Das Rote Buch - ReadingSample - Beck-Shop

Das Rote Buch
Hämatologie und Internistische Onkologie
Bearbeitet von
Dietmar P. Berger, Rupert Engelhardt, Roland Mertelsmann
5. Auflage 2014 2013. Buch. 1312 S.
ISBN 978 3 609 51217 4
Format (B x L): 12,5 x 18,5 cm
Gewicht: 1117 g
Weitere Fachgebiete > Medizin > Klinische und Innere Medizin > Hämatologie,
Transfusionsmedizin
Zu Inhaltsverzeichnis
schnell und portofrei erhältlich bei
Die Online-Fachbuchhandlung beck-shop.de ist spezialisiert auf Fachbücher, insbesondere Recht, Steuern und Wirtschaft.
Im Sortiment finden Sie alle Medien (Bücher, Zeitschriften, CDs, eBooks, etc.) aller Verlage. Ergänzt wird das Programm
durch Services wie Neuerscheinungsdienst oder Zusammenstellungen von Büchern zu Sonderpreisen. Der Shop führt mehr
als 8 Millionen Produkte.
8.7.3
Neuroendokrine Neoplasien (NEN)
M. Schnitzler, F. Otto, C.F. Waller
Def:
Maligne Tumoren neuroendokrinen Ursprungs. Charakteristisch ist die Sekretion von Serotonin und
anderen Hormonen. Synonyme: Neuroendokrine Tumoren (NET), Karzinoide
ICD-10: C17, C34
Ep:
Seltene Tumoren (0,5-2 % aller Neoplasien; 0,4-1 % aller gastrointestinalen Tumoren). Inzidenz 12 Fälle/100 000 Einwohner, ♂:♀ = 2:3. Gleichmäßige Altersverteilung.
Pg:
Die Pathogenese der sporadisch auftretenden Karzinoide ist ungeklärt. Familiäre Formen treten im
Rahmen genetischer Syndrome auf ( Kap. 8.7.2):
• Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1)
• Neurofibromatosis Recklinghausen Typ 1 (NF1)
• Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL)
Path:
Histologie
Der Nachweis einer Expression der neuroendokrinen Marker Synaptophysin und Chromogranin A
ist entscheidend für die Diagnose neuroendokriner Neoplasien. Die histologischen Angaben sollten
die Differenzierung, das Grading und die Mitoserate bzw. den Ki-67-Index beinhalten.
Metastasierung
• in lokoregionäre Lymphknoten
• in Leber (80%), Peritoneum (20%), Knochen und Lunge (10%)
Klass:
Die Klassifikation nach Williams und Sandler (1969) unterteilt neuroendokrine Tumore nach Lokalisation und embryogenetischen Gesichtspunkten:
• Ursprung im „Foregut“: Thymus, Lunge, Pankreas, Magen, Duodenum, oberes Jejunum
• Ursprung im „Midgut“: unteres Jejunum, Ileum, Appendix, Zoekum
• Ursprung im „Hindgut“: Kolon, Rektum
Klinisch hat sich die WHO-Klassifikation der Neuroendokrinen Neoplasien 2010 durchgesetzt.
WHO-Klassifikation der Neuroendokrinen Neoplasien 2010
Histologische
Grading
Mitoserate
Ki-67WHO 2010
Differenzierung
(/10 HPF*)
Index (%)
Gut
G1
<2
≤2
Neuroendokriner Tumor
Gut
G2
2-20
3-20
Neuroendokriner Tumor
Gut
G3
>20
>20
Neuroendokriner Tumor
Schlecht
G3
>20
>20
Kleinzelliges
neuroendokrines Karzinom
Schlecht
G3
>20
>20
Großzelliges
neuroendokrines Karzinom
* HPF High Power Fields
WHO-Klassifikationen im Vergleich
WHO 1980
WHO 2000
Karzinoid
Hoch differenzierter endokriner Tumor
Hoch differenziertes endokrines Karzinom
Schlecht differenziertes endokrines Karzinom
WHO 2010
Neuroendokriner Tumor G1
Neuroendokriner Tumor G2
Neuroendokrines Karzinom G3
TNM-Stadieneinteilung nach ENETS (European Neuroendocrine Tumor Society) 2006/2007
und AJCC 2010
T für alle Lokalisationen
Tx Tumor kann nicht beurteilt werden
T0 Kein Nachweis eines Primärtumors
(m) für multiple Tumoren
Magen
Tis In-situ-Tumor (<0,5 mm)
T1 Tumor infiltriert die Lamina propria oder Submukosa und ≤ 1 cm
T2 Tumor infiltriert die Muscularis propria or Subserosa oder >1 cm
T3 Tumor infiltriert Serosa
T4 Tumor infiltriert benachbarte Strukturen
Pankreas
Klassifikation nach ENETS:
T1 Tumor begrenzt auf Pankreas und < 2 cm
T2 Tumor begrenzt auf Pankreas und 2-4 cm
T3 Tumor begrenzt auf Pankreas und > 4 cm oder Infiltration von Duodenum oder DHC
T4 Infiltration von Nachbarorganen oder Truncus coeliacus oder Arteria mesenterica superior
Nach AJCC (wie exokrine Pankreaskarzinome):
T1 Tumor begrenzt auf Pankreas und ≤ 2 cm
T2 Tumor begrenzt auf Pankreas und > 2 cm
T3 Tumorausbreitung jenseits des Pankreas, jedoch keine Infiltration von Truncus
coeliacus oder Arteria mesenterica superior
T4 Infiltration von Truncus coeliacus oder Arteria mesenterica superior
Duodenum, Ampulla vateri und oberes Jejunum
T1
T2
T3
T4
Tumoren begrenzt auf Submukosa und < 1 cm
Tumoren infiltriert Muscularis propria oder >1 cm
Infiltration von Pankreas oder Retroperitoneum
Infiltration von Peritoneum oder Nachbarorganen
Unteres Jejunum und Ileum
T1
T2
T3
T4
Tumoren begrenzt auf die Submukosa und <1 cm
Tumoren infiltriert Muscularis propria oder > 1 cm
Infiltration der Subserosa
Infiltration von Peritoneum oder Nachbarorganen
Appendix
Klassifikation nach ENETS:
T1 Tumor infiltriert die Submukosa oder Mukosa und ≤ 1 cm
T2 Tumor infiltriert die Submukosa, Muscularis propria und/oder minimale Invasion (<3 mm) der
Subserosa/Mesoappendix und ≤ 2 cm
T3 Tumor infiltriert die Subserosa tief (>3 mm) oder > 2 cm
T4 Tumor infiltriert Serosa oder benachbarte Organe/Strukturen
Nach AJCC
T1 Tumor ≤ 2 cm
T2 Tumor 2-4 cm oder Ausbreitung in das Zoekum
T3 Tumor > 4 cm oder Ausbreitung in das Ileum
T4 Tumor infiltriert Nachbarorgane oder Strukturen, z.B: Bauchwand und Skelettmuskulatur
Kolon und Rektum
T1a Tumor infiltriert die Submukosa oder Mukosa und < 1 cm
T1b Tumor infiltriert die Submukosa oder Mukosa und 1-2 cm
T2 Tumor infiltriert die Muscularis propria oder >2 cm
T3 Tumor infiltriert die Submukosa oder perikolisches/perirektales Fettgewebe
T4 Tumor infiltriert andere Organe/Strukturen oder durchbricht das viszerale Peritoneum
N für alle Lokalisationen
N0 Kein Lymphknotenbefall
N1 Lokoregionärer Lymphknotenbefall
M für alle Lokalisationen
M0 Keine Metastasen
M1 Fernmetastasen incl. nicht-lokoregionärer Lymphknoten
Wegen Unterschiede in der ENETS- und UICC-Klassifikation von Pankreas und Appendix wurden für diese Lokalisationen
beide Klassifikationen angegeben. Zusätzlich ist zu beachten, dass schlecht differenzierte Karzinome nach ENETS analog
den gut differenzierten neuroendokrinen Tumoren und nach AJCC/UICC analog Adenokarzinomen eingeteilt werden.
Stadieneinteilung (nach ENETS 2006/2007 und AJCC 2010)
Stadium
T
N
M
I
IIA
IIB
IIIA
IIIB
IV
T1
T2
T3
T4
jedes T
jedes T
N0
N0
N0
N0
N1
jedes N
M0
M0
M0
M0
M0
M1
IA
IB
IIA
IIB
III
IV
T1
T2
T3
T1-3
T4
jedes T
N0
N0
N0
N1
jedes N
jedes N
M0
M0
M0
M0
M0
M1
Pankreatische NET nach AJCC*
(analog Pankreaskarzinomen)
I
II
III
T1
T2-3
T4
jedes T
jedes T
N0
N0
N0
N1
jedes N
M0
M0
M0
M0
M1
NET der Appendix nach AJCC*
(analog Appendixkarzinomen)
IV
*nach AJCC 2010 liegen für NET des Pankreas und der Appendix eigene Stadieneinteilungen vor
Sy:
Unspezifische Symptome
Abdominelle Beschwerden, Dünn- oder Dickdarmileus, Anämie
Spezifische Syndrome bei hormoneller Aktivität
• Charakteristisch für NEN ist die Sekretion von hormonell aktiven Proteinen/Polypeptiden, die mit
einer charakteristischen Symptomatik (s.u.) einhergeht.
• Als funktionell aktiv werden diejenigen NEN bezeichnet, die ein klinisches Syndrom verursachen
(ca. 40-50%).
• Von den funktionell aktiven pankreatischen neuroendokrinen Tumoren sind etwa 70%
Insulinome, 15% Glukagonome und 5-10% Gastrinome und Somatostatinome.
Karzinoidsyndrom
• Unabhängig von der Ausscheidung von 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) können NEN von einem „Karzinoid-Syndrom“ begleitet sein. Symptome: Flush-Attacken, intestinale Hypermotilität
und Hypersekretion mit Diarrhoe, Bronchospasmus, Endokardfibrose, Hypotonie, Arthropathie,
Glukoseintoleranz.
• Ca. 40% der NET mit Ursprung im „Midgut“ verursachen ein Karzinoid-Syndrom.
• Auftreten oft erst bei Lebermetastasierung (hepatischer Abbau der Polypeptide ↓)
Neuroendokrine Tumoren (NET) – Charakteristika
Lokalisation/Typ
Ursprung/Histologie
Lungen und Bronchien
gut differenzierter neuroendokriner epitheliale endokrine Zelle, weTumor (typisches Karzinoid nach
nige Atypien und Mitosen
WHO 2004, meist perihilär)
Klinik
Auftreten
5-Jahres-Überleben
normalerweise indolent, evtl. Sekretion von
Coticotropin oder Serotonin
40.-50. Lebensjahr
> 90 %
gut differenzierter neuroendokriner epitheliale endokrine Zelle, zellu- normalerweise aggressiv wachsend, hohe Inzidenz von Metastasen (30-50 %)
Tumor (atypisches Karzinoid nach läre Atypien, mehr Mitosen,
WHO 2004, meist peripher)
Nekrosezonen
50.-60. Lebensjahr
Magen
NET assoziiert mit chronisch atrophischer Gastritis
60.-70 Lebensjahr
51-91 %
60.-70. Lebensjahr
36 % (metastasiert)
bis 65 % (lokalisiert)
40.-50. Lebensjahr
34 % (metastasiert)
bis 94 % (lokalisiert)
oft rechtsseitig, bei Diagnose fortgeschritten mit 60.-70. LeTumorgröße > 5 cm, < 5 % mit Karzinoidbensjahr
Syndrom
20 % (metastasiert)
bis 70 % (lokalisiert)
epitheliale endokrine Zelle, gut selten assoziiert mit Karzinoid-Syndrom, in
50.-60. Ledifferenziert, Nachweis von Sero- > 60 %
bensjahr
tonin und Substanz P
der Fälle Durchmesser < 1 cm,
bei größeren Tumoren zunehmend metastasiert
18 % (metastasiert)
bis 81 % (lokalisiert)
enterochromaffinartige Zelle, gut indolent, oft multilokulär, kein Karzinoiddifferenziert, nicht-invasiv wach- Syndrom, 75 % der Magenkarzinoide, ♂
> ♀, oft < 1 cm Durchmesser
send
NET mit Zollinger-EllisonSyndrom oder MEN-1
enterochromaffinartige Zelle, gut indolent, z.T. multilokulär, kein Karzinoiddifferenziert, nicht-invasiv wach- Syndrom, 5–10 % der Magenkarzinoide, in der
send
Regel bei Patienten mit MEN-1
sporadischer NET
enterochromaffinartige Zelle, gut aggressives Wachstum, meist metastasiert,
differenziert, oft invasiv wachmit Karzinoid-Syndrom (Flush), 15–25 % der
Magenkarzinoide, ♂ > ♀
send
Dünndarm
distales Ileum, oft multizentrisch
epitheliale endokrine Zelle, gut oft multipel auftretend, häufig im Ileum,
differenziert, Nachweis von Sero- 5–7 % assoziiert mit Karzinoid-Syndrom
tonin und Substanz P
Appendix
75 % distales Drittel, 20 % mittleres subepitheliale endokrine Zelle,
gut differenziert, Nachweis von
Drittel, < 10 % basisnah
Serotonin und Substanz P
Kolon
etwa 65 % im rechtsseitigen Kolon, epitheliale endokrine Zelle, gut
differenziert, Nachweis von Sev.a. Coecum
rotonin und Substanz P
Rektum
in der Regel indolent, ♂
> ♀, in > 95 % der Fälle Durchmesser < 2 cm
40-60 %
Hormonsekretionssyndrome neuroendokriner Tumore
Tumor/Syndrom
Lokalisation
Leitsymptome
(Sezerniertes Hormon)
Diagnostik
Karzinoidsyndrom
(Serotonin)
Dünndarm (⅔)
Lunge (⅓)
Flush
Diarrhö
Bronchospasmus
Endokardfibrose
5-HIES im angesäuerten 24h-Urin
Atypisches Karzinoidsyndrom
(Histamin)
Magen
Flush
Bronchospasmus
Methylimidazolessigsäure im 24hUrin
Gastrinom/
Zollinger-Ellison-Syndrom
(Gastrin)
Dünndarm
Pankreas
Therpierefraktäre Ulcera, Gastrin im Serum,
Diarrhoe
Sekretintest,
Magen-pH
Insulinom
(Insulin)
Pankreas (>90%)
Nüchternhypoglykämie
72-h-Fastentest,
Insulin, C-Peptid
Glukagonom
(Glukagon)
Pankreas (>90%)
Diabetes mellitus,
Erythema necrolyticum
migrans
Glukagon im Serum,
Glucose im Serum
VIPom/
Verner-Morrison-Syndrom
(VIP)
Pankreas (>90%)
Wässrige Diarrhö,
Hypokaliämie,
Achlorhydrie
VIP im Serum
Somatostatinom
(Somatostatin)
Pankreas (50%)
Duodenum (50%)
Diabetes mellitus,
Cholelithiasis,
Steatorrhö, Diarrhö
Somatostatin im
Serum
PPom
(Pankreatisches Polypeptid)
Pankreas (90%)
Hepatomegalie,
PP im Serum
Abdominelle Schmerzen
ACTHom
(ACTH)
Lunge
Pankreas
Cushing-.Syndrom
ACTH im Serum,
Kortisol im 24h-Urin,
DexamethasonHem
mtest
ACTH Adrenocorticoltrophes Hormon, PP XXX, VIP Vasoactive intestinal pepetide
Dg:
Anamnese, Klinik
• Anamnese, einschließlich Symptomen der Polypeptidsekretion
• Klinische Untersuchung mit abdomineller Untersuchung
Labor
• Blutbild, Leber- und Nierenfunktionsparameter
• Tumormarker: Chromogranin A, 5-HIES, Hormonspiegel (bei funktionell aktiven Tumoren)
Histologie
• Die Diagnose eines neuroendokrinen Tumors wird anhand der Expression der neuroendokrinen
Marker
Synaptophysin
und
Chromogranin
A
gestellt.
Immunperoxidasefärbung
(Polypeptidhormone, ACTH, Parathormon, Gastrin, VIP etc.)
Bildgebung
• Sonografie Abdomen, Röntgen Thorax, CT Thorax/Abdomen
• Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie (über 90% der gut differenzierten NET exprimieren Somatostatin-Rezeptoren in hoher Konzentration)
68
• Gallium-DOTATATE-PET/CT (bei gut differenzierten NET höhere Sensitivität als Somatostatin
5
Rezeptor-Szintigrafie; geringe Sensitivität bei neuroendokrinen Karzinomen)
18
• F-FDG-PET (hohe Sensitivität bei schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinomen)
• Gastroskopie, Rektosigmoidoskopie, Koloskopie, Kapselendoskopie, Endosonografie
• Präoperativ: Angiografie, MRT
• Skelettszintigrafie
Ko:
Komplikationen in Abhängigkeit von der Lokalisation und Sekretion
• Dünn- oder Dickdarmileus, Blutung
• Die Karzinoidkrise stellt eine potentiell lebensbedrohliche Komplikation dar, gekennzeichnet
durch Blutdruckabfall, Kreislaufinsuffizienz, Ödembildung, Luftnot. Sie wird verursacht
durch massive Ausschüttung von Botenstoffen aus dem Tumor z.B. durch Druck oder im
Rahmen von Narkosen (Octreotid-Prophylaxe erforderlich).
• Karzinoid-Herz-Syndrom (rechtskardiale Endokardfibrose) als Spätfolge des Karzinoidsyndroms
Th:
Therapieprinzipien
Die Mehrzahl der NET sind bei Diagnosestellung durch chirurgische Therapiemaßnahmen alleine
nicht heilbar. Die Behandlung erfordert daher einen multimodalen Ansatz.
Therapieverfahren
Operative Therapie
• Die chirurgische Resektion stellt wegen des langsamen Wachstums von NET das zentrale Therapieverfahren dar.
• Bei kurativem Behandlungsansatz sollte die radikale Entfernung des Primärtumors (auch bei
multilokulärem Befall) inklusive aller erreichbaren Lymphknotenstationen im Abflussgebiet des
Tumors erfolgen.
• Bei palliativer Situation, d.h. bei lokal nicht kurativ zu behandelnder Erkrankung, stellt ein
Tumordebulking (insbesondere bei Lebermetastasen, manifestem Karzinoid-Syndrom und lokaler
Obstruktion) das Therapieziel dar.
Strahlentherapie/nuklearmedizinische Verfahren
90
90
177
Lu-DOTA-Octreotid
• Therapie mit Radioliganden Y-DOTA-Octreotid ( Y-DOTA-TOC) bzw.
177
( Lu-DOTA-TATE). Bei neuroendokrinen Tumoren pankreatischen, intestinalen und anderen
Ursprungs wurden Ansprechraten um 45% sowie eine hohe Rate von Tumorstabilisierungen beschrieben.
• Konventionelle Strahlentherapie nur bei Hirnmetastasen oder zur Schmerzbehandlung indiziert.
Somatostatin-Analoga
Symptomatische Therapie durch Blockade von Somatostatin-Rezeptoren. Zusätzlich wurde ein
tumorstabilisierender Effekt bei NET mit Ursprung im Midgut nachgewiesen.
• Octreotid: Dosierung 2 x 50 μg/d bis 3 x 500 μg/d als s.c.-Injektion mindestens über 6 Wochen;
bei Ansprechen als Dauertherapie. Alternativ: Octreotid-LAR 10–30 mg alle 4 Wochen.
• Lanreotid Autogel: Dosierung 60–120 mg alle 4 Wochen tief s.c.
Interferon-α (IFNα)
• Dosierung: 3–9 Mio. Einheiten als s.c.-Injektion 3–7 × pro Woche. Antiproliferativer Effekt durch
Induktion nukleärer Enzyme. Symptomkontrolle (60%), Tumorregression (15 %), Stabilisierung
(40 %) und biochemisches Ansprechen (50 %) wurden beschrieben. Mediane Dauer des Ansprechens 32 Monate. Im Gegensatz zur Behandlung mit Somatostatin-Analoga liegen keine Daten
aus randomisierten Studien vor.
Tyrosinkinase- und mTOR-Inhibitoren
• Sunitinib: Dosierung 37,5 mg/d. Zur Behandlung nicht resezierbarer oder metastasierter, gut differenzierter neuroendokriner Tumoren des Pankreas mit Krankheitsprogression zugelassen. Es
wurde eine Verbesserung des PFS von 5,5 auf11,4 Monate gegenüber Placebo nachgewiesen.
• Everolimus: Dosierung 10 mg/d. In Deutschland zur Behandlung von inoperablen oder metastasierten, gut oder mäßig differenzierten neuroendokrinen Tumoren des Pankreas mit Krankheitsprogression zugelassen. Es wurde eine Verbesserung des PFS von 4,6 auf 11 Monate gegenüber Placebo nachgewiesen.
6
Chemotherapie
• Bei gut differenzierten neuroendokrinen Tumoren ist die Chemotherapie wegen der geringen
Chemotherapie-Sensitivität nur nach Versagen von biologischen Therapien indiziert. Bei niedrig
malignen NET des Vorderdarmes konnten mit Streptozocin-basierten Therapien Ansprechraten
bis 69 % (Doxorubicin + Streptozocin) erzielt werden. Für die Kombination von Temozolomide
und Capecitabin bei NET des Pankreas wurde in einer retrospektiven Fallserie eine Ansprechrate
von 70% berichtet. Für NET mit Ursprung im Midgut wurden deutlich schlechtere Ansprechraten
berichtet, daher werden Kombinationschemotherapien für diese Primärlokalisationen üblicherweise nicht eingesetzt.
• Bei schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinomen Kombination von Cisplatin und
Etoposid ( Protokoll 13.2.1).
„Cisplatin/Etoposid“  Protokoll 13.2.1
Cisplatin
Etoposid
Wiederholung d 22
2
75 mg/m /d
2
100 mg/m /d
i.v.
i.v.
d1
d 1–3
Prg:
Die Prognose ist primär abhängig vom Tumorstadium, von der histologischen Differenzierung, dem
Grading und der Primärlokalisation ( Tab. unter Charakteristika).
Lit:
1. Gustafsson BI, Kidd M, Modlin IM. Neuroendocrine tumors of the diffuse neuroendocrine system. Curr Opin Oncol
2008;20:1-12.
2. Oberg K. Neuroendocrine tumors of the digestive tract: impact of new classifications and new agents on therapeutic
approaches. Curr Opin Oncol 2012;24. 433-440.
3. Öberg K, Akerström G, Rindi G et al. Neuroendocrine gastroenteropancreatic tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;21(Suppl 5):v223-v227.
4. Öberg K, Castellano D. Current knowledge on diagnosis and staging of neuroendocrine tumors. Cancer Metastasis Rev
2011;30(Suppl 1):3-7.
5. Öberg K, Hellmann P, Kwekkeboom D et al. Neuroendocrine bronchial and thymic tumours: ESMO Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;21(Suppl 5):v220-v220.
6. Pavel ME, Hainsworth JD, Baudin E et al. Everolimus plus octreotide long-actin repeatable for the treatment of advanced
neuroendocrine tumors associated with carcinoid syndrome (RADIANT-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3
study. Lancet 2011;378:2005-2012.
7. Rindi G, Wiedenmann B. Neuroendocrine neoplasms of the gut and pancreas: new insights. Nat Rev Endocrinol
2011;8:54-64.
8. Spigel DR, Hainsworth JD, Greco FA. Neuroendocrine carcinoma of unknown primary site. Semin Oncol 2009;36:52-59.
Web:
1. enets.org/guidelines_tnm_classifications.html&OPEN=menu,14
2. www.nccn.org
3. www.carcinoid.org
4. www.glandula-net-online.de/cms/front_content.php
5. www.net-register.org
ENETS Guidelines
NCCN Guideline
Carcinoid Foundation
Netzwerk Neuroendokrine Tumoren
Deutsches Register Neuroendokrine
Gastrointestinale Tumoren
7