Kein Folientitel - Institut für Pharmakologie und Toxikologie
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Chemotherapeutika II Prof. Dr. med. Amelie Lupp Institut für Pharmakologie und Toxikologie Universitätsklinikum Jena Drackendorfer Str. 1, 07747 Jena Tel.: 03641-9-32-5678 e-Mail: [email protected] Angriffsmöglichkeiten der Antibiotika • Hemmung der Zellwandsynthese: Beta-Lactam-Antibiotika, Glykopeptide, Fosfomycin • Störung der Zytoplasmamembran-Permeabilität: Amphotericin B, Nystatin, Colistin, Polymyxin B • Hemmung der Proteinsynthese: Aminoglykoside, Tetrazykline, Chloramphenicol, Makrolide, Lincosamine, Fusidinsäure • Hemmung der Nukleinsäure-Synthese: Rifampicin, Sulfonamide, Gyrase-Hemmer Hemmung der Proteinsynthese Hemmung der Proteinsynthese • Aminoglykoside Gentamicin, Tobramycin, Neomycin, Paromomycin, Streptomycin • Tetrazykline Tetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin • Chloramphenicol • Makrolide und Analoga Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin, Telithromycin • Lincosamine, Oxazolindinone, Streptogramine • Fusidinsäure Hemmung der Proteinsynthese • Aminoglykoside Gentamicin, Tobramycin, Neomycin, Paromomycin, Streptomycin • Tetrazykline Tetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin • Chloramphenicol • Makrolide und Analoga Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin, Telithromycin • Lincosamine, Oxazolindinone, Streptogramine • Fusidinsäure Aminoglykoside Substanzen • aus Streptomyces-Arten: y (Tobramycin) • aus Micromonospora-Arten: i (Gentamicin) • glykosidisch verknüpfte Aminozucker (Tri-/Tetrasaccharide) Tobramycin • systemische Applikation: Gentamicin, Tobramycin, Sisomicin, Amikacin, • lokale Applikation: • Tuberkulostatikum: Netilmicin, Kanamycin Neomycin, Paromomycin Streptomycin Aminoglykoside Wirkung • Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese Bindung an 30 S-Untereinheit der Ribosomen → Hemmung der Initiation der Proteinsynthese → Hemmung der Verlängerung der Peptidkette → Fehlablesung der m-RNA → Schädigung der Zellwand ⇒ bakterizid auf proliferierende und ruhende Erreger • O2-abhängiger Transport in Bakterien → keine Wirkung unter anaeroben Bedingungen Aminoglykoside Pharmakokinetik • hohe Hydrophilie: oral kaum Resorption, schlecht Knochen- und ZNSgängig, schlechtes Eindringen in Zellen • überwiegend unveränderte renale Ausscheidung Nebenwirkungen • nephrotoxisch (reversibel; 1-3%) • ototoxisch (initial reversibel, später irreversibel): - Gleichgewichtsstörungen (2%) - Hörstörungen (1%) • neurotoxisch: neuromuskuläre Blockade, Atemlähmung • Allergien, Hämatopoesestörungen ⇒ Drug-Monitoring, Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz, 1 x tgl. Gabe als Kurzinfusion Aminoglykoside Wirkungsspektrum • Breitspektrum-Antibiotika • Schwerpunkt: gramnegative Keime (Pseudomonas) • unempfindlich: Anaerobier, Streptokokken, Haemophilus Indikationen • in Klinik: (+ β-Lactam-Antibiotika): lebensbedrohliche Infektionen: - Wund- / Weichteil- / Knocheninfektionen (Septopal®-Kugelketten) • Augeninfektionen • Tuberkulose (Streptomycin) Aminoglykoside Kontraindikationen • schwere Niereninsuffizienz • Innenohrschäden • Myasthenia gravis • Schwangerschaft Wechselwirkungen • nephrotoxische Substanzen (Amphotericin B, Vancomycin) • ototoxische Substanzen (Schleifen-Diuretika) • Anästhetika, Muskelrelaxantien, Citrat-Blut • Wirkungsverstärkung β-Lactam-AB (aber: keine Gabe in 1 Spritze) Hemmung der Proteinsynthese • Aminoglykoside Gentamicin, Tobramycin, Neomycin, Paromomycin, Streptomycin • Tetrazykline Tetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin • Chloramphenicol • Makrolide und Analoga Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin, Telithromycin • Lincosamine, Oxazolindinone, Streptogramine • Fusidinsäure Tetrazykline Substanzen • Tetracyclin • Doxycyclin • Minocyclin Tetracyclin Wirkung • Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese Bindung an 30 S-Untereinheit der Ribosomen → keine Verlängerung der Peptidketten ⇒ bakteriostatisch • intra- und extrazelluläre Wirkung Tetrazykline Pharmakokinetik • generell gut gewebegängig (auch Knochen, Placenta, Muttermilch) • Doxycyclin, Minocyclin: höhere enterale Resorption → geringere GI-NW bessere Diffusion in Gewebe, längere Wirkdauer • Elimination hauptsächlich renal; Ausnahmen: Doxycyclin, Minocyclin (renal + hepatisch ) ⇒ Doxycyclin bevorzugen, da günstige Pharmakokinetik bei gleicher antibiotischer Wirksamkeit. Nebenwirkungen • reversibel intrakranieller Druck ↑ • GI-Beschwerden • Einlagerung in Knochen, Zähne • vestibuläre Störungen (Minocyclin) • Photosensibilisierung • lokal Ulcerationen (Speiseröhre) • hepato-, nephrotoxisch (hohe Dosen) Tetrazykline Nebenwirkungen Einlagerung in Knochen und Zähne Photosensibilisierung Allergie Tetrazykline Wirkungsspektrum / Indikationen • oral anwendbare Breitspektrum-Antibiotika • ambulant häufige Anwendung • in Klinken: häufig Resistenzen (gramneg. Stäbchen !) → keine Anwendung bei lebensbedrohlichen Infektionen • Spektrum: - gramneg. Keime (Neisserien, E. Coli, Salmonellen...) - grampos. Keime (Streptokokken) - Spirochäten - Rickettsien, Chlamydien, Mykoplasmen (Mittel der Wahl) • Indikationen: - leichtere Mischinfektionen von Mund, Rachen, Intestinum - Urogenital-Infektionen - Akne Trachom - Fleckfieber, Trachom - Pneumonien (z.B. durch Mykoplasmen) Tetrazykline Kontraindikationen • Schwangerschaft (ab 3. Monat), Kinder bis 8./10. Lebensjahr • schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen Wechselwirkungen • Chelat-Bildung mit Ionen (Antacida, Eisenpräparate, Milch) • Cytochrom P450-Hemmung: Wirkung z.B. von Coumarinen, Sulfonylharnstoffen ↑ • orale Kontrazeptiva: Wirkung ↓ (enterohepatischer Kreislauf ↓) • Verstärkung der Nephrotoxizität von Cyclosporin A, Methotrexat Hemmung der Proteinsynthese • Aminoglykoside Gentamicin, Tobramycin, Neomycin, Paromomycin, Streptomycin • Tetrazykline Tetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin • Chloramphenicol • Makrolide und Analoga Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin, Telithromycin • Lincosamine, Oxazolindinone, Streptogramine • Fusidinsäure Chloramphenicol Substanz Chloramphenicol Wirkung • Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese Bindung an 50 S-UE der Ribosomen → Peptidyltransferase-Hemmung → Hemmung der Anknüpfung einer neuen Aminosäure → Abwerfen der unfertigen Peptidkette vom Ribosom ⇒ meist bakteriostatisch • intra- und extrazelluläre Wirkung Chloramphenicol Pharmakokinetik • hohe Lipophilie • rasche Resorption zu 90% • gute Verteilung (auch in ZNS, Placenta, Muttermilch) • hepatische Glucuronidierung; renale Ausscheidung des freien + glucuronidierten Chloramphenicols Nebenwirkungen • Knochenmarksschädigung - dosisabhängig, reversibel: Störung der Erythropoese - dosisunabhängig, irreversibel, 1:20000, nach 2-8 Wochen: Knochenmarksaplasie + Panzytopenie - Leukämie (Latenz: Monate - Jahre) • Grey-Syndrom (Neugeborene) • Herxheimer-Reaktion (Typhus abdominalis) Chloramphenicol Weitere Nebenwirkungen • Allergien • GI-Störungen • neurotoxisch: periphere und zentrale Neuropathie Wirkungsspektrum / Indikationen • Breitspektrum-AB (ähnlich Tetracycline) • Reserveantibiotikum (NW !) bei: - schweren Salmonellen-Infektionen (Typhus, Paratyphus, Sepsis) - bakterielle Meningitiden (Meningokokken, Haemophilus, Streptokokken) - Infektionen mit Rickettsien, Chlamydien, Mykoplasmen, Leptospiren Chloramphenicol Kontraindikationen • schwere Leberfunktionsstörungen • Erkrankungen des hämatopoetischen Systems • Schwangerschaft / Stillzeit Wechselwirkungen • Cytochrom P450-Hemmung: Wirkung z.B. von Coumarinen, Sulfonylharnstoffen ↑ • Beschleunigter Metabolismus von Chloramphenicol durch Barbiturate, Phenytoin, Rifampicin • Verstärkung der knochenmarksschädigenden Wirkung durch andere Medikamente mit Hemmwirkung auf Blutbildung (z.B. Gold, Phenylbutazon, Hydantoine) Hemmung der Proteinsynthese • Aminoglykoside Gentamicin, Tobramycin, Neomycin, Paromomycin, Streptomycin • Tetrazykline Tetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin • Chloramphenicol • Makrolide und Analoga Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin, Telithromycin • Lincosamine, Oxazolindinone, Streptogramine • Fusidinsäure Makrolide und Analoga Substanzen • Erythromycin • Clarithromycin • Roxithromycin • Azithromycin • Telithromycin Erythromycin säurefest, längere HWZ Wirkung • Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese Bindung an 50 S-Untereinheit der Ribosomen → Beeinflussung der Translokation ⇒ bakteriostatisch • rasche Resistenzentwicklung • partielle Kreuzresistenz zu Chloramphenicol und Lincosaminen Makrolide und Analoga Pharmakokinetik • intensive hepatische Metabolisierung, biliäre Ausscheidung • gut gewebegängig, schlecht liquorgängig • intrazelluläre Wirkung Nebenwirkungen • GI-Beschwerden • Hepatotoxizität • hohe Dosen: reversibler Hörverlust Wirkungsspektrum • gut verträgliches, oral anwendbares Schmalspektrum-Antibiotikum • Spektrum ähnlich Penicillin G (aber penicillinasefest) plus Haemophilus, Legionellen, Listerien, Chlamydien, Mykoplasmen • breiter Gebrauch in Pädiatrie, bei Penicillin-Allergie, Penicillinase Makrolide und Analoga Indikationen • Akute Atemwegsinfektionen (Mittel der Wahl bei Legionellen) • Urogenital-Infektionen • Haut-Infektionen Kontraindikationen • Lebererkrankungen Wechselwirkungen • Cytochrom P450-Hemmung (Erythromycin, Clarithromycin): Wirkung z.B. von Theophyllin, Coumarinen, Digitoxin, Benzodiazepinen ↑ • keine Kombination mit Chloramphenicol / Lincosaminen • orale Kontrazeptiva • Medikamente mit QT-Zeit-Verlängerung (Antiarrhythmika, Neuroleptika) • Wechselwirkungen bei neueren Makroliden geringer
