pille - Österreichische Apothekerkammer
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2. Session 2. Vortrag PILLE: WIRKUNG – NEBEN-WIRKUNG – WELCHE PILLE FÜR WELCHE FRAU? Univ.-Prof. Dr. Doris GRUBER Wiedner Hauptstraße 95/6, 1150 Wien Tel: +43 1/544 92 02, Fax: 1/544 92 02 22 Email: [email protected] Pille: Wirkung - Nebenwirkung Welche Pille für welche Frau? Die hormonelle Antikonzeption hat nachhaltig die Welt verändert. Nicht nur für die Frau bedeutete diese Errungenschaft eine neue sexuelle Freiheit, sondern auch den Männern wurde dadurch die Sexualität erleichtert. Es war der Altösterreicher Carl Djerassi, der die entscheidenden Syntheseschritte für die einzelnen Bausteine, die letztendlich zur Entwicklung der Pille geführt hatten, entdeckte. Der sensationelle Wurf, der ihm mit der Synthese der ersten Gestagene gelang, war ihm - und das hat er in seinen Büchern immer wieder betont - anfänglich gar nicht bewusst. Die ersten Pillenpräparate waren hochdosiert und nur oral verfügbar. Die Entwicklung auf diesem Gebiet hat rasche Fortschritte gemacht, sodass uns heute Hormone zur Verhütung sowohl intramuskulär, subkutan, intravaginal, intrauterin und auch transdermal zur Verfügung stehen. Die verschiedene Gestagen und die unterschiedlich hohe Konzentration an Ethinylöstradiol (EE) unterscheiden die einzelnen Produkte voneinander. Signalwege der hormonellen Regulation des Menstruationszyklus Gonadotropine ausdem (ypophysenvorderlappen Luteinsierendes(ormon L( Follikelstimulierendes(ormon FS( OvarielleAbläufe Oozyte Ovarialhormone ReifenderFollikel Progesteron Östrogen Endometrium Lutealphase Follikelphase TagdesZyklus . Der(ypothalamussezerniert GnR(,dasdie(ypophyse stimuliert. . DerFS(‐Spiegelsteigtlangsam anundruftdenL(‐Peak hervor.Dieserwiederumlöst dieOvulationaus. . ÖstrogenundProgesteron bewirkeneinenegative Rückkopplungam (ypothalamussowieander (ypophyseundhemmensodie SekretionvonGnR(,L(und FS(. Abbildung 1 Diesen Regelkreis gilt es, mittels hormoneller Kontrazeption, so zu steuern, dass sein Funktionieren temporär still gelegt wird. Abbildung 2 Von der Höhe der Ethinylöstradioldosis hängen in erster Linie die Blutungsstabilität, die Tendenz zu vermehrten Wassereinlagerungen und auch die Gewichtszunahme ab Prinzipielle Bedeutung der Estrogendosierung der Pille Häufigkeit von: 20 µ g EE 30 µ g EE 50 µ g EE Zusatzblutungen Hautunreinheiten und Akne Wassereinlagerungen anderen estrogenbedingten Nebenwirkungen Thrombose Abbildung 3 Jedes einzelne Gestagen hat spezielle Partialwirkungen, die wiederum für weitere nichtkontrazeptive Benefits der Pille, wie Verbesserung des Hautbildes und Linderung von prämenstruellen Beschwerden verantwortlich sind. KlassifikationderGestagene Progesteron‐Derivate: Dydrogesteron Medrogeston 17‐OHProgesteron‐Derivate (Pregnane): Medroxyprogesteronacetat Cyproteronacetat Chlormadinonacetat Megestrolacetat 19‐Norprogesteron‐Derivate (Norpregnane): Nestoro Nomegestrolacetat NOMAC Trimegeston Testosteron‐Derivate: Estrane: Norethisteron Dienogest Nicht‐ethyl Gonane: Levonorgestrel Desogestrel Etonogestrel Gestoden Norgestimat Norelgestromin Spirolacton‐Derivat: Drospirenon Kontraindikation und Nebenwirkungen Es gibt auch ganz konkrete Gründe warum eine Frau eine hormonelle Verhütung nicht oder nur bedingt anwenden soll: dann wenn sie Raucherin ist, wenn sie übergewichtig ist oder eine familiäre Thromboseneigung besteht. Abbildung 4 Nebenwirkungen sind die häufigsten Gründe, warum Frauen die Pilleneinnahme beenden Einen wichtigen Stellenwert in der Beratung einer Frau bezüglich hormoneller Kontrazeption nimmt die Klärung und Beantwortung des Themas Gewichtszunahme unter der Pille ein. Diese kann EE-bedingt sein, aber auch durch das Gestagen mitverursacht sein. Aus der reichen Palette an möglichen Präparaten ergibt sich sehr oft die Frage, ob es nicht doch die maßgeschneiderte Pille für jede Frau gibt. Dazu gibt es nur eine Antwort: Durch das Erheben einer guten Anamnese kann man sich asymptotisch dem Ziel, die persönlich optimalste Pille zu verordnen, annähern. Die interindividuelle Metabolisierung, bedingt durch die zugrundeliegenden genetischen Polymorphismen, begründet bei der einen Frau die ausgezeichnete Verträglichkeit oder eben bei einer anderen Person die Unverträglichkeit. EE Concentration (pg/ml) Abbildung 5 Die neueren Entwicklungen auf dem Verhütungsmarkt sind jene Präparate, die vaginal oder transdermal appliziert werden. Dabei kommt es, bedingt durch die stetige Abgabe von Hormonen, zu sehr konstanten Hormonserumspiegeln, was auch zur besseren Verträglichkeit von Hormonen bei manchen Frauen beitragen kann. 160 140 120 100 80 60 40 20 0 NuvaRing® Patch Pill Diese Präparate beinhalten ein neues Gestagen kombiniert mit einer niedrigen Ethinylöstradioldosis, sie wirken sich vorteilhaft auf die Gewichtszunahme aus und verbessern das Hautbild. Eine eigene Klasse in der Familie der hormonellen Kontrazeptiva bilden die reinen Gestagenpräparate. Deren bevorzugte Indikation ist die Ethinylöstradiolunverträglichkeit, Nikotinabusus bei gleichzeitigem Wunsch nach hormoneller Verhütung, der Verhütungswunsch postpartal und in manchen Fällen auch thromboembolische Ereignisse in der Anamnese. Orale kombinierte Kontrazeption mit naturidentem Östrogen Das - nennen wir es - „ Anforderungsprofil“ an die Pille hat sich, wie beschrieben, in den letzten Jahre sehr verändert. Die Frauen sind den „Hormonen in der Pille“ gegenüber zunehmend kritischer geworden, und aus Umfragen weiß man, dass als oberster Wunsch an ein Pillen-Präparat immer wieder die „Natürlichkeit“ steht. Was so viel bedeutet wie: mit Hormonen verhüten „Ja“, aber dann bitte mit den Körpereigenen. Diesen „Wunsch“ kennt auch die Industrie seit Jahren und alle Forschungsanstrengungen auf diesem Gebiet haben im Mai 2009 zur Marktreife des Produktes Qlaira® geführt. Diese Pille beinhaltet Östradiolvalerat und Dienogest. Das Dosierungsschema (step-up, step-down), wurde nach aufwendigen Studien ermittelt, und stellt neben einer guten Verträglichkeit, Zyklusstabilität und einer hohen kontrazeptiven Sicherheit das Charakteristikum der neuen Pille dar. Im Frühjahr 2012 ist die Zulassung eines weiteren Produktes mit natürlichem Östrogen in Kombination mit dem neuen Gestagen Nomegestrolacetat zur Verhütung erfolgt (Zoely®). Die Zyklusstabilität kombiniert mit einer guten Verträglichkeit und einem niedrigen Pearl–Index (0,40) ist auch bei diesem Produkt sicher gewährleistet. Postkoitale Verhütung, oder die „Pille danach“ Wie die Zugriffe auf die gleichnamige Internetseite zeigen, ist dieses Thema auch von zunehmendem Interesse. Es handelt sich dabei um ein reines Gestagenpräparat in relativ hoher Dosierung, wodurch es bei korrekter Einnahme periovulatorisch zu einem verzögerten LH Peak kommt und somit keine Ovulation stattfindet. Zwei Präparate sind rezeptfrei in den Apotheken erhältlich. Mit EllaOne® (seit 1.1. 2010 rezeptpflichtig erhältlich) wurde eine neue Substanz zur Notfallkontrazeption eingeführt. Die Wirksubstanz Ulipristalacetat ist der Klasse der Selektiven ProgesteronRezeptor-Modulatoren zuzuordnen und ermöglicht eine längere und annähernd gleichbleibende Wirksamkeit bis zum 5. Tag nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr. PILLE WirkungͲ Nebenwirkung WelchePillefürwelcheFrau? Univ. Prof. Dr. Doris Maria Gruber Univ. Klinik f. Frauenheilkunde AKH Wien Y ǡʹͲͳ͵ DiehormonelleAntikonzeption SignalwegederhormonellenRegulation desMenstruationszyklus ȋ Ȍ ȋȌ ȋȌ ¡ Y ͳǤ ǡ Ǥ ʹǤ Ǧ Ǧ ǤÚ Ǥ ͵Ǥ Y ò ǡ Ǥ Physiologie Pille OptioneninderAntikonzeptionfürdie Frau ORAL INTRAVAGINAL SUBKUTAN APPLIKATIONSWEGE INTRAUTERIN INTRAMUSKULÄR TRANSDERMAL Die„Pille“ Von 50 μg bis 15 μg Ethinylestradiol in Kombination mit verschiedenen Gestagenen unterschiedlicher Dosierung dzt. ca. 60 Pillenpräparate in Österreich Kombinierte orale Kontrazeptiva (KOK) PrinzipielleBedeutungder Estrogendosierung derPille Häufigkeit von: 20 μg EE 30 μg EE 50 μg EE Zusatzblutungen Hautunreinheiten und Akne Wassereinlagerungen anderen estrogenbedingten Nebenwirkungen Thrombose Klassifikation der Gestagene Progesteron Derivate: 17 OH Progesteron Derivate (Pregnane): 19 Norprogesteron Derivate (Norpregnane): ȋȌ Testosteron Derivate: Estrane: ȋ ǦȌ Gonane: ȋȌ ȋȌ Spirolacton Derivat: Hormonelle Wirkung von Gestagenen Gestagen AE EST AND AA GLU AM Progesteron + - - (+) - + Cyproteronacetat + - - ++ ++ - Medroxyprogesteronacetat (MPA) + - (+) - + - Medrogeston + - - - Dydrogesteron + - - - Norethisterone + + + - - - Levonorgestrel + - + - (+) - Dienogest + - - + - Drospirenon + - - + +++ ++ - - (+) Nestoron NOMAC - ++ - - Trimegeston + - - (+) - (+) Tibolonmetaboliten + + ++ - - - ǣǦYǢǣYǢǣǢǣǦǢ ǣ ǢǣǤ Tabelle mit freundlicher Genehmigung von Prof. Mueck 2011 WarumeinGestagen inKOK? • • • • Abbau von 17 beta E2: beschleunigt Dichte der nukleären E2 Rezeptoren: reduziert Bioverfügbarkeit von E2 im Nukleus: reduziert EM Proliferation: reduziert Ziel: gute transformatorische Wirkung am EM NichtͲkontrazeptiveWirkungenderPille • Extragenitale Wirkungen auf: Haut, Haare, Sebum • Genitale Wirkungen auf : Dysmenorrhoe, uterine und ovarielle Pathologien • Psychische Wirkungen auf: zyklische Stimmungsschwankungen, Libido, prämenstruelles Syndrom GründefürAbbruchder PilleneinnahmeinEuropa EinflussaufdasGewicht 0,3 kg/ Jahr alt ersbedingt er Gewicht sanst ieg* * ȗǤʹͲͲ ȗȗǤͳͻͻ NachteilederPille • • • • o ј љ „Meist birgt nicht die Pille selbst die Gefahr, sondern der sorglose Umgang“ Gibtesdie maßgeschneidertePillefür jedeFrau? GenetischePolymorphismen Interindividuelle Varianz der Metabolisierung Single Nucleotide Polymorphisms • • • • • • • • ͳéǦͳ ͳͳȀͳͳ ͳȀͳͻ D ͷDǦʹ Ǥ • • • • • • • • é͵Ȃ Ǥ ȋǤȌ AsymptotischeAnnäherungandasZiel „maßgeschneidertePille“ 1. Anamnese 2. Verschreibung 3. Subjektive Toleranz DerVaginalring NuvaRing bestehtausdemKunststoff Evatane,ist4mm starkundmisst54mm imDurchmesser Membrane (110 μm) core Core: EVA Etonogestrel Ethinylestradiol Membrane: EVA 4 mm Vorteile des Vaginal Rings • Ǧ • ¡ Evra wird 1x wöchentlich gewechselt • • • Wöchentliche Applikation 3 Wochen lang Wechsel immer am selben Wochentag Woche 4 ist pflasterfrei Ein 28 Tage Zyklus mit Evra: Starttag: z.B. So x Pflaster 1 So So x x Pflaster 2 Pflaster 3 So Pflaster entfernen pflasterfrei Evra gibt Hormone in konstanten Spiegeln ab EE Serum Konzentration (pg/mL) Ethinyl Estradiol / Norelgestromin Serumkonzentrationen (pg/ml)* 150 Evra Orales Kontrazeptivum EE NGMN EE NGMN 125 100 2.1 1.8 1.5 Referenzbereich Evra entfernt 75 1.2 50 .9 25 .6 0 .3 0 1 2 3 4 5 6 7 Tage 8 *keine direkten Vergleichsdaten Abrams L. S. et al, Fertility and Sterility, Vol 77. No. 2; Suppl 2; Feb 2002 9 10 11 12 BevorzugteApplikationsstellenvonEvra GestagenͲonly Verhütung ͵Ǧǡ Ǥ ȋͲǡͲͷ ͳȀòʹͺ Ȍ Die„Pilledanach“– postkoitale Kontrazeption Postinor® Rezeptfrei in Österreich erhältlich EllaOne® Nicht rezeptfrei DieGeschichteder E2ͲhaltigenoralenKontrazeptiva • • • • Die Erforschung E2 haltiger oraler Kontrazeptiva beginnt in den 1950er Jahren Die Ergebnisse klinischer Studien zeigen, dass E2 haltige orale Kontrazeptiva eine wirksame Ovulationshemmung und Schwangerschaftsverhütung gewährleisten.1–10 E2 haltige, ein und zweiphasige Verhütungspillen gehen jedoch in der Regel mit einem nicht zufriedenstellenden Blutungsprofil einher.1–3,5–9 In Studien konnte nachgewiesen werden, dass Behandlungs ansätze mit mehrphasigem Einnahmeschema mit einem besseren Blutungsprofil einhergehen.11,12 KombinierteHormonelleKontrazeption ErsatzvonEEdurchE2:Rationale Dosis Reduktion von EE (100 Æ 20 15 μg): – ՝ȋ Ȍ – ¡՝ȋʹͲρǤǤ Ȍ Ersatz durch 17 Estradiol (E2): – ǫ – Pharmakologisches Profil verschiedener Gestagene gestagen estrogen gluco corticoid androgen anti androgen antimineralo corticoid Ϊ Ȃ Ȃ Ȃ ȋΪȌ Ϊ Ϊ Ȃ Ȃ ȋΪȌ Ȃ Ȃ Ș Ϊ Ϊ Ϊ Ȃ Ȃ Ȃ Ȃ Ȃ Ȃ Ȃ ȋΪȌ ȋΪȌ Ϊ Ϊ Ȃ ȋΪȌ Ȃ Ȃ Ȃ ș Dienogest Ϊ + Ȃ – Ȃ – ȋΪȌ – Ȃ + – Ϊ Ȃ ȋΪȌ Ȃ Ϊ Ȃ Șǣȋ Ȍǡș ǣ͵Ǧ Ϊα¡ǡȋΪȌα ¡¡ ǡȂ α¡ Ǥ ʹͲͲͲǢʹǣʹͻȂ͵ͺ DieausgewogeneDosierung ʹ • – ʹʹʹȀ ȋ͵ȂʹͶȌ – ͶʹȋͳȂʹʹͷȂʹȌ ʹȋ Ȍ • – ʹȂʹͺ 3 mg DNG 2 mg DNG 3 mg 2 mg E2V 8 2 1 mg Placebos 25 27 28 14 Tage ǦǦ ǦǦ Ausbleiben der Entzugsblutung ʹͷΨ ȏΨȐ 2Ȁ ʹͲρ2ȀͳͲͲρ ʹͲΨ ͳͷΨ ͳͲΨ ͷΨ ͲΨ δͲǤͲͲͳ ͳǦ ͳǤ ͳ ʹ ͵ Ͷ ͷ ʹͲͲͺǢͳ͵ȋͳȌǣͻͶȂͷȋ ȌǢ Geschichte der kombinierten oralen Kontrazeptiva 150/75 μg Mestranol 50 μg 30 μg 20 μg 15 μg 0 μg Ethinyl Estradiol Dosis Selektivität der Gestagene 1959/6 0 1961 1970 1980 1990 2000 2010 ǡȋȌ Ǥ Rabe et al. Oral Contraceptive Pills: Combinations, Dosages and the Rationale behind 50 years of oral Hormonal Contraceptive Developement, J. Reproduktionsmed Endokrinol 2011; 8 Special Issue 1; 58-128 Verringerung der Östrogen Dosis: EE Ǧ¡ Ǥͳǡʹ Ǧ Ǥ͵ Ethinyl Estradiol Dosis Risiko für unplanmäßige Blutung ǣ 1. Speroff L und Fritz MA. Oral contraception. In: Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility; Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins, 2005:861-942. 2. Dhont M. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2010;15:S12–S18. 3. Gallo MF, et al. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2009;1: Art No CD003552. 4. Mueck A. O., Gyne 2012, 1, 4-8 Hormonelle Wirkung von Gestagenen Gestagen AE EST AND AA GLU AM Progesteron + - - (+) - + Cyproteronacetat + - - ++ ++ - Medroxyprogesteronacetat (MPA) + - (+) - + - Medrogeston + - - - Dydrogesteron + - - - Norethisterone + + + - - - Levonorgestrel + - + - (+) - Dienogest + - - + - Drospirenon + - - + +++ ++ - - (+) Nestoron NOMAC - ++ - - Trimegeston + - - (+) - (+) Tibolonmetaboliten + + ++ - - - ǣǦYǢǣYǢǣǢǣǦǢ ǣ ǢǣǤ Tabelle mit freundlicher Genehmigung von Prof. Mueck 2011 Halbwertszeit von Nomegestrolacetat (NOMAC) Halbwertszeit ȋȌ ȋȀȌ ͳͲͲǡͲ 46 Stunden ͳͲǡͲ ͳǡͲ Ͳǡͳ Ͳ Fachinformation Zoely®/Data on file. ͳ Tage ʹ ͵ ZOELY® (Nomegestrolacetat/Estradiol) Anwendungsgebiet Zusammensetzung Darreichungsform Dosierung ȋȌ ȋʹȌ ʹǡͷȀʹ ͳǡͷ ¡ òʹͺ ʹͶȀͶǦ ȋʹͶ ǡ Ͷ Ȍ Interaktionen:OraleKontrazeptivaͲ Mikronährstoffe Úǣ¡Ǥ Ǥ ǡʹͲͲͻǤ Beispiel:VitaminB6&orale Kontrazeptiva • ǣ – ¡ – Ǧ ¡ȋǤǤ Ȍ – ǣÚ – ǣ – ÚǦȋǡ ʹͲͳͳȌ – ǦǦ ȋǡʹͲͳͲȌǤ Beispiel:VitaminB6&orale Kontrazeptiva • ǣ – ¡ – Ǧ ¡ȋǤǤ Ȍ – ǣÚ – ǣ – ÚǦȋǡ ʹͲͳͳȌ – ǦǦ ȋǡʹͲͳͲȌǤ VTE Problem: Anfang/Mitteder1990Jahre: neu Gestagene EE Dosis Reduktion Ziel:kardiovaskuläre Risiko zu senken Aber: thromboembolische Risiko stieg Fakten1 • • • • • Hormonelle Kontrazeptiva: Nr. 1 60 % d. Frauen zw. 16.Lj – 30.Lj KOK Medizinisch wenig dringlicher Eingriff Hormonelle Kontrazeptiva erhöhen VTE Risiko EU: > 1 Million VTE / Jahr 220 000 VTE Todesfälle / Jahr Fakten2VTERisikoimLebeneinerFrau • • • • • • < 40. Lj.: 1 3 in 10 000 / Jahr 60. 69. Lj.: 1 in 1000 / Jahr 80. Lj.: 1 in 100 / Jahr BMI > 30: 3 fache Erhöhung Varikositas: 1,5 fache Erhöhung F V heterozygot: 5 fache Erhöhung (Präv.: 2% 7%) homozygot: 10 fache Erhöhung • Rauchen: 5 fache Erhöhung • Immobilität: 1 10 fache Erhöhung • Schwangerschaft Curr Opin Obstet Gynecol 2012 24: 235 240 Fakten3VTERisikobeiKOK • • • • • • • KOK > < non user : 2 bis 6 fach erhöht (gesamt) Im 1. Jahr der Anwendung Bei Erstanwendung EE Dosis Risiko pendelt sich nach 1.J. auf höherem Niveau ein 8 bis 12 Wo nach Absetzen Bei chirurg. Eingriffen kein Absetzen der KOK, aber Thromboseprophylaxe Curr Opin Obstet Gynecol 2012, 24:235 240 Gestagene mit antiandrogener Partialwirkung • Cyproteronacetat 2 mg • Dienogest 2mg • Chlormadinonacetat 2 mg VTERisikoentsprichtdemderGestageneder3.Generation Progesteron only • • • • • und VTE Risiko Etonogestrel Implantat Levonorgestrel Implantat Subkutane/ intramusk. Depot Applikation Desogestrel 75μg „Notfall“ Gestagene: 75 μg LNG 30 mg Ulipristalacetat EvidenzkeinerzusätzlichenVTERisikoerhöhung WelchehormonelleMethodeNUN?? • • • • • • • Gestagen der 2. Generation: VTE Risiko Gestagen der 3. Generation: VTE Risiko Gestagen der 4. Generation: VTE Risiko Antiandrogene : VTE Risiko Transdermale Applikation: VTE Risiko Intravaginale Applikation: VTE Risiko Progesteron only Appl.: VTE Risiko ՝ ՛ ՛ ՛ ՞ ՞ ՝ Nationale OC Guidelines (NL, B, DK, N, UK): 2. Gen. Individuelle Nutzen Risiko Abwägung EURAS– OC2011 EuropeanActive Surveillance StudyonOral Contraceptives ….these results suggest that the risk of adverse cardiovascular outcomes in users of a DRSP containing OC are similar to the risk associated with the use of LNG containing OCs or other OCs…….. KOKunddasjungeMädchen • Ǧ¡Ǧ • • Ú • • ò • ǫǫǫǫ ò¡ ǷDz ¡ǫǫǫ DiehormonelleKontrazeptionisteine wichtigeInnovationdes20.Jahrhunderts fürdieFrau
