Syphilis

Syphilis
Dr. med. Stefan Esser
Universitätshautklinik Essen
Syphilis: Epidemiologie
 Seit 2001 in Deutschland stete Zunahme
 besonders in Ballungsgebieten
 unabhängig vom Meldeverfahren (seit 2001 Infektionsschutzgesetz)
 Männer >> Frauen
 MSM >> Heterosexuelle Männer: MSM: 75% aller Fälle!
 31 % HIV-Koinfektion
Besonderheiten bei HIV-Infektion (bei schwerer Immundefizienz!)
 Atypischer klinischer Verlauf
 Atypische Serologiebefunde
 Häufiger Versagen von Standardtherapien als bei HIV -
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Syphilis:
Erreger, Infektionsmodus
• Erreger: Treponema pallidum:
–
–
–
–
5-15 цm,
fak. anaerob, gramnegativ
Lange Generationszeit (30 Std.)
Anzüchtung im Kaninchenhoden
• Übertragung:
–
–
–
–
–
Kontaktinfektion durch infizierten Partner mit treponemenhaltigem Epitheldefekt
Infektionsweg: Vor allem beim Sex (anal, genital, oral) aber auch beim Küssen
Transmissionsrisiko bei Sexualpartnern 60 %
5% extragenitale Manifestationen
Hämatogene Übertragung (meist diaplazentar)
• Keine protektive Immunität
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Syphilis: Krankheitsverlauf: Phasenhafte Systemerkrankung
•
Asymptomatische Verläufe
•
Frühsyphilis: infektiös,
ab Wo. 3 Seroreakt.: pos.
– Primärstad. (Lues I)
– Sekundärstad. (Lues II)
•
Frühe Latenzphase (Lues
latens seropositiva)
– (40-50 %)
– <1 (CDC) 2 (WHO) Jahr(e)
seit Infektion
•
Spätsyphilis: nicht infektiös
– Tertiärstad. (Lues III)
zelluläre Immunreaktion
•
Späte Latenzphase
•
Tod
– >1 (CDC) 2 (WHO) Jahr(e)
seit Infektion
Syphilis: Phasenhafte Systemerkrankung
• Primäre Syphilis /Lues (L I):
– 2-3 Wochen nach Infektion (p. i.)
• Ulcus durum (harter Schanker): Inokulation
• Lymphadenitis
• Secundäre Syphilis (L II):
– 4 Wochen bis zu 6 Monaten p. i.
– Variable Allgemeinsymptome
• Exanthema, Roseola, Condylomata lata, Alopecia syphilitica
• Meningitis cerebrospinalis, Episcleritis, Iritis
• Latente Syphilis
– Serologisch nachweisbar
• Symptome verschwunden
• Tertiäre Syphilis (L III):
– Jahre p. i.
– Gummata können jedes Organ befallen
• Kardiovascular: Aortitis, Aneurysma
• ZNS: Obliterative Endarteritis, Ischämische Nekrose
• Quarternäre Syphilis (L IV):
– Jahre p. i.
– Späte Neurosyphilis:
• Tabes dorsalis
• Progressive paralysis
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Lues I
infektiös
• Inkubationszeit 2-3 Wo.-Primäraffekt (3-90 Tage)
• Eintrittspforte: derbe Papel-Ulcus-Skleradenitis
• Primäraffekt:
– Ulcus durum (Harter Schanker, Erosivschanker):
• Schmerzloses, schüsselförmiges, schinkenbraunrotes, derbes Ulcus mit
infiltriertem Rand
• Treponemenreiches Reizsekret
• Solitär oder multipel
• Abheilung 2-3 Wochen
– Lymphadenitis, Bubo:
• Meist einseitige, derbe LK-Schwellung
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Sekundäre Syphilis
infektiös
• Inkubationszeit circa 9 Wochen
• Generalisierte Spirochätose
• variable Symptome
• Red. AZ, Gewichtsverlust, Erschöpfung
• Myalgien, Arthralgien, Osteopathien
• schmerzlose Lymphadenopathie
• Übelkeit und Erbrechen
• Episcleritis, Iritis papulosa
• Ikterus, Proteinurie
• Leberwerterhöhungen
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Lues II
•
•
•
•
•
Exantheme
Roseola,
Lichenoide Papeln
„Kieler Masern“
Generalisierte
Lymphknotenschwellung
• Grippale Beschwerden
• Condylomata lata
• Clavi syphilitici
infektiös
• Angina spezifica
(süßl. Fötor)
• Plaques muqueuses
• Schildkrötenzunge
• Alopecia spezifica
alveolaris/diffusa
• Corona veneris
• Leucoderma
spezificum
– (Halsband der Venus)
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Latenzstadium der Syphilis
„Lues latens seropositiva“
• Erscheinungsfreiheit
• Weiterhin serologisch nachweisbar
• Rezidivsyphilis möglich
• Unbehandelt: 25% tert. Syphilis
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Tertiäre Syphilis
• Immunol. Auseinandersetzung bestimmt Klinik
– Typ. des syphilitischen Granuloms
• Immunantwort vom Tuberkulintyp
• „Gummen“
• 3-5 Jahre nach sec. Syphilis
• Zumeist keine Erreger nachweisbar
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Lues III
15 % unbehandelter Lueskranker, zwischen 3-40
Jahren nach Infektion, Inzidenzgipfel nach 15 Jahren
• Syphilide
– tuberöses: kutan
– Gumma:
• subcutan Ulzeration,
• Narben,
• Mutilation
• Syphilitische Makrocheilie
• Kardiovaskulär
– Aorteninsuffizienz
– Mesaotitis luitica
• Obliterierende Endarteritis
• Optikusatrophie, Iritis
• Neurolues (Spätform)
– Progressive Paralyse
– Tabes dorsalis
– Argyll-Robertson Zeichen:
reflektor. Pupillenstarre
• Knochen: Periostitis
– Aneurysmen
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Neurosyphilis
• Stadienabhängiger Befall des ZNS
– Frühe-, Späte- Neurosyphilis
• Späte NSY: Quartäre Syphilis: Metalues
– Tabes dorsalis und Progressive Paralyse
• Frühe NSY:
–
–
–
–
–
Sekundärstadium
V. a. asymptomatische Meningovaskulitis
5% klinisch auffällig
Kopfschmerz, Meningismus, okulärer Beteiligung
Selten: schwere Neuromeningitis mit Paraplegie
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Quartäre Syphilis (Metalues)
• Tabes dorsalis
– Atrophie der grauen
Hirnsubstanz
– Entmarkung der Hinterstränge
und Wurzeln
– Lanzierende Schmerzen
– Sensorische Ataxie
– Reflektorische Pupillenstarre
(Argyll-Robertson-Zeichen)
– Atrophie des N. opticus
– Verlauf variierend
• Progressive Paralyse
– Übertritt von Treponemen ins ZNS
– 5% aller Untherapierten nach 1-50
Jahren
– Gedächtnisstörungen
– Sprachstörungen wie Silbenstottern
– Persönlichkeitsveränderungen
– Schwerste Demenz
– Paresen
– Anfällen und Tod innerhalb von 3-4
Jahren
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Syphilis: Lues connata
• Diaplazentare Transmission (4-5 Schwangerschaftsmonat)
• Deutschland: ca. 10 Fälle/Jahr
• Abort
• Lues connata praecox:
– Rhinitis syphilitica (Corzyza syphilitica)
– Interstitielle Hepatitis
– Encephalomeningitis mit Hydrocephalus communicans
hypersecretorius
– Parrot- Pseudoparalyse
• (ulnare Epiphysiolyse mit Osteochondritis)
• Lues connata tarda (Ab dem 3. Lebensjahr):
– Sattelnase
– Parrot-Furchen/Ulzerationen
– Hutchinson-Trias:
• Tonnenzähne
• Keratits parenchymatosa
• Labyrinthtaubheit (Innenohrschwerhörigkeit)
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Unbehandelter Verlauf
der Syphilis
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Diagnostik: Syphilis
•
Mikroskopie
– Dunkelfeldmikroskopie: Seröses Exsudat aus Läsionen
– Immunfluoreszenz Mikroskopie mit Treponemen-Antikörpern
• Luesserologie:
Treponemenspezfische und unspezifische Serumreaktionen
– Screening Test:
• TPHA, TPPA oder EIA
– Bestätigungstests
• VDRL-Titration, IgG-FTA-ABS-Test
– Indikation zur Behandlung
• VDRL-Titration;
• IgM-FTA-ABS-Test, 19S-IgM-FTA-Test, IgM-ELISA, IgM
Immunoblot, IgM Westernblot
– Verlaufskontrollen
• VDRL-Titration, 19S-IgM-FTA-Test
Treponemenspezfische Serumreaktionen
- TPHA = Treponema-pallidum-Hämagglutinationstest
- IgG/(19S-)IgM-FTA-ABS-Test = Fluoreszenz-Treponema-Antikörper-Absorptionstest
Nicht Treponemenspezfische Serumreaktionen
- VDRL(-Titration) = Veneral-Disease-Research-Laboratory-Test
Nachweis von Phospholipid-Antikörpern oder Cardiolipin-Antikörpern
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Diagnostik: Luesserologie
• Suchreaktionen:
– TPHA
– VDRL
– IgG-ELISA
• Bestätigungsreaktionen
– VDRL-Titration
– IgG-FTA-ABS-Test
• Behandlungsbedürftigkeit
–
–
–
–
VDRL-Titration
IgM-FTA-ABS-Test
19S-IgM-FTA-Test
IgM-ELISA
• Verlaufskontrolle
– VDRL-Titration
– 19S-IgM-FTA-Test
– IgM-ELISA
Treponemenspezfische Serumreaktionen
- TPHA = Treponema-pallidum-Hämagglutinationstest
- IgG/(19S-)IgM-FTA-ABS-Test =
Fluoreszenz-Treponema-Antikörper-Absorptionstest
Nicht Treponemenspezfische Serumreaktionen
- VDRL(-Titration) =
Veneral-Disease-Research-Laboratory-Test
Nachweis von Phospholipid-Antikörpern
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Lues-Diagnostik:
Behandlungsbedürftigkeit:
•
Kinetik des VDRL Tests
– Titer höher als 1:8
– Titeranstieg um 2 Stufen
Diagnostik
der Neurosyphilis
• Positives TPHA und VDRL i. S.
• Chronisch-progredienter Verlauf
• Pathologische Liquorbefunde
– ITpA-Index*
• Spezifischer IgM-Test positiv
– 19-s-IgM-FTA-abs-Test,
IgM Westernblot
– Schrankenstörung
– Lympho-monozytäre
Pleozytose
• CAVE: Reaktivierung – Reinfektion
• CAVE: Prozonen-Phänomen
– Hohe Titer in quantitativen Lues-Tests
– Falsch negative Ergebnisse im Suchtest
– IgG Quotient
• Besserung durch Antibiotika
* ITpA-Index =
TPHA-Titer im Liquor : IgG im Liquor
TPHA-Titer im Serum : IgG im Serum
-ITpA >2:
-ITpA ≥3:
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V. a. Lues ZNS-Befall
Lokale spezf. AK-Synthese im ZNS
Neurosyphilis
On clinical suspicion or as Screening of probands
Syphilis screentest
(TPHA,VDRL)
negative
Positive or
doubtful positive
Differential diagnostic
considerations
Confirming test
(IgG-FTA -Test, FTA -abs-Test)
In case of persistent clinical course
Repeated testing after 2 weeks
positive
again negative
Specific IgM AK-test
(19S-IgM-FTA, IgM-Westernblot)
Pres.- CNS involvement
Differential diagnostic considerations
Lumbare puncture
(VDRL,TPHA,ITpA-Index)
Follow-up after therapy by
TPHA,VDRL after 3, 6, 9, 12, 24 months
Repeated increase of titer> 2 levels VDRL
Or insufficient TPHA decrease
Diagnostischer-Algorithmus
bei V. a.
Syphilis (Lues) Infektion
Re-puncture
Futher treatment, if necessary
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Therapie der Syphilis
 Mittel der Wahl Penicillin
 Keine Penicillinresistenz-Entwicklung (seit 60 Jahren!)
 keine MHK, Treponemizider Spiegel von > 0,3µg Penicillin/ml
 50% Immobilisation x 10 = 0,018µg/ml= 0,03 IE/ml
 Orale Penicilline: Max. 30% Resorption  i.m./ i.v.
 Parenterale Gabe: Weniger Therapieversager
 Alternativen:
 Doxycyclin, Erythromycin, Ceftriaxon, Azithromycin
 Bekannte Resistenzen (Azithromycin), geringere Wirksamkeit
 T. p. Generationszeit 30-33 Std.: Mindesttherapiedauer 10-11 Tage
 Stadiengerechte Therapie
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Stadiengerechte Syphilistherapie
Primäre Syphilis
Sekundärsyphilis
Frühsyphilis
Latente Syphilis
Tertiärsyphilis
Spätsyphilis
Metasyphilis: PP, Tabes
Neurosyphilis
Neurosyphilis
Syphilis bei Schwangerschaft
Neugeborenen-Syphilis
Syphilis bei HIV-Infektion
Unklarer Infektionszeitpunkt
Therapie der Syphilis
• Leitlinienempfehlungen:
– Penicillin ist Mittel der Wahl für alle Stadien
– Therapieperiode, Dareichungsform und Dosierung
hängt vom Stadium der Lues und Komplikationen ab.
– Mindestdauer der Therapie 11 Tage
• Benzathin-Benzylpenicillin
2,4 Mio. I.E. i.m. (gluteal); Tag 1., (8., 15.)
• Procain-Benzylpenicillin
1x1,2 Mio. I.E./Tag i.m.; 14-21 Tage
• Penicillin G kristalloid Sol. 6x 3-4 Mio IE/day i.v.,
oder 3x 10 or 5x 5 Mio IE/Tag, mindest. 14 Tage
Warum Penicillin?
•
•
•
Alle anderen Substanzen
haben eine geringere
antitreponemale
Aktivität als Penicillin
Bisher keine Resistanz
gegen Penicillin bekannt
Resistenzen gegen
Makrolide sind bekannt.
– Minimale Konzentration im CSF 0,018µg Penicillin/ml
• Penicillin Intoleranz:
• Penicillin Hardening
• Doxycyclin 2x 100mg/Tag p.o.; 14-28 Tage
• Erythromycin 4x 0,5g/Tag p.o.;
14-21 Tage
• Alternativen:
• Ceftriaxon*1-2g/day i.v., i.m. 10-21 Tage
• Tetrazyklin 4x500mg/Tag p.o., 14 Tage
• Azithromycin* (Zithromax®) 2g/Tage p.o. ,
(*Off label use)
HIV koinfizierte Syphilis
Patienten sprechen
vergleichbar auf eine
Penicillin Therapie wie
HIV-negative, wenn
ausreichend lange
behandelt wird.
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Jarisch-Herxheimer-Reaktion
• Pathogenese:
– Mit antimikrobiell hochwirksamen
Medikamenten therapierter Infekt
– rasch zerfallende Bakterien
– Freisetzung von pyrogenen, vasoaktiven
Endotoxinen
• Klinik:
– Reaktion 2-8 Stunden nach der ersten Penicillininjektion
– Akute Entwicklung eines Exanthems mit Fieber, Schüttelfrost, und Zunahme,
Intensivierung oder Neuauftreten eines Exanthems
– (Cave Mesaortitis luetica: Aneurysmaruptur möglich!)
• Maßnahmen:
– KEINE Therapieunterbrechung! (Cave DD Penicillinallergie)
– Symptomatische Maßnahmen
– Prophylaxe: 1mg/kg KG Prednisolonäquivalent
Eine Stunde vor der 1. Penicillingabe p.o.
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Therapiekontrollen
Vierteljährlich für 1 Jahr (bei HIV+ 2 Jahre)
Erfolgreiche Therapie:
 Verschwinden der klinischen Symptome
 VDRL: Titerabfall um > 2 Verdünnungsstufen,
Kein Wiederanstieg innerhalb eines Jahres
 IgM-Antikörper nicht mehr nachweisbar:
Nach 6-12 (24) Monaten
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