JuliaStudtruckerDissertation

Stellenwert der Szintigraphie beim Auslassversuch bei Kindern mit
primärer angeborener Hypothyreose
Klinik für Kinder und Jugendliche
der medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades Dr. med.
vorgelegt von
Julia Studtrucker aus Fürth, Bayern
Als Dissertation genehmigt von der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Tag der mündlichen Prüfung:
20. November 2015
Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler
Gutachter/in:
Prof. Dr. H.-G. Dörr
Prof. Dr. W. Rascher
Für meine Familie
Inhaltsverzeichnis
1.
Zusammenfassung ................................................................................................. 1
1.1.
Hintergrund und Ziele ........................................................................................ 1
1.2.
Material und Methoden ..................................................................................... 2
1.3.
Ergebnisse und Beobachtungen ......................................................................... 2
1.4.
Schlussfolgerungen............................................................................................. 4
1.
Summary ................................................................................................................ 5
1.1.
Background ......................................................................................................... 5
1.2.
Materials and Methods ...................................................................................... 5
1.3.
Results ................................................................................................................ 6
1.4.
Conclusions ......................................................................................................... 7
2.
Einleitung ............................................................................................................... 8
2.1.
Primäre angeborene Hypothyreose ................................................................... 8
2.2.
Die Rolle der Bildgebung in der Diagnostik ...................................................... 12
2.2.1.
Sonographie .............................................................................................. 13
2.2.2.
Szintigraphie .............................................................................................. 14
3.
Zielsetzung der Arbeit .......................................................................................... 16
4.
Material und Methoden ....................................................................................... 17
4.1.
Studiendesign ................................................................................................... 17
4.2.
Statistische Methoden ..................................................................................... 19
5.
Ergebnisse ............................................................................................................ 20
5.1.
Patientengut ..................................................................................................... 20
5.2.
Geburtsdaten.................................................................................................... 20
5.3.
TSH-Screening................................................................................................... 22
5.4.
Therapie ............................................................................................................ 23
5.4.1.
Therapiebeginn ......................................................................................... 23
5.4.2.
L-Thyroxindosis im Therapieverlauf .......................................................... 23
5.5.
Wachstumsdaten.............................................................................................. 25
5.6.
Body-Mass-Index .............................................................................................. 26
5.7.
Sonographische Diagnostik .............................................................................. 27
5.7.1.
Durchführung ............................................................................................ 27
5.7.2.
Ergebnisse der Sonographie...................................................................... 28
5.8.
Auslassversuch ................................................................................................. 29
5.8.1.
Durchführung ............................................................................................ 29
5.8.2.
Kinder ohne Auslassversuch ..................................................................... 30
5.8.3.
Kinder mit nicht standardisiertem Auslassversuch................................... 30
5.8.4.
Laborchemische Messungen im Rahmen des Auslassversuchs ................ 30
5.9.
Szintigraphische Diagnostik .............................................................................. 33
5.9.1.
Durchführung ............................................................................................ 33
5.9.2.
Radionuklide.............................................................................................. 33
5.9.3.
SPECT/CT ................................................................................................... 33
5.9.4.
Ergebnisse der Szintigraphie ..................................................................... 33
5.10.
Diagnosestellungen....................................................................................... 35
5.10.1.
Häufigkeiten .......................................................................................... 35
5.10.2.
Diagnosestellung und Auslassversuch................................................... 37
5.10.3.
Diagnosestellung und Szintigraphie ...................................................... 37
5.10.4.
Molekular-genetische Diagnostik .......................................................... 37
5.10.5.
Nebendiagnosen.................................................................................... 38
5.11.
Bildgebende Methoden im Vergleich ........................................................... 39
5.11.1.
Vergleich der Ergebnisse aus Sonographie und Szintigraphie .............. 39
5.11.2.
Sensitivität, Spezifität, PPV und NPV der Sonographie ......................... 40
5.11.3.
Übereinstimmung der bildgebenden Methoden mit der Diagnose ..... 42
6.
Diskussion............................................................................................................. 43
6.1.
Patienten .......................................................................................................... 43
6.2.
Therapieverlauf und Outcome ......................................................................... 44
6.3.
Auslassversuch und Diagnosen ........................................................................ 46
6.4.
Bildgebung ........................................................................................................ 48
6.4.1.
Szintigraphie .............................................................................................. 48
6.4.2.
Sonographie .............................................................................................. 50
6.4.3.
Übereinstimmung der bildgebenden Methoden ...................................... 52
6.5.
Schlussfolgerung............................................................................................... 53
7.
Literaturverzeichnis.............................................................................................. 54
8.
Anhang ................................................................................................................. 62
8.1.
Abbildungsverzeichnis ...................................................................................... 62
8.2.
Tabellenverzeichnis .......................................................................................... 63
8.3.
Abkürzungsverzeichnis ..................................................................................... 64
9.
Danksagung .......................................................................................................... 65
10.
Lebenslauf ............................................................................................................ 66
1.
Zusammenfassung
1.1.
Hintergrund und Ziele
Die primäre angeborene Hypothyreose ist mit einer Häufigkeit von 1 : 3000 bis
1 : 4000 eine der häufigsten endokrinen Erkrankungen im Kindesalter. Durch das
generelle Neugeborenenscreening mit TSH-Messung kann die Erkrankung früh
diagnostiziert und behandelt werden, sodass die Betroffenen heute eine normale
körperliche und intellektuelle Entwicklung durchlaufen können. Die Sicherung der
Diagnose durch die Bestimmung von TSH, T4 und T3 in Serumblutproben hat sich,
ebenso wie ein möglichst früher Therapiebeginn mit einer adäquaten Thyroxindosis, in
der Praxis durchgesetzt. Eine sonographische Untersuchung der Schilddrüse wird bei
Diagnosestellung empfohlen, um zwischen den Fällen mit Schilddrüsendysgenesie und
den Kindern mit orthotoper Schilddrüsenanlage zu unterscheiden. Um das Vorliegen
einer transienten Form endgültig auszuschließen, hat sich die Durchführung eines
Auslassversuchs nach dem ersten Geburtstag, im zweiten Lebensjahr, bewährt. Der
erneute laborchemische Nachweis einer Hypothyreose und eine anschließende
Bildgebung sichert die Diagnose einer permanenten Form und soll die Ätiologie der
Erkrankung klären. Dabei ist auch eine Einteilung der Dysgenesieformen in ihre
Subgruppen (Athyreose, Ektopie und Hypoplasie) sinnvoll, da sich eine umfassende
Aufklärung positiv auf die Compliance und den Umgang der Familien mit der
lebenslangen Erkrankung auswirkt. Die Bedeutung der Schilddrüsen-Szintigraphie wird
durch den technischen Fortschritt der Sonographie immer häufiger in Frage gestellt.
Ziel der vorliegenden Arbeit ist, anhand der betroffenen Patienten der
endokrinologischen Ambulanz der Kinder- und Jugendklinik Erlangen darzustellen, wie
sich die Bildgebung in der ätiologischen Diagnostik der primären angeborenen
Hypothyreose im klinischen Alltag etabliert hat. Anhand der Ergebnisse der
Sonographie und deren Vergleich mit den szintigraphisch ermittelten Diagnosen soll
geschlossen werden, welchen Stellenwert die Szintigraphie in der ätiologischen
Diagnostik der primären angeborenen Hypothyreose besitzt. Die klinischen
Verlaufsdaten der Kohorte wurden, zur Beurteilung des Therapieerfolgs, ebenso
untersucht.
1
1.2.
Material und Methoden
Die Daten von 61 Kindern mit einer permanenten Form der primären angeborenen
Hypothyreose (45 Mädchen, 16 Jungen) wurden retrospektiv analysiert. Die Patienten,
deren Geburtsjahrgänge zwischen 1988 und 2011 liegen, wurden in regelmäßigen
Abständen zu Kontrollterminen in der endokrinologischen Ambulanz der Kinder- und
Jugendklinik der Universität Erlangen vorgestellt. Das mediane Alter der Kinder bei
Erstvorstellung betrug dabei 5 Monate. Die klinischen Daten in der
Neugeborenenperiode, bei Erstvorstellung und im Verlauf wurden aus den Arztbriefen
und den Patientenakten entnommen. Erfasst wurden Geburtsdaten der Kinder, Werte
des TSH-Screenings, sowie Informationen bezüglich des Therapiebeginns und -verlaufs.
Im Hinblick auf bildgebende Diagnostik wurden Zeitpunkt und Ergebnis der ersten
dokumentierten Sonographie ermittelt. Die endgültigen Diagnosestellungen unseres
Kollektivs beruhen auf der Durchführung eines Auslassversuchs mit Szintigraphie,
sowie in einigen Fällen auf den Ergebnissen molekular-genetischer Diagnostik. Hierzu
wurden ebenfalls alle relevanten Daten erfasst. Abschließend erfolgte ein Vergleich
der szintigraphisch ermittelten Diagnosen mit den Ergebnissen der Sonographie.
1.3.
Ergebnisse (Mittel ± SD)
Das Gestationsalter der Kinder bei Geburt betrug im Mittel (± SD) 39,7 (± 2,1) Wochen,
die Frühgeburtenrate lag mit 8 Kindern bei 13,1 %. Der im Neugeborenenscreening
gemessene TSH-Wert betrug 200,9 ± 153,8 mU/l (Range: 23,7 – 615,0 mU/l). Die
Therapie wurde bei unseren Patienten in einem mittleren Alter von 8,4 ± 8,0 Tagen
begonnen, wobei die initiale Thyroxindosis 41,3 ± 12,2 μg/Tag betrug. Die
Patientengruppe (n = 27), die postnatal bereits zum Zeitpunkt des auffälligen
Neugeborenenscreenings sonographisch untersucht wurde, erhielt mit 45,0 ± 10,5
μg/Tag eine signifikant höhere Initialdosis (p < 0,05) als die Gruppe (n = 29), bei der
erst im Verlauf eine Sonographie erfolgte (38,3 (± 12,8) µg/Tag). Im Therapieverlauf
sank die L-Thyroxindosis (μg/kg KG) von 6,1 ± 3,1 bei Erstvorstellung über 3,8 ± 0,9 zum
Zeitpunkt des Auslassversuchs bis auf 2,8 ± 0,9 beim letzten erfassten Kontrolltermin.
Die Beurteilung des Längenwachstums erfolgte anhand der Umrechnung der
gemessenen Körpergrößen in SDS. Bei der letzten ambulanten Kontrolle (Alter der
Kinder: 9,0 ± 5,) Jahre) lag die Abweichung der Körperhöhe von der Referenz im
Median bei -0,1 SDS.
2
Im Hinblick auf bildgebende Diagnostik erfolgte bei insgesamt 27 Kindern zum
Zeitpunkt des auffälligen TSH-Screenings bereits eine Schilddrüsensonographie,
weitere 29 Kinder wurde im Verlauf sonographisch untersucht. Das mediane Alter bei
Erstsonographie lag bei 0,8 Monaten (Range: 0,3 – 91,0 Monate). Die Dokumentation
des Ergebnisses dieser Sonographie ergab in 26 Fällen den sicheren Nachweis von
Schilddrüsengewebe, in 9 Fällen einen fraglichen Nachweis. Bei 21 Kindern konnte
sonographisch keine Schilddrüse nachgewiesen werden.
Im Therapieverlauf wurde bei 47 Kindern ein Auslassversuch durchgeführt, wobei das
mediane Alter 2,4 Jahre betrug (Range: 1,3 – 17,5 Jahre). Die dabei gemessenen
Schilddrüsenwerte ergaben einen mittleren TSH-Wert von 92,8 ± 72,8 mU/l (Range:
9,0 – 381,0 mU/l), während der gemessene fT4-Wert im Serum mit im Mittel 3,0 ± 3,0
pg/ml (Range: 0,2 - 12,6 pg/ml) erniedrigt war.
Zur Klärung der Ätiologie erfolgte bei 38 Kindern im Rahmen des Auslassversuchs eine
Schilddrüsenszintigraphie, bei 4 weiteren Kindern in zeitlichem Abstand. In 3 Fällen
erfolgte die Szintigraphie 4,7 ± 0,3 Jahre nach dem medikamentösen Auslassversuch,
bei einem Kind hingegen 12 Jahre zuvor. Bei 2 Kindern erfolgte bereits in der
Neugeborenenperiode eine von den beteiligten Kinderkliniken angeforderte
szintigraphische Abklärung. In 10 Fällen erfolgte eine molekular-genetische Diagnostik,
dabei wurde bei 7 Kindern eine Mutation im TPO-Gen gefunden. Bei einem Mädchen
mit Zungengrundschilddrüse und cerebralem Anfallsleiden konnte eine Mutation im
PAX 8-Gen diagnostiziert werden, während in einem Fall von konnataler Athyreose in
Kombination mit Innenohrschwerhörigkeit ein Pendred-Syndrom ausgeschlossen
werden konnte. In einem Fall stand das molekular-genetische Ergebnis noch aus.
Insgesamt konnte anhand der durchgeführten Diagnostik bei 48 Kindern eine definitive
Diagnose gestellt werden. In unserem Patientenkollektiv wurde bei 39 Kindern eine
Schilddrüsendysgenesie diagnostiziert, davon in 15 Fällen eine konnatale Athyreose, in
23 Fällen eine Zungengrundschilddrüse sowie in einem Fall eine
Schilddrüsenhypoplasie. Bei 9 unserer Patienten wurde ein Defekt der
Hormonbiosynthese diagnostiziert. Mit der konnatalen Hypothyreose assoziierte
Nebendiagnosen traten bei 5 unserer Kinder auf. In 2 Fällen eine psychomotorische
Retardierung und je ein Fall von Tourette-Syndrom, cerebralem Anfallsleiden und
Innenohrschwerhörigkeit.
3
Der Vergleich der Ergebnisse aus Sonographie und szintigraphischer Diagnose erfolgte
unter Einbezug der 31 Kinder, bei denen eine Durchführung beider Methoden und ein
eindeutiges sonographisches Ergebnis dokumentiert wurden. In unserem Kollektiv
ergaben sich für die Sonographie bezüglich der Diagnose einer Schilddrüsendysgenesie
eine Sensitivität von 42 % sowie eine Spezifität von 80 %. Kinder mit konnataler
Athyreose zeigten ein übereinstimmendes Ergebnis der bildgebenden Methoden in
5/10, Kinder mit Zungengrundschilddrüse in lediglich 6/16 Fällen. In der Gruppe der
Kinder mit orthotoper Schilddrüsenanlage zeigt sich, mit 4/5 richtig erkannten Fällen,
eine hohe Deckungsgleichheit. Insgesamt zeigt sich eine positive Übereinstimmung der
bildgebenden Methoden in 15 Fällen (48 %).
1.4.
Schlussfolgerungen
Eine adäquate sonographische Untersuchung der Schilddrüse bei Neugeborenen mit
konnataler Hypothyreose stellt im klinischen Alltag eine Herausforderung dar. Bei
sorgfältiger Durchführung können die An- oder Abwesenheit von Schilddrüsengewebe
sowie die Morphologie sonographisch gut beurteilt werden. Mit einer Sensitivität von
lediglich 42 % in unserem Kollektiv reicht die alleinige Sonographie zur Unterscheidung
zwischen Patienten mit orthotoper Schilddrüse und Schilddrüsendysgenesie jedoch
nicht aus. Mittels Szintigraphie im Rahmen des Auslassversuchs lässt sich eine
definitive Diagnosestellung herbeiführen.
4
1.
1.1.
Summary
Background
Congenital hypothyroidism (CH) is, with an incidence of 1 : 3000 to 1 : 4000, one of the
most common endocrine disorders in childhood. Screening programs, resulting in the
early diagnosis and treatment of infants with CH, have successfully improved the
outcome of affected patients. Venous thyroid function testing to confirm the diagnosis
and an early, appropriate treatment initiation have been well established. Thyroid
ultrasonography is recommended to distinguish between children with normally
located gland, who could be affected by a transitory form of CH, and those with
thyroid dysgenesis. To investigate a definitive diagnosis of CH, thyroid re-evaluation
should be carried out after the child’s first birthday. If biochemical testing confirms the
permanence of hypothyroidism, further imaging should be undertaken to define the
underlying cause. As a definitive diagnosis leads to a better compliance and helps the
family to understand the importance of a life-long therapy, a differentiation between
the subgroups of dysgenesis – athyreosis, ectopia and hypoplasia – should also be
made. The importance of thyroid radionuclide assessment is more and more
questioned due to the growing sensitivity of ultrasonography.
1.2.
Materials and Methods
In the present study, we retrospectively evaluated the data of 61 children with CH (45
female, 16 male), born between 1988 and 2011. The patients were regularly seen at
the endocrine outpatient department, the median age at first presentation was 5
months. Clinical data from the newborn period, the date of first presentation and in
the course of therapy were taken from medical reports and patient charts. We
collected birth data, TSH-screening values as well as information regarding initial
treatment. Growth data and dose of levothyroxine were analysed at specific dates first presentation, time of re-evaluation and latest visit at the endocrine outpatient
department. Regarding imaging we collected date and result of the first documented
sonographic assessment. Definitive diagnosis is based on re-evaluation with
biochemical testing and scintigraphic imaging, and additionally, in some cases,
molecular genetic studies. We finally compared the scintigraphic diagnoses with the
results of ultrasonography.
5
1.3.
Results (mean ± SD)
At birth the mean gestational age was 39.7 ± 2.1 weeks, 8 children were born
prematurely (13.1 %). Neonatal screening TSH values were high with 200.9 ± 153.8
mU/l (range: 23.7 – 615.0 mU/l). The patients were treated initially with an L-T4 dose
of 41.3 ± 12.2 μg per day at a mean age of 8.4 ± 8.0 days. The group of children (n = 27)
that underwent sonographic imaging right at the time of positive neonatal screening
was treated with a significant higher initial dose of levothyroxine (p < 0.05) than the
group of children (n = 29) that underwent sonographic imaging at a later time. During
therapy the L-T4 dose (μg/kg) decreased from 6.1 ± 3.1 at time of first presentation to
3.8 ± 0.9 at re-evaluation and 2.8 ± 0.9 at the date of the last documented visit. Body
lengths/heights at the relevant dates were collected and converted into Standard
Deviation Scores (SDS). At the last documented visit (age: 9.0 ± 5.5 years) there was a
median deviation of -0.1 SDS compared to the reference population.
Regarding imaging 27 children underwent sonographic imaging at the time of neonatal
screening, another 29 children were examined later. The median age at first
documented ultrasonography was 0.8 months (range: 0.3 – 91.0 months). In 26 cases a
thyroid gland could be imaged by ultrasonography, while in another 9 cases a positive
result was documented as uncertain. In 21 cases no thyroid gland could be imaged.
During therapy, re-evaluation of the diagnosis was carried out in 47 children. The
median age was 2.4 years (range: 1.3 – 17.5 years). Biochemical testing at this point
showed a mean TSH of 92.8 ± 72.8 mU/l (range: 9.0 – 381.0 mU/l) and a mean fT4 of
3.0 ± 3.0 pg/ml (range: 0.2 – 12.6 pg/ml). 38 children underwent scintigraphic imaging
as part of thyroid re-evaluation, another 4 children did so with a time lag. In 3 cases
scintigraphy was carried out 4.7 (± 0.3) years after, in one case 12 years before thyroid
re-evaluation. Two children underwent isotope scanning during the newborn period as
requested by participating hospitals. Molecular genetic diagnostic studies were
performed in 10 cases, of which 7 were diagnosed as having a TPO gene mutation. A
PAX 8 mutation could be found in a girl with an ectopic thyroid and cerebral seizures.
In one case of athyreosis in combination with hearing loss, Pendred syndrome could be
ruled out. In total, we achieved a definitive diagnosis in 48 children. 39 children were
diagnosed as having thyroid dysgenesis, including 15 children with athyreosis, 23 with
thyroid ectopia and one case of thyroid hypoplasia. In 9 cases we determined
6
dyshormonogenesis as the underlying cause of CH. Associated secondary diagnosis
could be found in 5 children of our cohort. Among them were 2 with psychomotor
retardation and one each with Tourette syndrome, cerebral seizure disorder and
hearing loss.
To compare the final diagnosis with a prior sonographic assessment, we took the data
of 31 children, who got a definite ultrasonographic result and isotope scanning. In our
study, the sensitivity and specificity of ultrasonography to define the absence or
presence of thyroid tissue in the usual anatomic position were 42 % and 80 %. 5/10
children, diagnosed with athyreosis, had concordant ultrasound and isotope scanning
results. In the group of children with thyroid ectopia, this applies only to 6/16 cases.
Only the group of children with thyroid gland in situ showed a majority concordance
with 4/5 cases. In total, concordant ultrasound and scanning diagnosis could be found
in 15 children (48 %).
1.4.
Conclusions
Performing ultrasonographic assessment of the thyroid gland in newborns with
suspected CH requires considerable experience. With a sensitivity of only 42 % in
cohort, ultrasound alone cannot distinguish reliably between patients with thyroid
dysgenesis and those with thyroid gland in situ. A definite diagnosis can be made by
thyroid re-evaluation in combination with radionuclide scanning after the first year of
life.
7
2.
Einleitung
2.1.
Primäre angeborene Hypothyreose
Die primäre angeborene Hypothyreose ist eine Erkrankung, bei der es auf Grundlage
eines Funktionsverlusts der Schilddrüse bereits bei Geburt zu erniedrigten
Schilddrüsenhormonspiegeln kommt. Mit einer Inzidenz von 1 : 3000 bis 1 : 4000 stellt
sie die häufigste angeborene endokrine Erkrankung dar. Mädchen sind, mit einem
Verhältnis von 2 : 1, häufiger von der Erkrankung betroffen als Jungen (1).
Aus ätiologischer Sicht lässt sich eine Einteilung der Patienten in zwei Gruppen
vornehmen. Mit 80 – 90 % ist ein Großteil der Kinder mit konnataler Hypothyreose von
einer embryologischen Entwicklungsstörung der Schilddrüse betroffen. Manifestieren
kann sich eine solche als Schilddrüsenektopie, -hypoplasie oder, im Fall der kompletten
Abwesenheit von Schilddrüsengewebe, als Athyreose. Die meisten dieser Fälle treten
sporadisch auf. Lediglich bei einem Prozentsatz von 2 % lassen sich Mutationen in
assoziierten Genen, wie denen für Transkriptionsfaktoren TTF 1/TTF 2,
Signaltransduktionsprotein Gsα, oder TSH-Rezeptor finden (2). Etwa 10 - 20 % aller
Fälle von primärer angeborener Hypothyreose sind auf einen Defekt der
Schilddrüsenhormonbiosynthese zurückzuführen, wobei diese Kinder eine normale
Schilddrüsenanlage in Kombination mit einer Struma aufweisen. Die Störungen, die
prinzipiell jeden Schritt der Synthese betreffen können, folgen in den meisten Fällen
einem autosomal-rezessivem Vererbungsmuster. Die häufigste Ursache einer
Dyshormonogenese stellt ein Aktivitätsmangel der Thyreoperoxidase (TPO) dar,
welche die Oxidation anorganischen Iodids, sowie die Kopplungsreaktion an
Thyreoglobulin katalysiert. Verschiedene Mutationen führen, je nach Ausprägung des
Defekts, zu einem vollständigen oder, bei weniger schwerwiegenden Mutationen,
partiellen Defekt der Jod-Organifizierung (2, 3). Beim Pendred-Syndrom besteht eine
Mutation im Pendrin-Gen. Aufgrund des Vorkommens des Jodtransportproteins
Pendrin sowohl in Thyroidea als auch in Cochlea, kommt es bei den betroffenen
Patienten zu einer Struma, in Kombination mit sensorineuraler Schwerhörigkeit (2).
Im Gegensatz zu diesen permanenten Formen gibt es eine weitere Gruppe an
Neugeborenen, die an einer transienten Form der Erkrankung leiden. Neben der
transplazentaren Passage maternaler inhibitorischer Schilddrüsenantikörper kann die
8
Einnahme thyreostatischer Medikamente, eine prä- oder perinatale Jodkontamination,
aber auch Jodmangel eine vorübergehende Suppression der fetalen
Schilddrüsenfunktion bewirken. Trotz der späteren Normalisierung kann es auch bei
diesen vorübergehenden Hypothyreose-Formen aufgrund des Hormonmangels in der
frühen Entwicklungsphase ohne ausreichende Therapie zu einer bleibenden
Retardierung der betroffenen Kinder kommen (4, 5).
Vor der Einführung von Screeningprogrammen zeigten die betroffenen Kinder häufig
schwere Intelligenzdefekte und Entwicklungsstörungen. Aufgrund der geringen, aber
dennoch ausreichenden transplazentaren Passage mütterlichen Schilddrüsenhormons,
äußert sich die Erkrankung klinisch nicht unmittelbar bei Geburt, sondern erst im Lauf
von Wochen (6). Dabei kommt es unbehandelt zu Trinkfaulheit, apathischem
Verhalten, Hypothermie, Bradykardie, Obstipation mit ausladendem Abdomen,
Nabelhernie sowie einem verlängerten Ikterus. Haut und Haare der Kinder sind sehr
trocken, sie zeigen eine Makroglossie und große, offene Fontanellen. Im
Krankheitsverlauf verzögern sich Wachstum, Zahndurchbruch, sowie die
statomotorische und geistige Entwicklung bis hin zum Vollbild der unbehandelten
angeborenen Hypothyreose, dem Kretinismus. Der Nachweis, dass bei einem
Therapiebeginn vor dem Alter von 3 Monaten eine normale Entwicklung stattfinden
kann, führte zwischen 1970 und 1980 in vielen Ländern zur Einführung von
Screeningprogrammen, die eine frühe Diagnose und somit einen frühen
Behandlungsbeginn ermöglichten (7). In Deutschland wurde 1981 das
Neugeborenenscreening für Hypothyreose in die kassenärztlichen
Vorsorgemaßnahmen für Kinder mit aufgenommen (6).
Die Verdachtsdiagnose primäre angeborene Hypothyreose wird bei auffälligen TSHWerten im Neugeborenenscreening gestellt. Das Screening wird im Alter von 36 bis 72
Lebensstunden durchgeführt, wobei Kapillarblut aus der Ferse entnommen und auf
das Filterpapier einer Testkarte getropft wird. Diese wird einige Stunden an Luft
getrocknet und anschließend, noch am Tag der Probenentnahme, an das zuständige
Screeninglabor geschickt (8). In den deutschen Screeningzentren gilt im Allgemeinen
ein TSH-Befund ab 15 mU/l als auffällig (9, 10).
9
Tabelle 1:
Störfaktoren des Neugeborenenscreenings und Gründe für ein
Zweitscreening
Falsch positive Befunde
- BE < 36 Lebensstunden
- Jodkontakt des Kindes
- Thyreostatika (Mutter)
Falsch negative Befunde
- Frühgeburt < 32. SSW
- Intensivtherapie, Operationen
- Blut-/Plasmaprodukte
- Dopamin, Steroide
- EDTA-Blut
- Trisomie 21
Bei erhöhtem TSH sowie erniedrigten T4- Werten erfolgt der Beginn der
Substitutionstherapie. In der weiterführenden Diagnostik erlauben bildgebende
Maßnahmen zur Darstellung der Schilddrüsenloge eine grobe Unterteilung in die
Gruppen mit normaler Schilddrüse oder dysgenetischer Störung. Je nach Ergebnis
können zusätzliche laborchemische Messungen Aufschluss über die Ätiologie geben.
Eine Untersuchung auf das Vorhandensein inhibitorischer Schilddrüsen-Antikörper
oder die Möglichkeit einer Jodkontamination lässt Aufschlüsse über das Vorliegen
einer transienten Form zu, während die Messung von Thyreoglobulin Hinweise auf die
An- oder Abwesenheit von Schilddrüsengewebe geben kann (4, 10, 11).
Aufgrund der wichtigen Rolle des Schilddrüsenhormons in der Entwicklung des
Hörvermögens kann sich durch fehlende oder nicht optimale Therapie bei Patienten
mit konnataler Hypothyreose eine Hörstörung manifestieren (12, 13).
Eine molekular-genetische Diagnostik ist in den meisten Fällen aufgrund der
ungeklärten Ätiologie von Schilddrüsendysgenesien nicht möglich. Bei Patienten mit
nachgewiesener normaler Schilddrüse oder Struma sowie bei Kindern mit syndromalen
Krankheitsbildern hingegen ist sie aufgrund des meist autosomal-rezessiven
Vererbungsmusters der Störungen sinnvoll, um den Eltern eine adäquate genetische
Beratung bieten zu können (10, 11).
10
Abbildung 1: Diagnoseschema der primären angeborenen Hypothyreose in Anlehnung
an die deutsche S2k-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und
Verlaufskontrolle der primären angeborenen Hypothyreose (11)
Es hat sich gezeigt, dass ein früher Therapiebeginn mit L-Thyroxin innerhalb der ersten
Lebenswochen ausschlaggebend für eine normale intellektuelle Entwicklung ist (10, 14,
15). Die Therapie der Erkrankung soll daher so früh wie möglich mit einer Initialdosis
von 10 - 15 μg/kg Körpergewicht begonnen werden. Als Ziel gilt, den fT4-Wert
innerhalb des oberen Referenzbereichs sowie den TSH-Wert im niedrig-normalen
Bereich zu halten. Regelmäßige Kontrolluntersuchungen, je nach Verlauf in Abständen
zwischen 3 und 12 Monaten mittels körperlicher Untersuchung sowie der Bestimmung
von TSH und T4 werden empfohlen, um den Therapieerfolg zu sichern (10, 11). Mit
Beginn des TSH-Screenings und einer damit möglichst frühen adäquaten Therapie hat
sich das neurokognitive Outcome der Betroffenen wesentlich verbessert und eine
bleibende Retardierung von Kindern mit angeborener primärer Hypothyreose ist
11
weitgehend verschwunden. Jedoch gibt es in Korrelation mit einem hohen
Erkrankungsschweregrad immer noch Fälle mit bleibenden kognitiven Defiziten (16).
Konnte in der Neugeborenenperiode keine definitive Diagnose gestellt werden, dann
ist im Therapieverlauf ein Auslassversuch indiziert. Auch der Nachweis einer
morphologisch normalen Schilddrüse, ein positiver Antikörperstatus, Zustand nach
Jodkontamination sowie eine fehlende TSH-Erhöhung während der ersten beiden
Therapiejahre sollten Anlass zur Diagnosesicherung sein, um eine transiente Form der
Erkrankung auszuschließen (10). Eine französische Studie ergab, dass bis zu ein Drittel
der Patienten mit konnataler Hypothyreose und orthotoper Schilddrüse an einer
transienten Form der Erkrankung leidet und damit keine lebenslange Therapie
notwendig ist (17). Zeitlich sollte der Auslassversuch nach dem zweiten Lebensjahr
erfolgen, da zu diesem Zeitpunkt eine kurzfristige Therapieänderung nicht mehr die
Gefahr von Entwicklungsdefiziten birgt. Die Durchführung des Auslassversuchs basiert
auf einer Therapiepause von vier Wochen mit anschließender Kontrolle der
Schilddrüsenhormonwerte (4, 10).
2.2.
Die Rolle der Bildgebung in der Diagnostik
Im Anschluss an die laborchemische Konfirmationsdiagnostik gilt die Empfehlung bei
allen betroffenen Neugeborenen eine Bildgebung durchzuführen (10, 11).
Primär ist eine solche ätiologische Diagnostik wichtig, um eine Einteilung der Patienten
in zwei Gruppen zu ermöglichen: Die Kinder mit orthotoper Schilddrüse, bei denen die
Möglichkeit einer transienten Form der Erkrankung besteht sowie die Gruppe von
Patienten mit Schilddrüsendysgenesie, bei denen eine permanente Form der
Erkrankung wahrscheinlich ist. Die weitere Unterteilung dieser Gruppe in die
verschiedenen Dysgenesieformen wie Schilddrüsenektopie, -agenesie oder –
hypoplasie bringt keine Änderung des Therapieregimes mit sich, jedoch fördert eine
definitive Diagnose die Compliance, da sie die Notwendigkeit einer lebenslänglichen
Therapie begründet und ein besseres Verständnis der Patienten gegenüber ihrer
Erkrankung ermöglicht (11). Bezüglich der Methodik, ob Sonographie oder
Szintigraphie, und zu welchem Zeitpunkt die jeweilige Methode eingesetzt werden
sollte, existieren zahlreiche Publikationen.
12
2.2.1.
Sonographie
Aufgrund ihrer anatomisch oberflächlichen Lage, kann die Schilddrüse sonographisch
gut dargestellt werden. Die Methode hat durch fortschreitende technische
Entwicklung, weitläufige Verfügbarkeit und niedrige Kosten immer mehr an Ansehen
gewonnen. Um bestmögliche Ergebnisse zu erzielen, ist die Untersuchung mit einem
hochauflösenden, linearen Schallkopf durchzuführen, der für die Untersuchung von
Neugeborenen geeignet ist (18). Die Stärken der Sonographie liegen in der Beurteilung
der An- oder Abwesenheit von Schilddrüsengewebe an anatomisch normaler Position,
der Bestimmung des Volumens sowie der Evaluierung von Echogenität und Struktur
(19, 20). Die Qualität der Untersuchungsergebnisse zeigt jedoch eine hohe
Abhängigkeit von der Erfahrung und Fähigkeit des Untersuchers sowie der Qualität des
technischen Equipments (21, 22). Bei Kindern mit Schilddrüsenektopie oder Athyreose
lässt sich im Bereich der Schilddrüsenloge häufig heterogenes, gering vaskularisiertes
Gewebe von hoher Echogenität darstellen, welches leicht mit einer orthotopen
Schilddrüsenanlage verwechselt werden kann (22). Arbeiten aus den vergangenen
Jahren bescheinigen der Sonographie eine hohe Sensitivität in der Abgrenzung einer
normalen oder vergrößerten Schilddrüse zur Schilddrüsendysgenesie und empfehlen
die Methode zur initialen Bildgebung in der ätiologischen Diagnostik der primären
angeborenen Hypothyreose (18, 19, 23, 24). Die Schwäche der Methode liegt jedoch in
der Differenzierung der Schilddrüsendysgenesien in ihre Subtypen. Trotz verbesserter
Technik durch Farb-Doppler-Methoden kann ektopes Schilddrüsengewebe nicht immer
nachgewiesen werden (25).
Abbildung 2: Sonographischer Querschnitt der Schilddrüsenloge nach Karakoc-Aydiner
et al. (20); Links normale Schilddrüse mit linkem (LL) und rechtem Lobus
(RL), rechts Nachweis von hyperechogenem Gewebe beidseits der
Trachea (T), markiert durch Kreise
13
2.2.2.
Szintigraphie
Die präziseste bildgebende Methode in der ätiologischen Diagnostik der primären
angeborenen Hypothyreose ist die Szintigraphie (22, 26, 27). Neben der Diagnostik
einer Athyreose bei fehlender Radionuklidanreicherung sowie der einer
Schilddrüsenhypoplasie oder einer orthotopen Schilddrüsenanlage bei verringerter,
normaler oder erhöhter Traceraufnahme, liegt die Stärke der Szintigraphie vor allem in
der Detektion jeglicher Schilddrüsenektopie (28). Unterschiedliche Störfaktoren, die
eine Radionuklidaufnahme verhindern können, müssen bei der Durchführung
berücksichtigt werden. Neben der definitiven Diagnose einer konnatalen Athyreose
können Faktoren wie Jodkontamination, blockierende maternale TSH-RezeptorAntikörper, inaktivierende Mutationen von TSH-Rezeptor oder Natrium-IodidSymporter sowie TSH-Suppression durch zeitgleiche Thyroxintherapie für eine
fehlende Radionuklidanreicherung verantwortlich sein (29). Die sonographische
Darstellung der Fossa thyroidea sowie die Messung der Thyreoglobulinkonzentration
können in diesen Fällen die Diagnostik ergänzen.
Die szintigraphische Untersuchung der Schilddrüse kann sowohl mit radioaktiv
markiertem Technetium (99mTc) als auch mit Iod (123I) erfolgen. Die Vorteile von
Technetium liegen in einer hohen Verfügbarkeit, günstiger Kosten und einer kürzeren
Untersuchungsdauer. Während
123
I spezifisch von Schilddrüsengewebe aufgenommen
wird, reichert sich 99mTc auch in anderen Geweben, wie den Speicheldrüsen, an. Diese
Eigenschaft kann zu einer ungenügenden Konzentration des Radionuklids in der
Schilddrüse und einer folglich reduzierten Bildqualität führen oder, im Fall einer
überwiegenden Anreicherung in den Speicheldrüsen, zur möglichen Fehldiagnose einer
Schilddrüsenektopie. 123I zeigt daher eine höhere Sensitivität gegenüber 99mTc in der
Detektion von orthotopem Schilddrüsengewebe sowie eine exaktere Darstellung von
Schilddrüsenektopien (29, 30).
Ein häufiges Argument gegen die Durchführung einer Schilddrüsenszintigraphie stellt
die Strahlenbelastung des Kindes dar. Die internationale Strahlenschutzkommission
berichtet bei einjährigen Kindern mit normaler Schilddrüsenanlage von einer höheren
Belastung bei der Verwendung von 123I (9 mSv/MBq) gegenüber 99mTc (0,73 mSv/MBq).
Da die benötigte Menge des Radiopharmakons bei einer Szintigraphie mit 123I (~ 2
MBq) jedoch wesentlich geringer ist als bei der Verwendung von 99m Tc (~ 20 MBq), ist
14
die Knochenmarksdosis bei einer Szintigraphie mit
99m
Tc um das 4- bis 6-fache höher
(31). Aufgrund der Tatsache, dass die Radionuklidaufnahme sich hauptsächlich auf das
Schilddrüsengewebe beschränkt, entspricht die Strahlenbelastung des gesamten
Körpers lediglich der eines 10-stündigen Transkontinentalflugs (30).
Auch die absorbierte Strahlung des Schilddrüsengewebes ist kritisch zu betrachten, da
die Schilddrüsenszintigraphie in der Regel nicht bei gesunden Kindern durchgeführt
wird. Aufgrund der Abwesenheit von Schilddrüsengewebe tendiert die
Strahlenbelastung bei Kindern mit Athyreose gegen Null. Eine messbare
Strahlenbelastung der Schilddrüse tritt folglich nur in Fällen von funktionaler Ektopie
sowie Dyshormonogenese auf, wobei selbst hier die absorbierte Dosis lediglich der
natürlichen Strahlenexposition eines 10- bis 15-tägigen Aufenthalts in Westeuropa
entspricht (31).
Der Konsens aller Veröffentlichungen bezüglich der Bildgebung in der Diagnostik der
konnatalen Hypothyreose besteht in der Kombination von Sonographie und
Szintigraphie. Eine solche Kombination soll die diagnostische Genauigkeit verbessern
und vor Fehldiagnosen aufgrund der Schwächen der jeweiligen
Untersuchungsmethode bewahren (20-23, 31).
15
3.
Zielsetzung der Arbeit
Bei der Diagnose einer angeborenen Hypothyreose werden bildgebende Maßnahmen
zwar empfohlen, jedoch in den Kliniken sehr unterschiedlich durchgeführt, was sowohl
die Methode als auch den Zeitpunkt der Untersuchung betrifft. Da bei Nachweis einer
normalen Schilddrüsenanlage auch eine transiente Form der Erkrankung vorliegen
kann, sollte eine bildgebende Maßnahme aber in jedem Fall möglichst bereits bei
Diagnosestellung durchgeführt werden. Auch im Hinblick auf das mögliche Vorliegen
einer familiären Form der Erkrankung ist eine definitive Diagnosestellung sinnvoll. Eine
eindeutig geklärte Ätiologie trägt zudem maßgeblich zur Aufrechterhaltung eines
guten Therapieerfolgs bei, da sie den Patienten ein umfassendes Verständnis ihrer
Erkrankung ermöglicht.
In der vorliegenden Arbeit soll anhand des Patientenguts der Kinder- und Jugendklinik
der Universität Erlangen die Frage geklärt werden, ob und zu welchem Zeitpunkt bei
den betroffenen Kindern eine Sonographie durchgeführt wurde. Anhand der Daten des
Auslassversuchs sowie der in diesem Rahmen durchgeführten Szintigraphie, soll
geprüft werden, inwieweit das Ergebnis einer früher durchgeführten Sonographie mit
dem einer Szintigraphie übereinstimmt und welchen Stellenwert die Szintigraphie im
Auslassversuch folglich besitzt. Die klinischen Verlaufsdaten der Patienten wurden
zusätzlich erhoben, um zu klären, wie erfolgreich die Therapie der Kinder mit primärer
angeborener Hypothyreose im beobachteten Zeitraum verlief.
16
4.
Material und Methoden
4.1.
Studiendesign
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden klinische Verlaufsdaten von Patienten mit
einer permanenten Form der primären angeborenen Hypothyreose retrospektiv
analysiert. Die Patienten wurden im Neugeborenenscreening entdeckt und stammen
aus dem Patientengut der endokrinologischen Ambulanz der Kinder- und Jugendklinik
der Universität Erlangen. Insgesamt konnten hierbei Daten von 61 Patienten,
hauptsächlich aus dem Raum Nordbayern, gesammelt und ausgewertet werden. Zum
Großteil wurden die Betroffenen durch einen Kinderarzt überwiesen, in lediglich 2
Fällen durch einen praktischen Arzt.
Teilweise kamen die Patienten bereits in der Neugeborenenperiode zur Betreuung in
die endokrinologische Ambulanz (n = 6), in den anderen Fällen (n = 55) erfolgte die
Erstvorstellung später und die Daten wurden aus Arztbriefen oder Patientenakten
anderer Kliniken entnommen. Das mediane Alter bei Erstvorstellung lag bei 5 Monaten
(Range: 0,5 Monate – 7 Jahre).
Auch die Betreuungsdauer der Kinder nach Diagnosestellung durch die
endokrinologische Ambulanz variierte stark. Im Mittel (± SD) nahmen die Betroffen die
Vorstellungstermine in der Ambulanz für eine Dauer von 7,8 (± 5,2) Jahren in Anspruch
(Range: 0,0 – 19,0 Jahre).
Die Datenerfassung der vorgelegten Arbeit umfasste folgende Merkmale:
-
Geburtsdaten: Geschlecht, Datum, Größe, Gewicht, Geburtsmodus
-
Ergebnis des TSH-Screenings
-
Konfirmationsdiagnostik mit Sonographie?
-
Therapiebeginn: Alter, Initialdosis
-
Erstvorstellung: Alter, Größe, Gewicht, aktuelle Thyroxindosis
-
Sonographie: Alter bei erster dokumentierter Ultraschalluntersuchung der
Schilddrüse und deren Ergebnis
-
Auslassversuch: Alter, Größe, Gewicht, Thyroxindosis, Durchführung,
laborchemische Ergebnisse
-
Szintigraphie: Alter, verwendetes Radiopharmakon, Ergebnisse
-
Diagnosen nach Szintigraphie
17
-
Vergleich Sonographie vs. Szintigraphie
-
Nebendiagnosen
-
Genetische Diagnostik
-
Letzte Vorstellung in der endokrinologischen Ambulanz: Alter, Größe, Gewicht,
Thyroxindosis
Die Ergebnisse der bildgebenden Methoden wurden dabei auf folgende verschiedene
Merkmale hin untersucht:

Sonographie
-
Einteilung des Nachweises von Schilddrüsengewebe in sicher, fraglich
oder fehlend
-
Bei positivem Nachweis von Schilddrüsengewebe Einteilung in normale,
vergrößerte oder verkleinerte Schilddrüse

Strukturauffälligkeiten bei vorhandenem Schilddrüsengewebe
Szintigraphie
-
Durchführung der Szintigraphie mit Jod 123 oder 99m Technetium
-
Durchführung einer zusätzlichen SPECT/CT Untersuchung
-
Einteilung des Ergebnisses in Nachweis von Schilddrüsengewebes am
Zungengrund, in loco typico oder fehlenden Nachweis
-
Bei Nachweis von Schilddrüsengewebe in loco typico Einteilung in
normal, vergrößert oder verkleinert
-
Strukturauffälligkeiten bei vorhandener Schilddrüse
Die Berechnung des Standard Deviation Scores (SDS) der Geburtsmaße erfolgte
anhand der Referenzwerte nach Voigt et al. (32). Die auxologischen Daten sowie der
BMI wurden im weiteren Verlauf mit den Daten von Kromeyer-Hauschild et al.
berechnet (33).
Die Durchführung des Auslassversuchs wurde in standardisierte und nicht
standardisierte Form unterteilt. Als Standard galt in unserer Arbeit die Umsetzung der
Therapie von Thyroxin auf Trijodthyronin für den Zeitraum von 3 Wochen und eine sich
anschließende komplette Therapiepause für den Zeitraum einer weiteren Woche.
Nach insgesamt 4 Wochen wurden laborchemisch TSH-, T4- und T3-Werte gemessen
und bei Einwilligung der Eltern eine Szintigraphie durchgeführt. Für die endgültige
18
Diagnosestellung wurden die Ergebnisse des Auslassversuchs mit Szintigraphie
herangezogen, in einigen Fällen in Kombination mit einer molekular-genetischen
Diagnostik. Bei 4 Kindern basierte die Diagnose allein auf der molekular-genetischen
Diagnostik.
4.2.
Statistische Methoden
Die Daten wurden in tabellarischer Form in eine Excel-Datei eingegeben und nach
abgeschlossener Datenerfassung mit Hilfe von SPSS ausgewertet. Berechnet wurden
Mittelwert, Standardabweichung, Median, Minimum, Maximum, sowie verschiedene
Häufigkeiten. Zur Prüfung auf signifikante Unterschiede beim Vergleich von
Häufigkeiten wurde der Chi-Quadrat-Test durchgeführt. Da viele Variable keine
Normalverteilung aufwiesen, kamen zusätzlich nicht-parametrische Testverfahren zum
Einsatz. Bei verbundenen Stichproben wurde der Wilcoxon-Rangsummentest, bei
unabhängigen Stichproben hingegen der Mann-Whitney-Test herangezogen. Die
Grafiken wurden unter Anwendung des Statistikprogramms R und Excel erstellt. Bei
den mit R erstellten Boxplot-Diagrammen befinden sich innerhalb der Box alle
Variablenausprägungen zwischen dem 1. und dem 3. Quartil, der mittlere Streifen zeigt
die Lage des Medians an. Die Whisker markieren den größten, beziehungsweise
kleinsten Wert innerhalb des 1,5-fachen Interquartilsabstands. Werte außerhalb dieses
Abstands werden als Kreise dargestellt, sie stehen für Ausreißer.
19
5.
Ergebnisse
5.1.
Patientengut
Insgesamt konnten die Daten von 61 Patienten erfasst werden, darunter 45 Mädchen
(73,8 %) und 16 Jungen (26,2 %). Die Geburtsjahrgänge der Kinder lagen zwischen 1988
und 2011. Die Familien, die in regelmäßigen Abständen zu Kontrollterminen in der
endokrinologischen Ambulanz vorstellig wurden, stammten hauptsächlich aus dem
Raum Nordbayern (n = 60), lediglich eine Familie hatte ihren Wohnsitz in Sachsen. Mit
51 Kindern war der Großteil der erfassten Patienten deutscher Herkunft. Die Familien
der übrigen 10 Kinder stammten urprünglich aus der Türkei (n = 3), Armenien, Iran,
Irak, Italien, Polen, Sudan und Vietnam (je n = 1).
5.2.
Geburtsdaten
Von unseren 61 Patienten wurden 41 (67,2 %) vaginal entbunden, 4 (6,6 %) per
Vakuumextraktion und 16 (26,2 %) per Sectio caesarea. Das mittlere Gestationsalter
betrug dabei 39,7 ± 2,1 Wochen, mit einem Minimum von 30 und einem Maximum
von 42 Schwangerschaftswochen. Insgesamt kamen 8 Kinder (13,1 %) zu früh zur Welt.
Die mittlere Körperlänge bei Geburt betrug 50,3 ± 3,3 cm, bei einem Median von 51
cm. Das kleinste Kind war dabei 39, das größte 56 cm groß. Umgerechnet in SDS ± SD
ergab sich für die Körperlänge bei Geburt ein Mittelwert von -0,30 ± 0,97.
Das Geburtsgewicht lag im Mittel bei 3277 ± 561 Gramm ermitteln. Bei einem Median
von 3360 Gramm, wog das leichteste Kind 1560 Gramm, das schwerste 4410 Gramm.
Umgewandelt in SDS ± SD lag das Geburtsgewicht im Mittel bei -0,14 ± 0,88.
20
Gestationsalter (SSW bei Geburt)
25
100%
90%
20
80%
Häufigkeit
70%
15
10
60%
Häufigkeit
50%
Kumuliert %
40%
30%
5
20%
10%
0
0%
<34
35
36
37
38
39
40
41
42
>42
Obergrenzen
Abbildung 3: Gestationsalter von 61 Kindern mit primärer angeborener Hypothyreose;
Häufigkeitsverteilung und kumulierte Häufigkeit in Prozent
21
5.3.
TSH-Screening
Der im Rahmen des Neugeborenenscreenings ermittelte TSH-Wert lag im Mittel bei
200,9 ± 153,8 mU/l mit einem Range von 23,7 – 615,0 mU/l.
Es zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied im TSH-Screening-Wert zwischen
Mädchen und Jungen (p < 0,05). Bei Mädchen lag der mittlere TSH-Spiegel mit 222,4 ±
154,3 mU/l signifikant höher als der Wert von Jungen mit 140,5 ± 139,7 mU/l.
TS H (mU/l)
♂
♀
M in
35,5
23,7
Q1
73,4 100,0
M ed
100,0 204,0
Q3
150,5 308,0
M ax
614,0 615,0
Abbildung 4: TSH-Werte im Neugeborenenscreening von 61 Kindern mit primärer
angeborener Hypothyreose, dargestellt als Box und Whisker (p = 0,029).
Der Streifen zeigt die Lage des Medians; das Rechteck markiert die 25.
und 75. Perzentile, die Whisker den größten und kleinsten Wert
innerhalb des 1,5-fachen Interquartilsabstands (IQR); Kreise stehen für
Ausreißer
22
5.4.
Therapie
5.4.1.
Therapiebeginn
Alle 61 Kinder wurden zu Therapiebeginn mit einem Thyroxinpräparat behandelt. Bei 3
Kindern (4,9 %) wurde bis zum Zeitpunkt des Auslassversuchs die Therapie auf ein
Kombinationspräparat aus Thyroxin und Trijodthyronin umgestellt.
Bei unseren Patienten wurde die Therapie im Mittel (± SD) in einem Alter von 8,4
±
8,0 Tagen begonnen, wobei der Median bei 6 Tagen lag. Bei einem Kind wurde die
Therapie bereits pränatal, aufgrund der Diagnose einer fetalen Struma, begonnen. Der
späteste Zeitpunkt für den Therapiebeginn lag in unserem Kollektiv bei einem Alter
von 49 Tagen.
Die initiale Thyroxindosis (µg/Tag) lag im Mittel (± SD) bei 41,3 ± 12,2, mit einem
Minimum von 10 µg und einem Maximum von 55 µg. Bei den Kindern, bei denen
bereits zum Zeitpunkt des Neugeborenenscreenings eine sonographische
Untersuchung der Schilddrüse durchgeführt wurde (n = 27), wurde die Therapie mit
einer signifikant höheren Dosis begonnen. Der Mittelwert (± SD) betrug 45,0 ± 10,5
gegenüber 38,3 ± 12,8 bei den Kindern ohne Sonographie (p < 0,05).
Die Thyroxindosis zu Therapiebeginn, bezogen auf Geburtsgewicht der Kinder, ergab
einen Mittelwert (± SD) von 12,9 ± 4,3 μg/kg KG (Range: 3,1 – 25,3 μg/kg KG).
5.4.2.
L-Thyroxindosis im Therapieverlauf
Als die Patienten erstmals in der endokrinologischen Ambulanz vorstellig wurden,
betrug die verabreichte mittlere Thyroxindosis bezogen auf das Körpergewicht 6,1 ±
3,1 μg/kg KG (Range: 1,6 - 18,5 μg/kg KG).
Die durchschnittliche Thyroxindosis zum Zeitpunkt des Auslassversuchs betrug 3,8 ±
0,9 μg/kg KG (Range: 2,6 - 6,7 μg/kg KG).
Bei der letzten ambulanten Vorstellung lag die Thyroxindosis im Mittel bei 2,8 ± 0,9
μg/kg KG (Range: 1,5 - 5,5 μg/kg KG).
23
Abbildung 5: Thyroxindosis (μg/kg KG) von Therapiebeginn bis hin zur letzten erfassten
Vorstellung, dargestellt als Box und Whisker; Der Streifen zeigt die Lage
des Medians; das Rechteck markiert die 25. und 75. Perzentile, die
Whisker den größten und kleinsten Wert innerhalb des 1,5-fachen IQR;
Kreise stehen für Ausreißer
24
5.5.
Wachstumsdaten
Verglichen wurde die Größe bei Geburt, bei Erstvorstellung, zum Zeitpunkt des
Auslassversuchs und beim letzten Vorstellungstermin.
Tabelle 2: Körpergrößen (SDS) von 61 Kindern mit primärer angeborener
Hypothyreose im Therapieverlauf
Körpergröße (SDS)
MW ± SD
Geschlecht
w
Min.
Max.
m
w
m
w
m
W
-0,33 ± 0,93 -0,30 ± 1,00
-0,33
-0,42
-2,50
-2,90
1,18
1,46
Erstvorstellung
0,31 ± 0,84
-0,09 ± 0,97
0,40
-0,16
-1,13
-2,44
1,99
2,00
Auslassversuch
0,27 ± 0,60
0,10 ± 0,78
0,37
0,05
-0,72
-1,39
1,27
1,77
Last Visit
0,07 ± 1,06
-0,29 ± 0,85
0,08
-0,15
-1,86
-2,30
2,58
1,40
Geburt
m
Median
Es zeigten sich bei beiden Geschlechtern keine statistisch signifikanten Veränderungen
zwischen den Körperlängen (SDS) bei Erstvorstellung, Auslassversuch und letztem
Vorstellungstermin.
25
Abbildung 6: Körperhöhe (SDS) bei 61 Kindern mit primärer angeborener
Hypothyreose im Therapieverlauf, dargestellt als Box und Whisker; In der
Box befindet sich der Median, das Rechteck markiert die 25. und 75.
Perzentile, die Whisker den größten und kleinsten Wert innerhalb des
1,5-fachen IQR; Kreise stehen für Ausreißer
5.6.
Body-Mass-Index
Der mittlere BMI-Wert der Kinder lag bei Erstvorstellung in der endokrinologischen
Ambulanz bei 16,1 ± 1,9 kg/m², zum Zeitpunkt des Auslassversuchs bei 16,8 ± 1,8
kg/m² sowie bei letzter erfasster Vorstellung bei 18,3 ± 3,9 kg/m².
Betrachtet man den Body-Mass-Index unserer Patienten im Vergleich zur
Referenzpopulation, ergab sich bei Erstvorstellung ein Mittelwert von 0,34 ± 1,19 SDS,
beim Auslassversuch von 0,37 ± 0,78 SDS und beim letzten Vorstellungstermin von
0,16 ± 0,94 SDS.
Dabei zeigen sich keine statistisch signifikanten Veränderungen der BMI-Werte (SDS)
zwischen den Messungen bei Erstvorstellung, Auslassversuch und letztem
Untersuchungstermin.
26
Kinder aus Migrantenfamilien (n = 10) hatten beim letzten ambulanten
Vorstellungstermin mit 0,79 ± 0,87 SDS einen statistisch signifikant höheren BMI (p <
0,05) als die deutschen Kinder (n = 51) mit einem Wert von 0,04 ± 0,91 SDS.
5.7.
Sonographische Diagnostik
5.7.1.
Durchführung
Insgesamt erfolgte bei 56 unserer Patienten (91,8 %) eine sonographische
Untersuchung der Schilddrüse. Bei 27 Kindern (44,3 %) erfolgte sie bereits zum
Zeitpunkt des Neugeborenenscreenings, weitere 29 Kinder wurden im Verlauf
sonographisch untersucht. Bei 5 unserer Patienten (8,2 %) erfolgte im
Beobachtungszeitraum kein Schilddrüsenultraschall. Das Alter zum Zeitpunkt der
ersten dokumentierten Sonographie lag im Median bei 0,8 Monaten (Range: 0,3 – 91,0
Monate).
Alter bei erster Sonographie
40
35
Häufigkeit
30
25
20
15
10
5
0
<6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 >96
Alter (Monate)
Abbildung 7: Alter der Kinder (n = 56) bei der ersten sonographischen Untersuchung in
Monaten
27
5.7.2.
Ergebnisse der Sonographie
Bei 26 Kindern (46,4 % bei n = 56) konnte mittels Ultraschalldiagnostik eine Schilddrüse
sicher nachgewiesen werden, während in 9 Fällen (16,1 %) lediglich ein fraglicher
Nachweis von Schilddrüsengewebe dokumentiert wurde. Bei 21 Kindern (37,5 %)
konnte kein Schilddrüsengewebe in loco typico dargestellt werden.
Ergebnisse Sonographie
SD nachweisbar
16,1%
keine SD
nachweisbar
46,4%
37,5%
SD fraglich
nachweisbar
Abbildung 8: Ergebnisse der ersten dokumentierten Sonographie von 56 Kindern mit
primärer angeborener Hypothyreose
Eine Größenbeschreibung der Schilddrüse erfolgte insgesamt in 27 Fällen. Bei den
Kindern mit sicher nachweisbarer Schilddrüse wurde in 19/26 Fällen eine
Größenangabe dokumentiert, bei den Kindern mit fraglichem Schilddrüsennachweis in
8/9 Fällen. Bei 10 Kindern wurde die Größe der Schilddrüse als normal beschrieben. In
14 Fällen zeigte sich im Ultraschall eine verkleinerte Schilddrüse, in 3 Fällen hingegen
eine vergrößerte Schilddrüse.
28
5.8.
Auslassversuch
5.8.1.
Durchführung
Insgesamt erfolgte bei 47 Kindern im Verlauf ein Auslassversuch (77 %). Davon wurde
bei 40 Kindern (85,1 %) der Auslassversuch nach dem beschriebenen standardisierten
Protokoll durchgeführt, bei 7 Kindern (14,9 %) erfolgte der Auslassversuch nicht
standardisiert. 14 Kinder (23 %) blieben im Beobachtungszeitraum ohne
Auslassversuch.
Von den 47 Kindern, bei denen ein Auslassversuch durchgeführt wurde, wurde in 38
Fällen (80,9 %) gleichzeitig eine Szintigraphie durchgeführt. Bei 4 Kindern (8,5 %)
wurde sowohl ein medikamentöser Auslassversuch als auch eine Szintigraphie, jedoch
mit zeitlichem Abstand, durchgeführt. In 5 Fällen (10,6 %) fand nur ein
medikamentöser Auslassversuch ohne Szintigraphie statt und eine primäre
angeborene Hypothyreose wurde laborchemisch nachgewiesen. Meist waren die
Eltern mit der Durchführung der Untersuchung aufgrund der befürchteten Belastung
für ihr Kind nicht einverstanden.
Das Alter der Kinder zum Zeitpunkt des Auslassversuchs lag im Mittel bei 3,7 ± 3,3
Jahren, der Median betrug 2,4 Jahre (Range: 1,3 - 17,5 Jahre).
Alter bei Auslassversuch
18
16
14
Häufigkeit
12
10
8
6
4
2
0
<1 2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 >18
Alter (Jahre)
Abbildung 9: Altersverteilung der Kinder (n = 47) beim Auslassversuches
29
5.8.2.
Kinder ohne Auslassversuch
14 Kinder (23 %) blieben im Beobachtungszeitraum ohne Auslassversuch. In einem Fall
erfolgte bereits in der Neugeborenenperiode eine Szintigraphie mit dem Ergebnis einer
konnatalen Hypothyreose aufgrund einer Zungengrund-Schilddrüse. Bei 5 Kindern,
einmal drei, ein weiteres Mal zwei Schwestern, wurde ein molekular-genetischer
Defekt der Schilddrüsenhormonbiosynthese diagnostiziert. In diesen Fällen entfiel
durch die definitive Diagnosestellung ein Auslassversuch im Therapieverlauf. In den
übrigen 8 Fällen waren die Eltern bis zum Ende des Beobachtungszeitraums nicht mit
einem Auslassversuch einverstanden.
5.8.3.
Kinder mit nicht standardisiertem Auslassversuch
Bei 7 Kindern (14,9 %) wurde der Auslassversuch nicht nach dem standardisierten
Protokoll durchgeführt. In 5 Fällen zeigte sich bei Kontrolluntersuchungen ein
pathologischer Anstieg des TSH-Werts unter bestehender Thyroxintherapie. Bei den
anderen beiden Kindern resultierte aus einer Reduktion der Thyroxindosis ein Anstieg
des TSH-Werts. Beide Varianten können als beweisend für die Diagnose einer
angeborenen Hypothyreose gesehen und somit als laborchemischer Auslassversuch
gewertet werden.
5.8.4.
Laborchemische Messungen im Rahmen des Auslassversuchs
Bei 45 Kindern konnten die im Rahmen des Auslassversuchs gemessenen Laborwerte
exakt ermittelt werden, während sie in zwei Fällen lediglich als auffällig beschrieben
wurden.
Der fT4-Wert (n = 45) lag bei unseren Kindern im Mittel (± SD) bei 3,0 (± 3,0) pg/ml
(Range: 0,2 - 12,6 pg/ml), das fT3 im Serum (n = 32) bei 2,1 (± 1,7) pmol/l (Range: 0,1 6,0 pmol/l). Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen Mädchen und
Jungen.
30
Abbildung 10: fT4-Werte (pg/ml) von 45 Kindern mit primärer angeborener
Hypothyreose zum Zeitpunkt des Auslassversuchs. Der schraffierte
Bereich markiert den unteren Normbereich (9,8 – 16,3 pg/ml).
Der im Auslassversuch gemessene TSH-Wert (n = 44) betrug im Mittel 92,8 ± 72,8 mU/l
mit einem Range von 9,0 – 381,0 mU/l.
Es zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen den TSH-Werten im
Auslassversuch und den im Neugeborenenscreening gemessenen Werten (p < 0,001).
In 32 Fällen lag der TSH-Wert bei Auslassversuch unter dem Screening-Wert, in 12
Fällen darüber.
Im Geschlechtervergleich zeigte sich, im Gegensatz zum Ergebnis im TSH-Screening, bei
den Jungen im Auslassversuch ein signifikant höherer TSH-Wert mit 126,2 (± 85,6)
mU/l gegenüber 80,3 (± 64,4) mU/l bei den Mädchen (p < 0,05).
31
TS H(mU/l) Gesamt
♂
♀
M in
9,0
53,3
9,0
Q1
52,3
69,7
48,2
77,6
100,8 71,6
M ed
Q3
112,5 151,6 95,8
M ax
381,0 361,8 381,0
Abbildung 11: TSH-Werte (mU/l) zum Zeitpunkt des Auslassversuches; Gesamtkollektiv
und nach Geschlecht (p = 0,025), dargestellt als Box und Whisker; Der
Streifen zeigt die Lage des Medians; das Rechteck markiert die 25. und 75.
Perzentile, die Whisker den größten und kleinsten Wert innerhalb des 1,5fachen Interquartilsabstands (IQR); Kreise stehen für Ausreißer
32
5.9.
Szintigraphische Diagnostik
5.9.1.
Durchführung
Eine Szintigraphie wurde insgesamt bei 44 unserer Patienten (72,1 %) durchgeführt.
Bei 38 Kindern (86,4 %) wurde sie im Rahmen des Auslassversuchs veranlasst, während
bei 4 Kindern (9,1 %) die Bildgebung ohne zeitliche Bindung an den medikamentösen
Auslassversuch erfolgte. In 3 Fällen erfolgte die Szintigraphie 4,7 Jahre (± 0,3) nach
dem medikamentösen Auslassversuch, bei einem Kind hingegen 12 Jahre zuvor. 2
Kinder wurden bereits in der Neugeborenenperiode untersucht (4,5 %). In einem
dieser Fälle erfolgte dies bereits im Alter von 6 Tagen mit dem Ergebnis einer
vergrößerten Schilddrüse in loco typico, bei dem zweiten Neugeborenen wurde im
Alter von 6 Wochen eine Szintigraphie mit der Diagnose einer Zungengrundschilddrüse
durchgeführt. Insgesamt lag das mediane Alter bei Durchführung der Szintigraphie bei
2,3 Jahren (Range: 0,0 – 17,5 Jahre).
5.9.2.
Radionuklide
Bei der Wahl des Radionuklids zur Durchführung der Szintigraphie zeigt sich eine
Häufung in der Verwendung von radioaktiv markiertem Jod (123I). In 33 Fällen (76,7 %)
wurde 123I verwendet, 99mTc hingegen in nur 9 Fällen (20,9 %). Bei einem Kind wurde
mit beiden Radiopharmaka eine Szintigraphie durchgeführt (2,3 %). In einem Fall
konnte das verwendete Radionuklid nicht ermittelt werden.
5.9.3.
SPECT/CT
Von den 44 Kindern, bei denen die Schilddrüsenregion szintigraphisch untersucht
wurde, wurde bei 7 zusätzlich eine SPECT/CT-Untersuchung der Schilddrüse angefertigt
(15,9 %).
5.9.4.
Ergebnisse der Szintigraphie
Bei 15 Kindern (34,1 %) fand sich keine Radionuklidanreicherung, was gegen das
Vorhandensein von Schilddrüsengewebe und für die Diagnose einer Athyreose spricht.
In 23 Fällen (52,3 %) zeigte sich eine Traceranreicherung im Bereich des Zungengrunds,
gleichbedeutend mit der Diagnose einer konnatalen Hypothyreose bei
Zungengrundschilddrüse. Bei 6 Kindern ließ sich szintigraphisch Schilddrüsengewebe in
loco typico nachweisen. Bezüglich der Größe der darstellbaren Schilddrüse wurde
33
dabei in 2 Fällen eine normal große, in einem Fall eine verkleinerte und bei den 3
übrigen Kindern eine vergrößerte Schilddrüse beschrieben. Die Struktur wurde in 4
Fällen als normal und in je einem als knotig oder dystop dokumentiert.
Tabelle 3: Zusammenfassung der Fälle mit szintigraphisch orthotop darstellbarer
Schilddrüse (n = 6)
Fall
Größe
Struktur
Diagnose aus Szintigraphie
Genetische Diagnostik
1
normal
normal
Hormonbiosynthesedefekt
keine
2
normal
normal
Hormonbiosynthesedefekt
ausstehend
3
klein
dystop
Hypothyreose bei hypoplastischer SD
keine
4
groß
knotig
Hypothyreose bei knotig umgebauter SD
Mutation im TPO-Gen
5
groß
normal
Hormonbiosynthesedefekt
Mutation im TPO-Gen
6
groß
normal
Hormonbiosynthesedefekt
Mutation im TPO-Gen
34
5.10.
Diagnosestellungen
5.10.1. Häufigkeiten
Insgesamt konnte in unserem Kollektiv bei 48 Kindern (78,7 %) eine definitive Diagnose
gestellt werden. Bei 15 Kindern (31,3 %) wurde eine konnatale Athyreose
diagnostiziert (12 Mädchen und 3 Jungen, entsprechend einem Verhältnis von 4 : 1).
Bei 23 Kindern (47,9 %) lag die Diagnose einer Zungengrund-Schilddrüse vor (17
Mädchen und 6 Jungen entsprechend einem Verhältnis von 2,8 : 1). In einem Fall (2,1
%) wurde eine hypoplastische Schilddrüsenanlage diagnostiziert. Somit konnte bei 39
Kindern (81,3 %) die Ätiologie der primären angeborenen Hypothyreose aufgrund
einer Schilddrüsendysgenesie geklärt werden. Bei 9 Kindern (18,8 %) wurde ein Defekt
der Schilddrüsenhormonbiosynthese diagnostiziert (5 Mädchen und 4 Jungen
entsprechend einem Verhältnis von 1,3 : 1).
Diagnosen
25
Häufigkeit
20
15
weiblich
männlich
10
5
0
Athyreose Zungengrund-SD HormonbioHypothyreose
synthesedefekt bei hypoplastischer
SD
Abbildung 12: Diagnosestellungen bei 48 Kindern mit primärer angeborener
Hypothyreose nach Geschlecht
35
Die folgende Tabelle beschreibt die Unterschiede der einzelnen Diagnosegruppen
hinsichtlich der im Verlauf bestimmten laborchemischen Parameter. Es zeigte sich,
dass Kinder mit konnataler Athyreose den höchsten TSH-Wert im
Neugeborenenscreening sowie den niedrigsten fT4-Wert im Rahmen des
Auslassversuchs aufwiesen.
Tabelle 4: Klinische Charakteristika der Patientenkohorte nach ätiologischer
Diagnose; die laborchemischen Daten werden mittels Median (Range)
beschrieben
Häufigkeit
Mädchen/Jungen
Athyreose
Ektopie
Synthesedefekt
Hypoplasie
15
23
9
1
12/3
17/6
5/4
1/0
200,0
152,0
81,0
(50,0 – 615,0)
(34,2 – 614,0)
(35,5 – 314,0)
14
21
4
1
0,7 (0,2 – 4,0)
2,8 (0,2 – 7,8)
7,9 (0,8 – 11,2)
3,5
92,0
71,0
104,6
(53,0 – 176,0)
(9,0 – 381,0)
(53,3 – 361,8)
TSH-Screening (mU/l)
Auslassversuch
fT4 (pg/ml)
33,4
TSH (mU/l)
48,5
36
5.10.2. Diagnosestellung und Auslassversuch
Bei 42 Kindern (87,5 %) konnte ein Auslassversuch zur definitiven Diagnosestellung
beitragen. Nur 6 Kinder (12,5 %) erhielten eine Diagnose ohne Auslassversuch. In
einem Fall waren dies 3 Schwestern, wovon bei der Ältesten bereits im
Neugeborenenalter eine Szintigraphie durchgeführt wurde. Das Ergebnis einer
Schilddrüsenanlage in loco typico und der konsekutive Verdacht auf eine Störung der
Hormonbiosynthese wurden mittels genetischer Diagnostik im Verlauf bestätigt, wie
auch bei den beiden jüngeren Geschwistern. In einem weiteren Fall waren es ebenso
zwei Schwestern, bei denen aufgrund einer sonographisch sicher nachweisbaren
Schilddrüse eine genetische Diagnostik erfolgte und ein Hormonbiosynthesedefekt
bestätigt wurde. Bei einem Jungen wurde bereits im Neugeborenenalter
szintigraphisch eine Zungengrundschilddrüse nachgewiesen.
5.10.3. Diagnose und Szintigraphie
Bei 44 Kindern (91,7 %) basiert die Diagnosestellung auf der Durchführung einer
Szintigraphie, davon bei 3 Kindern in Kombination mit molekular-genetischer
Diagnostik. Bei den übrigen 4 Kindern (8,3 %) wurde die Diagnose eines
Schilddrüsenhormonbiosynthesedefekts ohne Szintigraphie, auf Grundlage molekulargenetischer Untersuchungen, gestellt.
5.10.4. Molekular-genetische Diagnostik
In 10 Fällen (16,4 % bei n = 61) wurde eine molekular-genetische Untersuchung
veranlasst. Bei insgesamt 6 Kindern konnte eine compound-heterozygote Mutation im
TPO-Gen gefunden werden, darunter 5 Mädchen (n = 3 und n = 2 Schwestern) und ein
Junge. In einem weiteren Fall konnte eine homozygote Mutation im TPO-Gen
diagnostiziert werden. Bei einem Mädchen mit szintigraphisch gesicherter
Zungengrundschilddrüse und cerebralem Anfallsleiden konnte eine Mutation im PAX
8-Gen nachgewiesen werden. Bei einem weiteren Kind mit szintigraphisch gesicherter
37
Athyreose und Innenohrschwerhörigkeit, konnte molekular-genetisch keine Mutation
im Pendrin-Gen gefunden werden.
Tabelle 5: Kinder mit durchgeführter molekular-genetischer Diagnostik. Die blau
hinterlegten Fälle kennzeichnen jeweils die Geschwisterpaarungen.
Fall
Geschlecht
Diagnose aus Bildgebung
Zusätzliche Diagnose
Genetik*
1
m
Hypothyreose bei knotig umgebauter SD
keine
1
2
w
Synthesedefekt bei vergrößerter SD
keine
1
3
w
Hormonbiosynthesedefekt
keine
1
4
w
Hormonbiosynthesedefekt
keine
1
5
m
Synthesedefekt bei vergrößerter SD
keine
2
6
m
Hormonbiosynthesedefekt
keine
4
7
w
Hormonbiosynthesedefekt
keine
1
8
w
Hormonbiosynthesedefekt
keine
1
9
w
Hypothyreose bei Zungengrund-SD
Cerebrales Anfallsleiden
3
10
w
Konnatale Athyreose
Innenohrschwerhörigkeit
5
*1: Compound-heterozygote Mutation im TPO-Gen, 2: Homozygote Mutation im TPOGen, 3: Heterozygote Mutation im PAX 8-Gen, 4: Ergebnis ausstehend, 5: Ausschluss
Mutation im Pendrin-Gen
5.10.5. Nebendiagnosen
In unserem Kollektiv wurde bei 5 Kindern (8,2 % bei n = 61) eine mit der konnatalen
Hypothyreose assoziierbare Nebendiagnose gestellt. Darunter sind 4 Kinder mit
konnataler Athyreose sowie ein Kind mit Zungengrundschilddrüse. 2 Kinder, ein Junge
sowie ein Mädchen, sind psychomotorisch retardiert, ein Mädchen leidet an
Innenohrschwerhörigkeit und ein weiterer Junge am Tourette-Syndrom. Ein Mädchen
mit szintigraphisch gesicherter Zungengrund-Schilddrüse und heterozygoter Mutation
im PAX 8-Gen ist zusätzlich an einem cerebralen Anfallsleiden erkrankt.
38
5.11.
Bildgebende Methoden im Vergleich
Bei insgesamt 56 Kindern und damit bei 91,8 % (n = 61) unserer Patienten erfolgte
eine sonographische Darstellung der Schilddrüsenregion, während bei 44 Kindern (72,1
%) eine Szintigraphie durchgeführt wurde. Mit 39 Kindern (63,9 %) wurde bei der
Mehrzahl der Patienten sowohl eine Szintigraphie als auch eine Sonographie
durchgeführt. In den 5 Fällen, in denen keine Sonographie veranlasst worden ist,
erfolgte eine szintigraphische Untersuchung der Schilddrüse. Ebenso wurde bei den 17
Kindern, die keine Szintigraphie der Schilddrüse erhielten, eine Sonographie
dokumentiert. Damit wurde bei jedem unserer 61 Patienten mindestens eine
bildgebende Methode durchgeführt.
5.11.1. Vergleich der Ergebnisse aus Sonographie und Szintigraphie
Bei 39 Kindern wurde sowohl eine Sonographie als auch eine Szintigraphie
durchgeführt. Da die sonographisch erfasste Dokumentation lediglich zwischen einer
sicher nachweisbaren, fraglich nachweisbaren oder nicht nachweisbaren Schilddrüse
unterscheidet, sollte im Idealfall eine sonographisch sicher nachweisbare Schilddrüse
dem szintigraphischen Ergebnis einer Schilddrüse in loco typico entsprechen. Eine
sonographisch nicht nachweisbare Schilddrüse hingegen korreliert szintigraphisch mit
einer Athyreose oder Zungengrundschilddrüse.
Von 12 Kindern, bei denen sonographisch kein Schilddrüsengewebe nachgewiesen
werden konnte, hatten 11 Kinder (91,7 %) auch laut szintigraphischer Diagnostik eine
Schilddrüsendysgenesie, davon 5 mit einer konnatalen Athyreose und 6 mit einer
Zungengrundschilddrüse. In einem Fall (8,3 %) zeigte die Szintigraphie hingegen eine
Schilddrüsenanlage in loco typico. Die 8 Patienten, bei denen ein fraglicher, aber
möglicher Nachweis von Schilddrüsengewebe gelang, hatten in 7 Fällen (87,5 %) eine
konnatale Athyreose (n = 2) oder eine Zungengrundschilddrüse (n = 5). Insgesamt war
bei 19 Kindern eine orthotope Schilddrüsenanlage sonographisch sicher nachweisbar.
Lediglich in 4 Fällen (21,1 %) bestand hier jedoch eine Übereinstimmung mit dem
szintigraphischen Ergebnis einer Schilddrüsenanlage in loco typico. Bei den übrigen 15
Kindern (78,9 %) wurde mittels Szintigraphie hingegen eine Athyreose (n = 5) oder
Zungengrundschilddrüse (n = 10) ermittelt.
39
Tabelle 6: Übersicht über die mittels Bildgebung ermittelten Ergebnisse
Sonographie
Bildgebung im Vergleich
SD nicht
SD fraglich
SD sicher
nachweisbar
nachweisbar
nachweisbar
Athyreose
5
2
5
12
Szinti-
Ektopie
6
5
10
21
graphie
SD in loco typico
1
1
4
6
∑
12
8
19
39
∑
5.11.2. Sensitivität, Spezifität, PPV und NPV der Sonographie
Zur Berechnung von Sensitivität, Spezifität, positiv prädiktivem Wert und negativ
prädiktivem Wert der Sonographie, bezüglich der Diagnose einer
Schilddrüsendysgenesie, wurden die Fälle herangezogen, bei denen ein sicheres
sonographisches Ergebnis, im Sinne von „Schilddrüse sicher nachweisbar“ oder „kein
Nachweis von Schilddrüsengewebe in loco typico“, dokumentiert wurde (n = 31). Die 8
Fälle mit fraglichem Nachweis von Schilddrüsengewebe wurden zur Berechnung
weggelassen.
Tabelle 7: Vierfeldertafel zur Berechnung von Sensitivität, Spezifität, PPV und NPV
Sonographie
Orthotope SD
SD nicht nachweisbar
Orthotope SD
41
13
Schilddrüsendysgenesie
15 2
11 4
Szintigraphie
1 Richtig negativ
2 Falsch negativ
3 Falsch positiv
4 Richtig positiv
40
Für die Sensitivität ließ sich in unserer Kohorte ein Wert von 42,3 % berechnen, die
Spezifität lag bei 80 %. Der positiv prädiktive Wert, als Maß für die Wahrscheinlichkeit
des tatsächlichen Vorliegens einer Schilddrüsendysgenesie bei fehlendem
sonographischem Schilddrüsennachweis, lag bei 91,7 %, der negativ prädiktive Wert,
als Maß für die Wahrscheinlichkeit der Existenz einer Schilddrüse bei positivem
sonographischem Ergebnis, hingegen bei 21,1 %.
16
14
Häufigkeit
12
10
Orthotope SD
8
Zungengrund-SD
6
Athyreose
4
2
0
Keine SD nachweisbar
Orthotope SD
Abbildung 13: Vergleich der sonographisch sicher ermittelten Ergebnisse von 31
Kindern mit primärer angeborener Hypothyreose mit später
szintigraphisch gestellter Diagnose
41
5.11.3. Übereinstimmung der bildgebenden Methoden mit der Diagnose
In der Gruppe der Kinder mit konnataler Athyreose stimmte in 5/10 Fällen der
sonographische Befund mit der später gestellten Diagnose überein (50,0 %). In der
Kohorte der Patienten mit Zungengrundschilddrüse zeigte sich in 6/16 Fällen eine
Übereinstimmung mit dem sonographischen Ergebnis (37,5 %). Bei den Kindern mit
orthotoper Schilddrüsenlage zeigte sich mit 4/5 Fällen ein hoher Anteil an
Deckungsgleichheit der bildgebenden Methoden (80,0 %). Nur bei einem Kind konnte
eine orthotope Schilddrüsenanlage sonographisch nicht nachgewiesen werden.
Insgesamt zeigte sich in unserem Patientenkollektiv, unter Einbezug aller Diagnosen,
eine positive Übereinstimmung der bildgebenden Methoden in 15 Fällen (48,4 %). Bei
16 Kindern (51,6 %) unterschied sich das Ergebnis der Sonographie von der
szintigraphisch gestellten Diagnose.
Übereinstimmung
90,0%
keine Übereinstimmung
80,0%
70,0%
60,0%
50,0%
40,0%
30,0%
20,0%
10,0%
0,0%
Athyreose
Zungengrund-SD Orthotope SD
Gesamt
Abbildung 14: Prozentuale Übereinstimmung der einzelnen Diagnosen und der
Gesamtkohorte mit dem Sonographiebefund bei 31 Kindern mit primärer
angeborener Hypothyreose
42
6.
Diskussion
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden die Daten von 61 Kindern mit der
Diagnose einer permanenten primären angeborenen Hypothyreose gesammelt und
statistisch ausgewertet. Ddas Augenmerk der Datenerfassung lag insbesondere auf der
Durchführung bildgebender Diagnostik und deren Ergebnis, da die Notwendigkeit der
Durchführung einer Szintigraphie in der Literatur kontrovers diskutiert wird. Die
Szintigraphie, welche den Goldstandard in der bildgebenden Diagnostik bei Patienten
mit primärer angeborener Hypothyreose darstellt, wird aufgrund des technischen
Fortschritts der Sonographie und der dadurch steigenden Sensitivität und Spezifität der
Methode immer häufiger in Frage gestellt.
6.1.
Patienten
Von den 61 in die Studie aufgenommenen Kindern waren 45 weiblich und 16 männlich
(Verhältnis 2,8 : 1). Die mehrheitliche Erkrankung von Mädchen entspricht den
Beschreibungen in der Literatur, in der im Allgemeinen ein Verhältnis von 2 : 1
beschrieben wird (1, 34, 35). Auch bei Betrachtung der einzelnen Diagnosen ließ sich
mit einem Verhältnis von 4 : 1 für die Diagnose konnatale Athyreose und von 2,8 : 1 für
die Diagnose einer Zungengrundschilddrüse ein überwiegend weibliches
Geschlechterverhältnis in unserer Kohorte finden. Lediglich in der Gruppe der
Hormonsynthesestörungen war das Verhältnis mit 1,3 : 1 nahezu ausgeglichen. Unsere
Ergebnisse bestätigen Daten von De Silva et al. (21).
In der Literatur werden bei Kindern mit primärer angeborener erhöhte
Geburtsgewichte berichtet (34-37). Diese Ergebnisse konnten wir nicht bestätigen. Von
den 61 Patienten unseres Kollektivs wogen lediglich 4 Kinder (6,6 %) mehr als 4000
Gramm, davon keines über 4500 Gramm. Diese Zahl liegt unter dem deutschen
Durchschnitt der Geburten über 4000 Gramm der letzten Jahre mit rund 10 % (38).
Eine Studie aus Australien fand eine höhere Inzidenz der angeborenen Hypothyreose
bei Frühgeborenen (37). Für unser Patientenkollektiv ergab sich eine
Frühgeborenenrate von 13 %, welche deutlich über dem Bundesdurchschnitt der
letzten Jahre mit Werten zwischen 7,9 % und 9,4 % liegt (38). Ein erhöhtes
Erkrankungsrisiko besteht laut Literatur auch bei Kindern, die nach Vollendung der 41.
43
Schwangerschaftswoche geboren wurden (37, 39, 40). Von unseren Kindern wurden 6
(9,8 %) in der 41. Schwangerschaftswoche geboren.
Zu konkreten Ergebnissen des TSH-Screenings lassen sich in wenigen Publikationen
genaue Daten finden. Eine Studie aus den USA mit 70 an konnataler Hypothyreose
erkrankten Kindern, zeigte eine ähnliche Verteilung der TSH-Werte. Hier lagen 48,6 %
der Werte zwischen 40 mU/l und 200 mU/l sowie 38,6 % über 200 mU/l. In unserer
Kohorte betrugen die prozentualen Anteile 52,6 % sowie 41,0 % (41). Bei
retrospektiver Betrachtung der TSH-Werte, aufgeteilt nach ätiologischer Diagnose der
Erkrankung, zeigte sich, dass die Kinder mit konnataler Athyreose, mit einem
medianen TSH-Screeningwert von 200,0 mU/l, die höchsten Werte aufwiesen, gefolgt
von der Gruppe mit Schilddrüsenektopie (152,0 mU/l) und
Hormonbiosynthesestörung (81,0 mU/l). Die gleiche Reihenfolge beschrieben auch
Perry et al., Bubuteishvili et al. oder Da Silva et al. in ihren Studien (19, 21, 23).
6.2.
Therapieverlauf und Outcome
Bereits im Jahr 1972 zeigte eine Publikation von Klein et al., dass bei einem
Therapiebeginn innerhalb der ersten 3 Lebensmonate ein normales intellektuelles
Outcome bei betroffenen Kindern erreicht werden kann (7). Mehrere spätere
retrospektive Studien zeigten ein besseres neurokognitives Outcome bei einem
Behandlungsbeginn innerhalb der ersten 30 Tage (15) beziehungsweise 21 Tage (14).
Laut Empfehlung der European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE) soll die
Behandlung der primären angeborenen Hypothyreose deshalb so früh wie möglich
erfolgen, spätestens innerhalb der ersten 2 Wochen nach Geburt (10). Die
Neugeborenenzeit stellt eine wichtige Entwicklungsphase dar, in der irreversible
neurologische Schäden durch eine möglichst frühzeitige Therapie mit L-Thyroxin
vermieden werden müssen (10). Gemäß den Empfehlungen dieser Leitlinien lag das
Alter bei Therapiebeginn in unserer Patientenkohorte bei 8,43 (± 8) Tagen.
Ein weiterer wichtiger Baustein, das Therapieziel einer normalen kognitiven
Entwicklung zu erreichen, ist die Auswahl der optimalen L-Thyroxindosis zu
Therapiebeginn. Zu diesem Thema existieren in der Literatur zahlreiche Studien, die
jedoch häufig methodische Mängel aufweisen. Die einzige randomisierte, prospektiv
durchgeführte Studie, zwei aufeinander aufbauende Publikationen von Selva et al.,
zeigte einen signifikant besseren IQ-Wert in der Gruppe der Kinder, die initial mit 50
44
μg, im Vergleich zu den Kindern, die mit 37,5 μg behandelt wurden. Eine
Normalisierungsdauer von mehr als 2 Wochen korrelierte hier ebenfalls mit deutlich
schlechteren IQ-Werten (42, 43). Während die Arbeit von Dimitropoulos et al. aus dem
Jahr 2009, bei einer mittleren Startdosis von 14,9 μg/kg Körpergewicht, eine Differenz
des IQ-Werts von 7,6 Punkten gegenüber einer gesunden Kontrollgruppe zeigte (16),
bestätigten weitere nicht-randomisierte Studien den Trend eines optimalen kognitiven
Outcomes bei höherer Initialdosis (44, 45). Die Leitlinien empfehlen aufgrund der
vorliegenden Publikationen eine mit 10 – 15 μg/kg Körpergewicht eher höhere
Initialdosis (10), welche unsere Patienten mit einem Mittelwert von 12,9 (± 4,3) μg/kg
Körpergewicht bekamen. Betrachtet man die verabreichte Thyroxindosis zu den
unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkten, lässt sich feststellen, dass der Bedarf an
L-Thyroxin bezogen auf das Körpergewicht im Therapieverlauf kontinuierlich sinkt (16).
Die Tatsache eines abnehmenden L-Thyroxinbedarfs zur Normalisierung der
Hormonwerte im Verlauf der kindlichen Entwicklung wurde bereits in Studien aus den
Jahren 1977 bis 1980 beschrieben (46, 47). Die Richtdosis in den ersten 3
Lebensjahren beträgt demnach 4 – 6 μg/kg Körpergewicht, zwischen dem 3. und dem
12. Lebensjahr 3 – 5 μg/kg Körpergewicht sowie anschließend circa 3 μg/kg
Körpergewicht (48).
Unsere Patientenkohorte zeigte zu allen Untersuchungsterminen ein normales
Längenwachstum. Damit bestätigen wir Ergebnisse aus der Literatur mit normalen
Endgrößen bei adäquatem Therapieregime (49-51). Bei 5 der 61 Kinder (8,2 %) ließen
sich mit der kongenitalen Hypothyreose assoziierte Nebendiagnosen stellen. Davon
hatten 4 Kinder (80 %) eine konnatale Athyreose. Auch in der Literatur ist von der
Häufung eines schlechteren Outcomes bei einem höheren Schweregrad der
Erkrankung zu lesen. Dieser wird nach dem Schilddrüsenhormonspiegel bei
Diagnosestellung sowie der Verzögerung der Knochenreifung eingeteilt und wird
häufig mit der Diagnose einer konnatalen Athyreose assoziiert (10, 13, 16, 52). Neben
2 Kindern mit psychomotorischer Retardierung hatte ein Junge das Tourette-Syndrom,
welches gemäß DSM-5 ebenfalls zu den Entwicklungsstörungen des Nervensystems
gerechnet wird (53). Bei einem Mädchen mit Innenohrschwerhörigkeit konnte ein
Pendred-Syndrom ausgeschlossen werden. Es existieren in der Literatur jedoch Belege,
die das gehäufte Auftreten einer Hörstörung, auch ohne Vorliegen einer Mutation im
Pendrin-Gen, belegen (12, 13). Bei Kindern mit heterozygoter Mutation im PAX 8-Gen,
45
wie bei einem unserer Kinder, sind unterschiedliche Ausprägungen der Erkrankung
beschrieben, wobei die Schilddrüse hypoplastisch ist oder, wie bei unserem Mädchen,
ektop liegt (2). Es lässt sich keine Publikation finden, die eine konkrete Assoziation
zwischen dem Vorliegen einer Mutation im PAX 8-Gen bei konnataler Hypothyreose
und einem cerebralen Anfallsleiden herstellt, jedoch legt die Expression von PAX 8 im
zentralen Nervensystem einen Zusammenhang nahe (54).
6.3.
Auslassversuch und Diagnosen
Bei Kindern mit primärer angeborener Hypoythreose, bei denen keine vollständige
ätiologische Diagnostik in der Neugeborenenzeit erfolgte, wird leitliniengemäß ein
Auslassversuch mit erneuter Evaluierung der Schilddrüsenfunktion und Bildgebung, zur
Klärung der Ätiologie, empfohlen (4, 10, 11). Es existieren Publikationen, die die
Häufigkeit einer transienten Form der Erkrankung bei Patienten mit primärer
angeborener Hypothyreose und Schilddrüsenanlage in loco typico mit einem Drittel
angeben (17, 55). Vor allem Frühgeborene und zum Zeitpunkt des Screenings
erkrankte Neugeborene sind zwingend im Rahmen eines Auslassversuchs erneut zu
evaluieren (8). Ein Auslassversuch sollte bei den Kindern entfallen, bei denen zum
Zeitpunkt des auffälligen Screenings mittels Bildgebung eine Schilddrüsendysgenesie
nachgewiesen werden konnte oder aber die Diagnose einer
Schilddrüsenhormonbiosynthesestörung molekular-genetisch bestätigt ist (10). Im Fall
einer rein szintigraphisch nachgewiesenen Athyreose sollte jedoch beachtet werden,
dass eine fehlende Radionuklidaufnahme auch durch Iodkontamination, maternale
TSH-Rezeptor-Antikörper oder Defekte des Natrium-Iodid-Symporters verursacht
werden kann (10, 29).
Ebenso kann auf einen standardisierten Auslassversuch verzichtet werden, wenn es im
Therapieverlauf bei laborchemischen Kontrolluntersuchungen zu hohen TSH-Spiegeln
kommt (10). In unserer Studie traf diese Regelung, die wir als „nicht standardisierten
Auslassversuch“ werteten, auf 5 Kinder zu. Bei 2 weiteren Patienten kam es nach
Reduktion der Thyroxindosis zu einem konsekutiven TSH-Anstieg auf pathologische
Werte.
Als Zeitpunkt für den Auslassversuch wird sowohl von den amerikanischen als auch
den europäischen Leitlinien ein Alter von 3 Jahren empfohlen. Nach den deutschen
Leitlinien kann ein Auslassversuch bereits etwas früher, ab dem zweiten Lebensjahr
46
erfolgen. Methodisch soll die Therapie für den Zeitraum von 4 Wochen komplett
unterbrochen und anschließend Laborwerte erhoben, sowie eine Bildgebung
durchgeführt werden (10). Bei hohen Erkrankungsschweregraden empfiehlt die USamerikanische Fachgesellschaft die Dosis lediglich auf die Hälfte zu reduzieren (4). Mit
einem medianen Alter von 2,4 Jahren (Range: 1,3 – 17,5 Jahre), wurde bei dem
Großteil unserer Kinder der Auslassversuch bereits vor einem Alter von 3 Jahren
durchgeführt. Dieser frühe Zeitpunkt ist auch dadurch gerechtfertigt, dass unsere
Variante des Auslassversuchs den Zeitraum des therapiefreien Intervalls minimiert. Die
Kinder erhielten, sofern der Auslassversuch unter standardisierten Bedingungen
erfolgte, nach Absetzen der Thyroxin-Medikation für 3 Wochen ersatzweise das T3Präparat Thybon®, sodass eine Versorgung mit Schilddrüsenhormon weiterhin
gewährleistet war. Da Trijodthyronin mit 19 Stunden eine wesentlich kürzere
Halbwertszeit als Thyroxin mit 190 Stunden aufweist (56), genügt die sich
anschließende Therapiepause von lediglich einer Woche, um einen Auslassversuch
durchführen zu können.
Innerhalb unserer Patientenkohorte blieben im Beobachtungszeitraum 14 Kinder ohne
Auslassversuch, wobei in 6 Fällen das Entfallen eines Auslassversuchs leitliniengemäß
gerechtfertigt war. Ein Kind erhielt bereits in der Neugeborenenperiode eine
Szintigraphie mit der Diagnose einer Zungengrundschilddrüse, bei den weiteren 5
Kindern (n=2 und n=3 Geschwister) wurde molekular-genetisch das Vorliegen einer
Mutation im TPO-Gen diagnostiziert. Bei den übrigen 8 Kindern wurde die
Durchführung eines standardisierten Auslassversuchs im Gespräch sowie schriftlich im
Arztbrief an den behandelnden Kinderarzt empfohlen, jedoch konnten die Eltern nicht
hinreichend von der Notwendigkeit sowie der Sicherheit des Auslassversuchs
überzeugt werden. Eine definitive Diagnose sichert nicht nur die Notwendigkeit einer
lebenslangen Therapie, sie trägt auch wesentlich zur Compliance der Patienten bei
(11).
Insgesamt konnte in unserer Kohorte bei 48 Kindern (78,7 %) eine definitive Diagnose
gestellt werden, sei es nach Durchführung eines Auslassversuchs in Kombination mit
einer Szintigraphie, alleinige Szintigraphie oder auf Grundlage molekular-genetischer
Diagnostik (teilweise in Kombination mit szintigraphischer Bildgebung). Bei 15 Kindern
(31,3 % bei n = 48) wurde eine konnatale Athyreose diagnostiziert, bei 23 Kindern
(47,9 %) eine Zungengrund-Schilddrüse sowie bei einem Kind (2,1 %) eine
47
hypoplastische Schilddrüse. Damit hatten 81,3 % unserer Patienten eine
Schilddrüsendysgenesie, was den Ergebnissen in der Literatur zur Ätiologie der
Erkrankung entspricht (1, 2, 57). Auch das Überwiegen von Schilddrüsenektopien
gegenüber Athyreosen und Hypoplasien entspricht früheren, weltweiten
Beobachtungen (1, 26, 58), wohingegen sich in deutschen Publikationen die konnatale
Athyreose als die häufigste gestellte Diagnose darstellt (45, 59). Bei den übrigen 18,8 %
unserer Patienten (9 Kinder) ließ sich ein Defekt der Hormonbiosynthese feststellen,
davon wurde bei 7 Kindern eine molekular-genetische Diagnostik durchgeführt. Bei
jedem dieser Kinder wurde, entsprechend der Häufigkeit genetischer Mutationen bei
Dyshormonogenese laut Literatur (2, 3), eine Mutation im TPO-Gen diagnostiziert.
6.4.
Bildgebung
6.4.1.
Szintigraphie
Aufgrund der Tatsache, dass die Szintigraphie funktionstüchtiges Schilddrüsengewebe
in jeglicher Position detektieren kann, gilt sie als Methode der Wahl in der
bildgebenden Diagnostik der primären angeborenen Hypothyreose (23, 30, 31, 60).
Vor allem in der ätiologischen Diagnostik von Schilddrüsendysgenesien, einem Großteil
der Fälle von konnataler Hypothyreose, liegt die Stärke der Szintigraphie. Bei den
Bemühungen auch ektopes Schilddrüsengewebe sonographisch darzustellen, konnte
eine Studie aus Japan mittels Farb-Doppler-Ultraschall eine Sensitivität von 90%
erzielen (25). Diese Ergebnisse konnten in anderen Arbeiten jedoch nicht ansatzweise
reproduziert werden (19, 22, 23, 61, 62). Die Durchführung einer Szintigraphie ist nicht
jederzeit möglich, da aufgrund der TSH-Suppression unter Thyroxintherapie der
Radionuklid-Uptake beeinflusst wird und irrtümlich das Bild einer Athyreose entstehen
kann (29). Um eine Verfälschung der Ergebnisse zu vermeiden, muss sie daher vor oder
kurz nach Therapiebeginn durchgeführt werden.
Im Klinikalltag wird, sowohl aus organisatorischen Gründen, aus Angst vor Strahlung
sowie um den Therapiebeginn nicht zu verzögern zum Zeitpunkt der Diagnosestellung
nur selten eine Szintigraphie durchgeführt (4, 19). Lediglich bei 2 Kindern aus unserer
Kohorte erfolgte eine Szintigraphie in der Neugeborenenperiode. Ein weiteres Problem
in der Durchführung der Szintigraphie in der Neugeborenenzeit ist eine potentielle
Überlappung der Radionuklidaufnahme der Speicheldrüsen mit der einer ektop
48
gelegenen Schilddrüse aufgrund der engen anatomischen Verhältnisse. Eine solche
kann leicht zu Fehldiagnosen führen (20). Aus diesen Gründen bietet sich der Zeitpunkt
des Auslassversuchs an, um eine szintigraphische Untersuchung durchzuführen, sofern
eine adäquate ätiologische Diagnostik in der Neugeborenenperiode nicht
stattgefunden hat (4, 10).
Im Rahmen unserer Analyse wurde bei einem Großteil der Patienten (86,4 %) die
Szintigraphie daher zeitgleich mit dem Auslassversuch durchgeführt.
Bei der Wahl des verwendeten Radionuklids liegt die Empfehlung laut Literatur in der
Nutzung von radioaktiv markiertem Jod (123I), da es gegenüber Technetium (99mTc)
Vorteile in der Darstellung orthotopen sowie ektopen Schilddrüsengewebes besitzt
(29, 30). In einigen Arbeiten, die Sonographie und Szintigraphie in ihrer Aussagekraft
miteinander verglichen und dabei szintigrapisch orthotopes sowie ektopes
Schilddrüsengewebe in unterschiedlichem Ausmaß nicht darstellen konnten, wurde
99m
Tc verwendet (18, 20, 23). In unserer Arbeit wurde, mit 76,7 %, bei der Mehrheit
der Patienten 123I verwendet. Die Irrtumswahrscheinlichkeit in der Diagnostik von
Fällen mit konnataler Athyreose sowie Ektopie wurde dadurch vermindert. Um das
verbleibende Restrisiko zu eliminieren, könnte bei den Kindern ohne
Radionuklidaufnahme eine ergänzende sonographische Untersuchung die Diagnose
einer konnatalen Athyreose bestätigen. Eine ergänzende Messung von Thyreoglobulin
im Serum kann Hinweise das Vorhandensein von Schilddrüsengewebe, in der
Differenzierung zwischen Athyreose und Ektopie, geben (11).
Die szintigraphisch gestellten Diagnosen verteilten sich zu 52,3 % auf die Diagnose
einer Zungengrundschilddrüse, während 34,1 % die Diagnose einer Athyreose
erhielten. Bei 6 Kindern (13,6 %) konnte eine orthotope Schilddrüsenanlage
szintigraphisch dargestellt werden. Davon wurde bei 3 Kindern eine Mutation im TPOGen bestätigt. Bei einem weiteren Kind steht das molekular-genetische Ergebnis noch
aus, während in einem Fall, bei definitivem szintigraphischen Nachweis einer normal
großen, orthotopen Schilddrüsenanlage, keine molekular-genetische Diagnostik
veranlasst wurde. In unserer Kohorte konnte lediglich in einem Fall eine
Schilddrüsenhypoplasie diagnostiziert werden. Diese konnte sowohl szintigraphisch,
als auch sonographisch dargestellt werden, wenn auch das sonographische Ergebnis
leider nur als fraglich dokumentiert wurde.
49
Zur Häufigkeit des Vorkommens einer Schilddrüsenhypoplasie innerhalb der
Schilddrüsendysgenesien lassen sich keine konkreten Daten finden. Perry et al.
berichteten in ihrer Studie mit 8/40 sowie Karakoc-Aydiner et al. mit 10/87 über eine
deutlich höhere Rate an Schilddrüsenhypoplasien (20, 23). Da die Beurteilung von
Volumen sowie Morphologie der Schilddrüse anhand von szintigraphischen
Ergebnissen sehr schwierig ist, wäre es möglich, dass in einigen Fällen hypoplastisches
Gewebe übersehen und innerhalb der Gruppe der Dysgenesien fälschlicherweise als
Athyreose diagnostiziert wurde. Jedoch konnten auch Ohnishi et al. sowie Kreisner et
al. in ihrer Kohorte von und 174 sowie 76 Kindern keinen Fall von
Schilddrüsenhypoplasie diagnostizieren (18, 24).
6.4.2.
Sonographie
Da die Sonographie eine jederzeit durchführbare, weitläufig verfügbare, nicht-invasive
Untersuchungsmethode darstellt, die zudem nicht mit einem Strahlungsrisiko
assoziiert ist, hat die Methode in der Diagnostik der primären angeborenen
Hypothyreose immer weiter an Bedeutung gewonnen. Die Stärke der Sonographie liegt
in der Beurteilung der An- oder Abwesenheit von Schilddrüsengewebe, dessen
Morphologie, Echogenität und Größe (19-21). Eine vorhandene Schilddrüse kann auch
bei TSH-Suppression unter Thyroxintherapie, maternalen TSH-Rezeptor-Antikörpern,
TSH-Rezeptor-Mutationen oder Natrium-Iodid-Symporter-Mutationen sonographisch
jederzeit dargestellt werden, während die Szintigraphie in diesen Fällen das Bild einer
Athyreose, ohne Traceranreicherung, imitieren kann (23, 29). Für die Sonographie als
initiale bildgebende Methode sprechen folglich mehrere Gründe. In der
Neugeborenenperiode ist es primär wichtig die Fälle zu identifizieren, die
möglicherweise an einer transienten Form der Erkrankung leiden, was mit einer
morphologisch orthotopen Schilddrüsenanlage einhergeht. Deren Darstellung ist
Stärke der Sonographie. Auch organisatorisch lässt sich eine Ultraschalluntersuchung
besser in den Klinikalltag integrieren, da sie nahezu überall und jederzeit durchführbar
ist.
In der vorliegenden Arbeit mit 61 Kindern wurde insgesamt bei 56 Kindern (91,8 %)
eine Sonographie der Schilddrüse durchgeführt. 5 Kinder mit gesicherter permanenter
Form einer primären angeborenen Hypothyreose (8,2 %) erhielten im Verlauf laut
Aktenlage nie eine Ultraschalluntersuchung der Schilddrüse, jedoch eine
50
szintigraphische Untersuchung. Lediglich bei 27 Kindern (44,3 %) wurde, wie es die
Empfehlungen der deutschen, europäischen und amerikanischen Leitlinien vorsehen,
zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine Schilddrüsensonographie durchgeführt.
Dieser immer noch niedrige Anteil kann dadurch zustande kommen, dass viele Kliniken
ihr Augenmerk auf einen frühen, adäquaten Therapiebeginn legen und bildgebende
Diagnostik, die keine Änderung des Therapieregimes nach sich zieht, im klinischen
Alltag in den Hintergrund rückt. Die Bedeutung einer ätiologischen Diagnostik scheint
für viele Geburts- und Kinderkliniken initial nachrangig zu sein.
Ein Nachteil der Sonographie stellt, trotz deutlich verbesserten technischen
Equipments, die Abhängigkeit sonographisch ermittelter Ergebnisse von der Qualität
des Untersuchers dar (21, 22, 31). Die Darstellung von Schilddrüsengewebe bei
Neugeborenen erfordert Geschick und Erfahrung, zumal sich in Fällen von
Schilddrüsenektopie oder Athyreose in der Schilddrüsenloge atypisches, nichtthyroidales Gewebe finden lässt, das leicht mit einer normalen Schilddrüsenanlage
verwechselt werden kann (20, 22, 31). In unserer Patientenkohorte wurde bei 26
Kindern (46,4 % bei n = 56) eine Schilddrüse sonographisch sicher nachgewiesen,
während bei 21 Kindern (37,5 %) kein Schilddrüsengewebe in loco typico gefunden
wurde. In 9 Fällen (16,1 %) wurde ein fraglicher Nachweis von Schilddrüsengewebe
dokumentiert, was die Unsicherheit des untersuchenden Arztes und die
Herausforderung einer definitiven Diagnosestellung bei Neugeborenen mittels
Sonographie bestärkt. Anhand der von uns ermittelten Daten lässt sich schließen, dass
die alleinige Sonographie nicht ausreicht, um die Ätiologie der primären angeborenen
Hypothyreose zu klären. Auch die Publikationen in der Literatur, die der Sonographie
eine wachsende Bedeutung attestieren, bestätigen die Tatsache, dass die Szintigraphie
nicht komplett durch Ultraschalldiagnostik ersetzt werden kann. Vor allem bei
Patienten mit Schilddrüsendysgenesie, mit über 80 % ein Großteil der Betroffenen,
kann nur mit Hilfe der Szintigraphie eine exakte Diagnose gestellt werden (19, 23, 24).
Es existieren einige Arbeiten, die mit Hilfe spezieller Untersuchungstechniken die
Möglichkeit der Darstellung ektopen Schilddrüsengewebes zeigen (63, 64), jedoch sind
die Ergebnisse der Szintigraphie in ihrer Sensitivität immer noch unterlegen (19, 20, 23,
64).
51
6.4.3.
Übereinstimmung der bildgebenden Methoden
Verschiedene Publikationen bescheinigen der Sonographie eine hohe Sensitivität in
der Unterscheidung von Fällen mit orthotoper Schilddrüsenanlage und
Schilddrüsendysgenesie (18, 19, 23, 24, 61). Kreisner et al. konnten alle Fälle von
Schilddrüsendysgenesie sowie orthotoper Schilddrüsenanlage richtig identifizieren
(18). In der Arbeit von Hashemipour et al. wurde, ähnlich wie in unserer Studie, ein
Vergleich zwischen Sonographie und Szintigraphie im Hinblick auf die An- und
Abwesenheit orthotopen Schilddrüsengewebes erstellt und daraus für die Sonographie
eine Sensitivität von 77 %, sowie eine Spezifität von 92 % berechnet (61). Bei Ohnishi
et al., die 174 Kinder mit Verdacht auf konnatale Hypothyreose untersuchten,
betrugen die Werte hierfür sogar 96 % und 99 % (24). Im Rahmen unserer Arbeit
wurde, retrospektiv betrachtet, bei den Kindern mit konnataler Athyreose insgesamt in
lediglich 5 von 10 Fällen die richtige sonographische Diagnose gestellt, bei denen mit
Schilddrüsenektopie sogar in nur 6 von 16 Fällen. Lediglich in der Gruppe der Kinder
mit orthotoper Schilddrüsenanlage wurde mehrheitlich, szintigraphisch und
sonographisch, die gleiche Diagnose gestellt, hier stimmt in 4 von 5 Fällen der Befund
überein. Damit lassen sich für die Sonographie, anhand unserer ermittelten Daten,
eine Sensitivität von 42 %, sowie eine Spezifität von 80 % berechnen.
Wäre eine definitive Einteilung der Ätiologie in Schilddrüsendysgenesie und
Erkrankung mit orthotoper Schilddrüsenanlage bereits nach der ersten
dokumentierten Sonographie erstellt worden, hätten insgesamt 16 Kinder (51,6 %)
eine falsche Diagnose erhalten. In 15 Fällen wurde dabei irrtümlich eine Schilddrüse
diagnostiziert, während die Szintigraphie eine Zungengrundschilddrüse (10 Fälle) oder
Athyreose (5 Fälle) ergab. Nur bei einem Kind wurde eine regelrecht angelegte
Schilddrüsenanlage sonographisch nicht nachgewiesen. Eine Begründung für die hohe
Irrtumsrate bei Kindern mit Schilddrüsendysgenesie kann die Anwesenheit von nichtthyroidalem Gewebe in der Schilddrüsenloge sein, welches von unerfahrenen
Untersuchern sonographisch sehr leicht als Schilddrüsengewebe interpretiert werden
kann (22). Auch Poyhonen und Lenko beschrieben in ihrer Arbeit, dass die Korrelation
zwischen Sonographie und Szintigraphie vor allem bei den Kindern gering sei, bei
denen zervikal kein Schilddrüsengewebe nachweisbar war (65).
52
Die in dieser Arbeit, im Vergleich zu anderen Studien, beschriebene geringe
Übereinstimmung zwischen Sonographie und Szintigraphie kann dadurch begründet
werden, dass die sonographischen Ergebnisse lediglich retrospektiv ermittelt und auch
nicht standardisiert erhoben wurden. In der Arbeit von Perry et al. wurde die
Sonographie nur von Radiologen mit gesicherter Qualifikation, bei Bubuteishivili et al.
sogar in allen Fällen vom gleichen, erfahrenen Untersucher durchgeführt.
Unsere Arbeit repräsentiert hingegen den klinischen Alltag mit Unterschieden
bezüglich der Ausstattung der jeweiligen Kliniken, Erfahrung der behandelnden Ärzte,
sowie Sorgfältigkeit der Dokumentation.
6.5.
Schlussfolgerung
Anhand der von uns analysierten Daten kann bestätigt werden, dass die Kinder mit
primärer angeborener Hypothyreose eine normale körperliche sowie geistige
Entwicklung durchlaufen können. In Übereinstimmung mit der Literatur kann bezüglich
der ätiologischen Diagnostik geschlossen werden, dass die alleinige Sonographie als
initiale bildgebende Methode nicht ausreicht, um eine definitive Diagnose zu stellen.
Die Sonographie kann, bei sorgfältiger Durchführung durch einen erfahrenen
Untersucher, Aufschlüsse über An- oder Abwesenheit sowie Morphologie und Größe
einer Schilddrüse geben. Unsere Ergebnisse zeigen jedoch die Schwierigkeiten in der
praktischen Durchführung einer solchen im klinischen Alltag. Die Bedeutung der
Szintigraphie liegt folglich darin im Rahmen des Auslassversuchs eine definitive
Diagnose herbeizuführen, um den Kindern sowie ihren Familien einen
verantwortungsvollen Umgang mit ihrer Erkrankung zu ermöglichen.
53
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Poyhonen L, Lenko HL. Ultrasonography in congenital hypothyreosis. Acta
paediatrica Scandinavica. 1984;73(4):523-6
61
8.
Anhang
8.1.
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1:
Diagnoseschema der primären angeborenen Hypothyreose in
Anlehnung an die deutsche S2k-Leitlinie........................................... 11
Abbildung 2:
Sonographischer Querschnitt der Schilddrüsenloge........................... 13
Abbildung 3:
Schwangerschaftswoche bei Geburt von 61 Kindern mit primärer
angeborener Hypothyreose ................................................................ 21
Abbildung 4:
TSH-Werte im Neugeborenenscreening von 61 Kindern mit
primärer angeborener Hypothyreose ................................................ 22
Abbildung 5:
Thyroxindosis (μg/kg KG) von Therapiebeginn bis hin zur letzten
erfassten Vorstellung .......................................................................... 24
Abbildung 6:
Körperhöhe (SDS) bei 61 Kindern mit primärer angeborener
Hypothyreose im Therapieverlauf ...................................................... 26
Abbildung 7:
Alter der Kinder (n = 56) bei der ersten sonographischen
Untersuchung in Monaten .................................................................. 27
Abbildung 8:
Ergebnisse der ersten dokumentierten Sonographie von 56
Kindern mit primärer angeborener Hypothyreose............................. 28
Abbildung 9:
Altersverteilung der Kinder (n = 47) bei Durchführung des
Auslassversuches ................................................................................ 29
Abbildung 10:
fT4-Werte (pg/ml) von 45 Kindern mit primärer angeborener
Hypothyreose zum Zeitpunkt des Auslassversuchs ........................... 31
Abbildung 11:
TSH-Werte (mU/l) zum Zeitpunkt des Auslassversuchs ..................... 32
Abbildung 12:
Diagnosestellungen bei 48 Kindern mit primärer angeborener
Hypothyreose nach Geschlecht .......................................................... 34
Abbildung 13:
Vergleich der sonographisch sicher ermittelten Ergebnisse von 31
Kindern mit primärer angeborener Hypothyreose mit später
szintigraphisch gestellter Diagnose .................................................... 40
Abbildung 14:
Prozentuale Übereinstimmung der einzelnen Diagnosen und der
Gesamtkohorte mit dem Sonographiebefund bei 31 Kindern mit
primärer angeborener Hypothyreose ................................................ 41
62
8.2.
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1:
Störfaktoren des Neugeborenenscreenings und Gründe für ein
Zweitscreening .................................................................................... 10
Tabelle 2:
Körpergrößen (SDS) von 61 Kindern mit primärer angeborener
Hypothyreose im Therapieverlauf ...................................................... 25
Tabelle 3:
Zusammenfassung der Fälle mit szintigraphisch orthotop
darstellbarer Schilddrüse (n = 6)......................................................... 33
Tabelle 4:
Klinische Charakteristika der Patientenkohorte nach ätiologischer
Diagnose ............................................................................................. 35
Tabelle 5:
Kinder mit durchgeführter molekular-genetischer Diagnostik .......... 36
Tabelle 6:
Übersicht über die mittels Bildgebung ermittelten Ergebnisse ......... 38
Tabelle 7:
Vierfeldertafel zur Berechnung von Sensitivität, Spezifität, PPV
und NPV .............................................................................................. 39
63
8.3.
Abkürzungsverzeichnis
BE
Blutentnahme
CH
Congenital hypothyroidism
CT
Computertomographie
DSM-5
5. Auflage des Diagnostic Statistical Manual of Mental
Disorders
EDTA
Ethylendiamintetraacetat
ESPE
European Society for Paediatric Endocrinology
fT4
freies Thyroxin
I
Jod
IQR
Interquartile Range; Interquartilsabstand
KG
Körpergewicht
MW
Mittelwert
n
Anzahl
NPV
Negativer prädiktiver Wert
PAX 8
Paired-Box-Protein 8
PPV
Positiver prädiktiver Wert
SD
Schilddrüse
SD
Standardabweichung
SDAK
Schilddrüsen-Antikörper
SDS
Standard Deviation Score
SPECT
Single Photon Emission Computed Tomography
SSW
Schwangerschaftswoche
T3
Trijodthyronin
T4
Thyroxin
Tc
Technetium
Tg
Thyreoglobulin
TPO
Thyreoperoxidase
TSH
Thyroidea stimulierendes Hormon, Thyreotropin
TT4
Gesamt-Thyroxin
TTF
Thyreoidaler Transkriptionsfaktor
64
9.
Danksagung
Bedanken möchte ich mich in erster Linie bei meinem Doktorvater Herrn Prof. Dr.
Helmuth-Günther Dörr für die Bereitstellung des Themas meiner Dissertation und die
fachkundige, geduldige sowie jederzeit zuverlässige Betreuung. Auch bei Herrn Prof.
Dr. Dr. h.c. W. Rascher möchte ich mich für die Möglichkeit der Promotion an der
Kinder- und Jugendklinik der Universität Erlangen bedanken.
Mein herzlicher Dank gilt außerdem Frau Jeratsch für ihre Hilfe beim
Zusammensuchen der Patientenakten.
Nicht zuletzt möchte ich mich bei meiner Familie für ihr Verständnis, ihr offenes Ohr
und ihre Geduld bedanken.
65
10.
Lebenslauf
Persönliche Daten
Name:
Julia Studtrucker
Adresse:
Goethestraße 27
90513 Zirndorf
Geburtstag:
28.01.1988
Geburtsort:
Fürth
Ausbildung
Ab 09/2015
Assistenzärztin zur Weiterbildung für Innere Medizin,
Krankenhaus Martha-Maria, Nürnberg
07/2014 – 08/2015
Fertigstellung der Promotion zum Thema „Stellenwert der
Szintigraphie beim Auslassversuch bei Kindern mit primärer
angeborener Hypothyreose“
10/2007 – 06/2014
Studium der Humanmedizin an der Friedrich-AlexanderUniversität Erlangen-Nürnberg mit Abschluss
09/1998 – 07/2007
Heinrich-Schliemann-Gymnasium, Fürth
Abschluss: Allgemeine Hochschulreife
Zirndorf, den 12.08.2015
66