, der gemessene fT3-Serumspiegel lag jedoch in den
Morgenstunden bei der Mehrzahl der Patienten deutlich über dem Normbereich, was
langfristig zu Nebenwirkungen führen kann.
Die Tests für Kognition und Befindlichkeit belegten einen guten Ausgangszustand der
4T-Patienten in EMP-T4, der sich in den beiden anderen Studienphasen kaum
veränderte.
Zusammenfassend ist die Substitutionstherapie der sekundären Hypothyreose mit
einer gewichtsadaptierten Dosis von 1,6 µg/kg KG Thyroxin sinnvoll und der
„empirischen Dosisermittlung“ - geleitet von den fT3 und fT4 Werten - überlegen. Im
Verlauf sollte die Dosis mit dem Ziel, hochnormale fT4 Werte zu erreichen,
individuell angepasst werden. Für das T3/T4-Kombinationspräparat ist festzustellen,
dass es zusätzliche positive Effekte hat, aber wegen der ungünstigen Pharmakokinetik
nicht zur Therapie empfohlen werden kann. Dies soll als Anregung für weitere
Untersuchungen gelten.
61
6
Abkürzungsverzeichnis
4T
Thyroxin versus Trijodthyronin plus Thyroxin
ADH
Antidiuretisches Hormon
ACTH
Adenocorticotropes Hormon
AE
Adverse Events
ART
Achillessehnenreflexzeit
BMI
body mass index
EKG
Elektrokardiogramm
EMP-T4
empirisches Thyroxin
eta2
Effektstärke
FSH
Follikel stimulierendes Hormon
fT3
freies Trijodthyronin im Serum
fT4
freies Thyroxin im Serum
GBB
Gießener Beschwerdebogen
GH
Wachstumshormon
GSI
global severity index
gT3
gesamtes Trijodthyronin im Serum
gT4
gesamtes Thyroxin im Serum
HF
Herzfrequenz
HVL
Hypophysenvorderlappen
KG
Körpergewicht
KG-A-T4
Körpergewicht-adaptiertes Thyroxin
KG-A-T3T4 Körpergewicht-adaptiertes Trijodthyronin und Thyroxin
LH
Luteinisierendes Hormon
62
MRT
Magnetresonanztomographie
OP
Operation
PSDI
positive symptom distress index
PST
positive symptom total
RR
Blutdruck nach Riva-Rocci
SCL-90-R
Symptomcheckliste nach Derogatis - Deutsche Version
SF-36
Fragebogen zum Gesundheitszustand
SH
Subklinische Hypothyreose
STABW
Standardabweichung
T3
Trijodthyronin
T4
Thyroxin
TAP
Testbatterien zur Aufmerksamkeitsprüfung
TBG
Thyroxin bindendes Globulin
TG
Thyreoglobulin
TSH
Thyroidea stimulierendes Hormon
TRH
Thyreotropin releasing Hormon
V1-4
Visiten 1-4
WMS
Wechsler Memory Scale
Z.n.
Zustand nach
63
7
Tabellen- und Abbildungsverzeichnis
Tabelle 1:
Zulewski Score (Bogen)
Tabelle 2:
Patientencharakteristika
Tabelle 3:
Summe der berichteten Nebenwirkungen
Tabelle 4:
Zulewski Score
Tabelle 5:
Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung (TAP)
Tabelle 6:
Zahlenspanne (WMS)
Tabelle 7:
SCL-90-R
Abbildung 1: Regelkreis der Schilddrüse
Abbildung 2: Makroadenom der Hypophyse (MRT)
Abbildung 3: Schema des Studienablaufs
Abbildung 4: fT3 und fT4 Kinetik
Abbildung 5: Apparatur zur Messung der Achillessehnenreflexzeit
Abbildung 6: Beispiel einer Reflexkurve
Abbildung 7: Schema zur Rekrutierung der Patienten
Abbildung 8: Übersichtsdiagramme für freies Thyroxin und freies Trijodthyronin
Abbildung 9: Übersichtsdiagramm für Thyroidea stimulierendes Hormon
Abbildung 10: Achillessehnenreflexzeiten der drei Phasen
Abbildung 11: Visuelle Analogskala für Stimmung und körperliche Beschwerden
Abbildung 12: SF-36
Abbildung 13: Gießener Beschwerdenbogen
Abbildung 14: Fremdbeurteilung
64
8
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73
9
Publikationen
Originalarbeit:
Slawik M, Klawitter B*, Meiser E*, Schories M, Zwermann O, Borm K,Peper M,
Lubrich B, Hug MJ, Nauck M, Olschewski M, Beuschlein F, Reincke M (2007)
Towards better understanding of optimal thyroid hormone replacement in central
hypothyroidism: A randomized controlled trial comparing two doses of thyroxine
with a combination of thyroxine and triiodothyronine. J Clin Endo Metab. 2007 (im
Druck).
Kongressbeitrag:
Slawik M, Klawitter B*, Meiser E*, Borm K, Zwermann O, Beuschlein, Schories M,
Reincke M (2005). Triiodothyronine supplementation improves lipid parameters in
central hypothyroidism: a randomized controlled trial (“4T-study”). Exp Clin
Endocrinol Diabetes. 2005; 113(S1):V6_54.
*gleichwertige Autorenschaft.
74
10
Danksagung
Allen Personen, die mich bei der Entstehung dieser Arbeit unterstützt haben, möchte
ich von Herzen danken:
Dr. Marc Slawik für die freundschaftliche und kompetente Betreuung, für die Geduld,
die Hilfe und den Optimismus. Tausend Dank!!!
Prof. Dr. Martin Reincke für die vertrauensvolle Überlassung dieses Themas und der
großen Unterstützung seither.
Prof. Dr. Hans-Peter Zahradnik für die freundliche Übernahme des Koreferats.
Prof. Dr. Felix Beuschlein, Dr. Katrin Borm, Dr. Marcus Schories, Dr. Oliver
Zwermann für die Betreuung in der Ausführung und Interpretation.
Dr. Björn Klawitter für die faire Zusammenarbeit und das gute Vorbild.
Marlies Eichler, Elsbeth Peper, Jasmin Ménard, Nicole Rombach, Simone Hohler,
Andreas Rynk, Uwe Bochning und Timm Stahl für die freundliche Hilfe bei der
Betreuung der Patienten und im Labor. Clara Martinez für die stetige Aufmunterung.
PD Dr. Markus Nauck, Dr. Armin Buchwald, Dr. Alexandra Göbel und Dr. Beate
Lubrich für die kollegiale Zusammenarbeit in Zentrallabor und Klinikapotheke.
Prof. Dr. Martin Peper für die gute Beratung psychologischem Gebiet.
Herrn Dipl.-Stat. Manfred Olschewski für die statistische Betreuung.
Den 4T-Patienten für die vertrauensvolle Bereitschaft an dieser Studie teilzunehmen,
für die uns geopferte Kraft und Zeit, für die Geduld und die gute Zusammenarbeit.
Meiner ganzen Familie, die mich auf meinem Weg stets unterstützte und mir Liebe,
Kraft und Hoffnung gab, insbesondere meinen Eltern, die diesen Weg ermöglichten.
Frederik dafür, dass Du an meiner Seite bist. Johannes und Lara für die große Freude.
75
11
Lebenslauf
PERSÖNLICHE DATEN
3. April 1977
Geboren in Bukarest/ Rumänien
Familienstand
Verheiratet, zwei Kinder
SCHUL- UND HOCHSCHULAUSBILDUNG
1983-1990
Besuch der deutsch-rumänischen Schule in Bukarest
Juli 1997
Abitur am Alexander von Humboldt Gymnasium Konstanz
Oktober 1997
Beginn des Studiums der Humanmedizin an der Universität des
Saarlandes
17.September 1999
Ärztliche Vorprüfung
März 2000
Famulatur in der Neurochirurgie in Kreuzlingen/Schweiz
August 2000
Famulatur in der Inneren Medizin in Bukarest/Rumänien
Oktober 2000 -
Erasmusaufenthalt in Nancy/Frankreich, Praktika in der
Juli 2001
Inneren Medizin, Allgemeinchirurgie und Kinderchirurgie
22.März 2000
Erstes Staatsexamen
Juli/August 2001
Praxisfamulatur in der Orthopädie in Konstanz
Oktober 2001 -
Erasmusaufenthalt in Coimbra/Portugal, Famulatur in der
Juli 2002
Gynäkologie
31.März 2003
Zweites Staatsexamen
Mai-August 2003
PJ-Tertial Chirurgie an der Universitätsklinik Homburg-Saar
Oktober 2003 -
Teilzeit-PJ-Tertial Innere Medizin an der
Mai 2004
Universitätsklinik Freiburg, Beginn der Promotionsarbeit
Mai-August 2004
PJ-Tertial Urologie an der Uniklinik Freiburg
12.November 2004
Drittes Staatsexamen
BERUFLICHE AUSBILDUNG
Januar 2005 -
Assistenzärztin in der chirurgischen Abteilung der Helios-
Sepember 2006
Klinik Herbolzheim
Aktuell
Assistenzärztin in der chirurgischen Abteilung des
Kreiskrankenhauses Emmendingen