Elektromagnetische Hyperthermieverfahren: die kapazitive Kopplung

FORUM KOMPLEMENTÄRE ONKOLOGIE
4/2003
Anschläge 14 088
Datei: Hyperthermie Szasz
Elektromagnetische Hyperthermieverfahren: die kapazitive
Kopplung
Zur Überhitzung von Tumoren stehen mehrere grundlegend verschiedene
technische Lösungen zur Verfügung. Nicht jede Technik löst die
entscheidenden Anforderungen nach präziser Ausrichtung und Trennung
zwischen gesundem und krankem Gewebe jedoch ausreichend. Auch das
unerwünschte Auftreten von Hitzeschockproteinen sollte weitgehend
vermieden werden. Gute Erfahrungen gibt es unter diesen Aspekten mit der
Energieübertragung mittels eines elektrischen Feldes, der kapazitiven
Kopplung.
Unter “Hyperthermie” wird heute meist die passive Form der Hyperthermie, also
die exogen zugeführte Überwärmung von Tumorgewebe verstanden. Für die
Überhitzung des Tumors stehen drei grundsätzlich verschiedene
elektromagnetische Erwärmungsverfahren zur Verfügung:
• die Energieübertragung mittels eines elektrischen Feldes (kapazitive
Kopplung),
• die Energieübertragung mittels eines Magnetfeldes (induktive Kopplung)
• die Energieübertragung durch Strahlung (Strahlungskopplung oder
Antennensystem).
Jede dieser Methoden kann für lokale und systemische
Hyperthermieanwendungen sowie für oberflächliche und tiefer liegende Läsionen
eingesetzt werden. Die dabei verwendeten Frequenzen und Leistungseinstellungen
sind vielfältig (siehe Tab. 1).
• wassergefilterte Infrarot-A-, B,- oder langwellige Infrarot-C-Strahlen
• Kurzwellen im Bereich von Radiofrequenzen (8 – 27 MHz)
• Mikrowellen (434 MHz, 915 MHz, 2450 MHz)
• Ultraschallwellen (0,5 – 10 MHz)
• Wärmekonvektion (intrakavitäre Perfusion, Wärmeaustauscher)
Tab. 1: Frequenzen und Leistungseinstellungen zur Erzeugung von
Hyperthermie im Tumorgewebe.
Besonders interessant erscheint die Energieübertragung von Kurzwellen mittels
eines elektrischen Feldes (= kapazitive Kopplung). Die kapazitive Kopplung ist in
der onkologischen Hyperthermie seit Mitte der 70er Jahre anerkannt; heute
arbeiten die meisten Hyperthermie-Geräte nach diesem Prinzip. Zahlreiche nach
Peer-review publizierte klinische Studien – einschließlich randomisierter Studien
T:\Adri\Andrastol\Hyperthermie Szasz.rtf
Page 1 of 7
1
– zeigen ihre Wirksamkeit. Die kapazitive Kopplung ist bei allen TumorLäsionen, einschließlich Lungen- und Hirntumoren (Astrozytom, Glioblastom),
anwendbar. Die kapazitive Kopplung soll im folgenden dargestellt werden.
Technik mit wenig Problemen
Die bei der kapazitiven Kopplung angewandten Frequenzen (zw. 8 und 24 MHz)
haben den Vorteil, dass das Gerät keiner gesonderten Abschirmung bedarf. Die
Technik ist außerdem einfach anzuwenden und das elektrische Feld gut zu
kontrollieren (Abb. 1). Anders bei der Kopplung über ein Antennen-Array: Hier
wird ein Ring von Antennen um den Körper angeordnet, wobei die eingestrahlten
Wellen durch Einstellung von Intensität, Phase und Frequenz fokussiert werden.
Für diese Fokussierungsmethode ist eine höhere Frequenz (80 – 160 MHz)
erforderlich, die außerhalb der in europäischen EMV-Normen freigegebenen
Frequenzbereiche liegt und daher eine strenge elektromagnetische Abschirmung
erfordert. Auch die Effizienz der bei dem Antennen-Array angewandten
Radiofrequenzen ist nicht optimal. Das ist einer der Gründe, warum bei
Anwendung dieser Methode ein massiver Energieausstoß erzeugt werden muss.
Dennoch haben mehrere kontrollierte klinische Prüfungen die Wirksamkeit des
Antennenarrays bewiesen.
In diesem Zusammenhang ist noch die dritte Version der Übertragung
elektromagnetischer Wärme zu erwähnen, die induktive Kopplung. Bei dieser
Methode wird um den ganzen Körper des Patienten mittels einer Magnetspule ein
Hochfrequenzfeld angelegt. Um die Absorption magnetischer Energie im
Zielgewebe zu erhöhen, werden meist ferromagnetische Partikel oder “Seeds” in
den Tumor eingebracht. Aufgrund der äußerst geringen magnetischen
Permeabilität lebender Systeme wird die induktive Kopplung nur selten
eingesetzt.
Abb. 1: Anordnung kapazitive Kopplung, induktive Kopplungm AntennenArray.
Wirkkomponente elektrisches Feld
Der aktive Part der elektromagnetischen Absorption in lebenden Objekten ist,
aufgrund der zu vernachlässigenden relativen magnetischen Permeabilität, das
elektrische Feld. Gerade dieses ist bei der kapazitiven Kopplung eindeutig besser
ausgeprägt als bei der induktiven Kopplung oder dem Antennen-Array,
entsprechend ist die Energieabsorption effektiver. Allerdings stellt die selektive
Absorption aufgrund der Dielektrizitätskonstanten auch ein Problem dar, da sie
einen hohen Spannungsabfall in den Gewebsschichten mit niedriger dielektrischer
Konstante und geringer Leitfähigkeit begünstigt (z.B. im Fettgewebe).
T:\Adri\Andrastol\Hyperthermie Szasz.rtf
Page 2 of 7
2
Es ist schon seit langem bekannt, dass das elektrische Feld selbst (auch ohne
Temperaturerhöhung) in der Behandlung von Tumoren wirksam sein kann. Die
elektrische Tumorbehandlung, die von B. NORDENSTRÖM vom Karolinska
Institutet, Schweden, eingeführt wurde, wird in Japan und China häufig
angewandt. Ergebnisse wurden sowohl in klinischen Veröffentlichungen als auch
in regelmäßig stattfindenden Konferenzen präsentiert. Dennoch befassen sich nur
wenige Studien mit den biologischen Mechanismen, die an der durch
elektromagnetische Felder induzierten Hyperthermie beteiligt sind Es existieren
mittlerweile einige überzeugende Statistiken mit mehr als 2500 Patienten.
Wirkebene extrazelluläre Matrix
Die bei der kapazitiven Kopplung verwendete Frequenz kann die Zellmembran nicht
durchdringen und wird daher vorwiegend in der extrazellulären Matrix absorbiert. Diese
Temperaturgradienten lassen zwar in der Regel innerhalb weniger Millisekunden nach,
durch eine konstante Energiezufuhr kann dieser Gradient jedoch für längere Zeit
aufrechterhalten werden.
Ein extern angelegtes elektrisches Feld kann Temperaturgradienten von 1 K/m
aufrechterhalten und damit einen permanenten Wärmefluss von 1500 nW/m2
erzeugen, der deutlich über dem natürlichen Wärmefluss (20 nW/m2) durch die
Zielzellmembranen liegt. Dieser Gradient und der sich daraus ergebende
Wärmefluss kann Ströme von 150 pA/m2 durch die Membran bewirken, in erster
Linie durch Einströmen von Na+ in die Zelle; diese Ströme sind signifikant stärker
als der typische vorhandene Natriumstrom von 12 pA/m2 aus der Zelle. Hierdurch
wird die Membran depolarisiert und somit destabilisiert und die Na+/K+-Pumpe
wird verstärkt. Hierzu wird ATP benötigt, wodurch die Wärmeerzeugung an der
Membran noch weiter gesteigert wird.
Die Membran ist weitaus durchlässiger für Wasser als für Ionen, daher ist Wasser
bei der thermodynamischen Kopplung die größte transportierende Komponente.
Ein thermischer Fluss von 0,001 K/nm kann daher einen Druck von bis zu 1,32
MPa aufbauen. Da maligne Zellen in der Regel aufgrund der höheren
Phospholipidkonzentrationen relativ starre Membranen aufweisen, zerstört ein
erhöhter Druck selektiv die malignen Zellen, bevor er sich auf die gesunden
Zellen auswirkt.
Wir sind der Ansicht, dass durch diese schnelle, selektive und kontinuierliche
Erwärmung der extrazellulären Matrix eine Zerstörung der Zellmembranen und
die Induktion einer Immunantwortt möglich ist, bevor die Wärmediffusion die
Expression von Hitzeschockproteinen (HSPs) auslöst. HSPs sind unerwünscht,
denn sie unterstützen Anpassungsmechanismen, in deren Folge eine Resistenz
gegenüber Apoptose, Immunangriffen, Hyperthermie sowie gegenüber Chemound Strahlentherapien aufgebaut wird.
Nebenwirkung Hautverbrennung
Das Problem der starken Energieabsorption an der Oberfläche, welche einen
großen Teil der Energie an der Oberfläche absorbieren und das
Verbrennungsrisiko erhöhen kann, ist eine echte Herausforderung. Die mögliche
T:\Adri\Andrastol\Hyperthermie Szasz.rtf
Page 3 of 7
3
Verbrennung adipösen Gewebes durch die Anwendung der kapazitiven
Ankopplung aufgrund der selektiven Absorption der elektrischen Feldenergie ist
bekannt. Berechnungen zeigen, dass die absorbierten Leistungen im adipösen
Gewebe (Pa) und Muskelgewebe (Pm) selektiv unterschiedlich sind. Das
Verhältnis ist (Pa/Pm) groß. Aufgrund des relativ kleinen
Leitfähigkeitsverhältnisses (σa/σm) und des hier dominierenden großen
dielektrischen Verhältnisses (|εm*|2/|εa*|2) tritt eine ziemlich starke Absorption im
adipösen Gewebe auf. (Normalwerte sind σm≅0.9 (S/m), σm≅0.6 (S/m), σa≅0.02
(S/m), σa≅0.3 (S/m), εm≅100-120, εm≅160, εa≅10, εa≅30, (σa/σm)≅0.02-0.5,
(|εm*|2/|εa*|2)≅12-260. Das Absorptionsverhältnis könnte bei diesen Daten normal
sein, kann aber auch bei bis zu 130 liegen. Realistische Berechnungen ergeben ein
Absorptionsverhältnis von etwa 5. Dies könnte ein echtes Verbrennungsproblem
darstellen. Ist das Feld jedoch nicht senkrecht zur Muskel-FettgewebsGrenzfläche, so ist das Problem kontrollierbar.
Der vertikale Potenzialgradient kann selbst auch über die technische Anordnung
gut kontrolliert werden: Beeinflussung der Blutperfusion des Hautgewebes. Falls
die Blutperfusion im Hautgewebe ausreichend ist, erhöht sich die
Dielektrizitätskonstante (die Daten für Blut sind ähnlich bzw. etwas höher als für
muskuläres Gewebe) und die dominante Absorption wird auf diese Weise
verringert. Die Wärme- und elektrische Leitfähigkeit erhöht sich ebenso, wodurch
weiterhin die Verbrennungsgefahr reduziert wird (Die Temperaturabhängigkeit
der Blutperfusion ist sehr hoch; 20-fache Erhöhung des Blutflusses in der Haut
wurden beobachtet.)
Um Verbrennungen zu vermeiden, wird eine gut angepasste Kühlung verwendet.
Im Wasserbolus und im Material des Anwendungsteils (Elektrode) wird wegen
des destillierten Wassers und entsprechender Materialien fast keine Energie
absorbiert. Endgültig lässt sich dieses Problem durch keine der bekannten
Techniken lösen, aber es kann gut beeinflusst und minimiert werden.
Ein anderer (und sehr problematischer) Aspekt der Hautverbrennung sind
tangentiale oberflächennahe Ströme. Ursprung dieses Phänomens ist die
inhomogene Verteilung des elektrischen Feldes auf der Elektrode (Randeffekte,
Verteilungsunterschiede im RF-Potenzial, etc.). Durch die Wahl eines speziellen
Resonanzkreises, welcher die Potenzialinhomogenitäten auf der
Elektrodenoberfläche korrigiert als auch durch eine korrekte Elektrodengeometrie
kann dieses Problem minimiert werden. (Beide Lösungsansätze zur Verhinderung
von Hautverbrennungen sind durch Patentanmeldungen geschützt.)
Eindringtiefe und Selektivität
Die Eindringtiefe hängt grundsätzlich in umgekehrt proportionaler Weise von der
Wellenlänge ab und kann durch die Symmetrie der Strahlungsquellen modifiziert
werden. Auch ist der absolute Wert der in einer bestimmten Tiefe absorbierten
Energie linear proportional zur eingekoppelten Energie. Die Planar-Wellen
dringen in den Körper 14 bis 20 cm ein (bei der angewandten relativ niedrigen
durch kapazitiv gekoppelte Antennen erzeugten Frequenz. Die Eindringtiefe ist
definiert als die Tiefe, in der die Energieintensität ungefähr 36 % der
T:\Adri\Andrastol\Hyperthermie Szasz.rtf
Page 4 of 7
4
eingestrahlten Energie beträgt.)
Die Selektion der Energieabsorption entscheidet über die Effektivität der
Behandlung. Es kann gezeigt werden, dass mikroskopisch die extrazelluläre
Matrix und die Zellmembran den Großteil der Energie bei der gegebenen
Frequenz absorbieren. Gemäß der Berechnungen reicht eine relativ kleine
Energiemenge aus um Tumoren durchschnittlicher Größe auf die gewünschte
Temperatur zu erwärmen, wenn die Energie im Tumor genau genug fokussiert
wird.
Die nächste Herausforderung ist, die Energie auf das Zielgebiet zu fokussieren.
Die Bio-Impedanz ist eine gründlich erforschte und breit angewandte
Diagnostikmethode, welche die Gewebe aufgrund ihrer Impedanz-Unterschiede
selektiert. Sowohl der Unterschied in der Leitfähigkeit als auch in der
Dielektrizität zwischen gesundem Gewebe und Tumor beträgt bei den gewählten
13,56 MHz über 15 %. Diese Selektivität wird in verschiedenen
Tomographiegeräten angewandt (z.B. onkologisches Impedanz-TomographieGerät von Siemens) und sie wird auch in unserer Technik der kapazitiven
Kopplung angewandt (HOT Oncotherm EHY 2000).
Weiterhin wird eine unterschiedliche Blutperfusion des Gewebes benutzt. Es
besteht eine effektive vaskuläre Antwort auf Erwärmung, welche sich zwischen
Tumorgewebe (verminderte Blutperfusion) und gesundem Gewebe (erhöhte
Blutperfusion) unterscheidet. Die Elektro-Hyperthermie hat eine große Selektion
bezüglich der Blutperfusion, indem dieser Effekt als wirksame Wärmefalle
fungiert und den Tumor dadurch stärker erwärmt.
Temperatur: gemessene und reale Werte
Die auf dem Display des Gerätes angegebene Temperatur ist im Moment noch
eine kalkulierte Temperatur (sie entspricht der Temperatur, die aufgrund der
statischen Effekte zu einer gleichen Zerstörung führen würde) und wird auf
Grundlage der gemessenen applizierten und reflektierten Leistung sowie dem
Realteil der Impedanz (angezeigt als “Ionenmobilität” an der Gerätevorderseite)
berechnet. Verbesserungen zur Temperaturmessung sind jedoch angedacht: so
könnte z.B. die eingestrahlte (absorbierte) Energie angezeigt werden. Weiterhin
arbeiten wir in Richtung einer noch genaueren nicht-invasiven
Temperaturbestimmung aufgrund der (komplexen) Impedanz, indem wir die
momentane (state of art) Temperaturmessung im Tumorgewebe über die
Impedanz weiterentwickeln.
Letztlich könnte die Temperatur als Kontrollparameter die konkrete Behandlung
charakterisieren, vorausgesetzt, die Temperatur allein bewirkt die gewünschte
Tumorschädigung. Sicherlich ist das Temperaturkonzept umfassend belegt (belegt
durch den Phasenübergang, dargestellt im Arrhenius-Plot). Jedoch ist auch das
Wärmezufuhr-(Energiedosis)-Konzept (abhängig von der Behandlungszeit)
belegt. Die Wirkung liegt hauptsächlich in der ATP-Erschöpfung und Azidose.
Wir haben die Temperatur (unter der Voraussetzung, dass sie einer der wichtigen
T:\Adri\Andrastol\Hyperthermie Szasz.rtf
Page 5 of 7
5
Faktoren ist) sowohl in In-vitro- als auch in In-vivo-Experimenten gemessen. Die
In-vitro-Experimente zeigen: die Temperatur konnte durch kapazitive Kopplung
einfach und rasch erreicht werden, die Selektion der Zielgebiete durch deren
unterschiedliche Dielektrizitätskonstante funktioniert. In-vivo-Experimenten
(invasive Punkt-Messungen mit Thermoelementen) zeigen zudem eine akzeptable
Temperaturentwicklung.
Der Thermalisierungsprozess läuft in-vivo in der Tat sehr schnell ab. Der
Temperaturgradient durch die Zellmembran gleicht sich in wenigen
Millisekunden aus. Allerdings handelt es sich um einen dynamischen Effekt und
eine permanente Energiezufuhr erhält den Gradienten aufrecht. Ein permanenter
Wärmefluss greift die Membran an und verursacht Schäden in der Lipid-Schicht
aufgrund elektro-mechanischen Drucks (Onsager Gleichungen) und durch elektrothermischen Ströme (Hodgkin Gleichungen). Diese dynamischen
Schädigungsfaktoren werden in der Elektro-Hyperthermie genutzt.
Ausblick
Wie viele andere therapeutische Methoden hat sich die RadiofrequenzHyperthermie empirisch entwickelt. Durch positive Resultate in Einzelfällen
ermutigt, wurde die Methode durch mehr und mehr Ärzte angewandt. Diese
Erfahrungen wurden bei zahlreichen Kongressen berichtet und sind gut
dokumentiert. In der Tabelle 2 sind die Ergebnisse zahlreicher klinischer Studien,
in denen die Hyperthermie in Kombination mit Radio- oder Chemotherapie bei
verschiedenen Tumoren angewandt wurden, aufgelistet. Bei allen
Kombinationstherapien verbesserte die Hyperthermie das klinische Ergebnis
sowohl der Radio- als auch der Chemotherapie.
Trotz dieser beeindruckenden Erfolge sind weitere klinische Studien notwendig.
So wird in Deutschland demnächst eine Multicenter Studie gestartet, an der 5
Zentren unter der Leitung von Prof. Dr. D. GRÖNEMEYER beteiligt sein werden;
das Monitoring übernimmt Prof. Dr. J. BEUTH, Köln. Auch in Ungarn wird unter
der Leitung des Hungarian National Cancer Institute eine Multicenterstudie
anlaufen; ebenso plant das National Cancer Institute in Neapel/Italien eine
klinische Studie.
Prof. Dr. Andras SZASZ
Professor on Physics,
Head of Biotechnics Group at Szent Istvan University, Godollo Hungary
Eine Liste der im Artikel verwendeten Literatur ist beim Verlag erhältlich.
Table 5: Clinical trials using hyperthermie in combination with radiotherapy and/or chemotherapy.
T:\Adri\Andrastol\Hyperthermie Szasz.rtf
Page 6 of 7
6
Tab. 2: Übersicht über die Ergebnisse klinischer Studien zur Hyperthermie in
Kombination mit Radio- und/oder Chemotherapie.
T:\Adri\Andrastol\Hyperthermie Szasz.rtf
Page 7 of 7
7