Präsentation von Prof. Dr. Olivier Devuyst

Behandlung der Autsomal dominanten polyzystischen
Nierenerkrankung mit wassertreibenden Substanz (Aquaretik)
Prof. Dr. Med O. Devuyst
Autosomal Dominant Polyzystische Nierenerkrankung:
Zeitverlauf
1985 : Gen PKD1 wird auf Chr. 16 gefunden
1995 : Das Gen PKD1 wird beschrieben
2006 : Erster klinische Studie mit dem Ziel
eine Therapie zu etablieren
2012 : TEMPO trial results
NEJM.org, November 3, 2012
Autosomal Dominant Polyzystische Nierenerkrankung
• Hypertonie: mild, häufig
• Blutungen: 50 % der Patienten
• Nierenstenien: 20 % der Patienten
• Zysteninfekte: 10 % der Patienten
• Nierenversagen: 75% der Patienten
Behandlung von ADPKD in den letzten
20 Jahren
Diverse kleine Fortschritte:
– Behandlung der Hypertonie (Bsp. ACEI/sartans)
– Antibiotika (Bsp. fluoroquinolones)
– Behandlung von Hirngefässaussackungen mittels
Katheter
– Chirurgie (Leberzysten)
– Verbesserte Darstellung der polyzystischen Nieren
….
Bis heute, keine Therapie welche das Fortschreiten der
Krankheit verlangsamt
Verfügbare Medikamente aktuell für ADPKD
• V2 Receptor Antagonists “Aquaretics”
• Somatostatin Analogues
• mTOR Inhibitors (Rapamycine)
Wassertreibende Substanzen zur Behandlung von ADPKD ?
Osmolality
Vasopressin - ADH
Durst– Wasseraufnahme
Effekt des anti-diuretischen Hormons: Urinkonzentration…
Tolvaptan:
Wirkweise
Rosner MH. Kidney Int 82; 1154-6, 2012
Effekt von V2R Antagonisten in Tiermodellen von PKD
Control
OPC-31260
Gattone, 2003; Torres, 2004; Nagao, 2006; Wang, 2008; Meijer, 2011
Control
OPC-31260
The TEMPO 3:4 Trial
Phase 3, Randomized, Placebo-controlled, Parallel Arm,
Three-year Trial of Tolvaptan in ADPKD
Canada
United States
Belgium
Denmark
France
Germany
Italy
Netherlands
Poland
Romania
United Kingdom
Russia
Japan
Australia
Argentina
129 Studienzentren in 15 Ländern
Studienaufbaun und Dosierung
Screening/
Baseline*
Dose (mg) Titration
Weeks 1-3
-31 to -14 days
90/30
Randomization
2 Tolvaptan:1 Placebo
Day 1
Einschlusskriterien
• Nierengrösse ≥ 750 ml
• Alter 18-50 Jahre
• Nierenfunktion ≥ 60 ml/min
60/30
Maintenance Therapy
Month 1-36,
Clinic visits every 4 months
Yearly renal MRIs
45/15
Discontinued Subjects
Telephone Follow-up,
Every 4 months**
1445 patients randomized
Jan 2007-Jan 2009
Torres et al. Am J Kidney Dis 57:692, 2011
Follow up
2 Visits
1-6 weeks
Off drug
Wirkung von Tolvaptan
Wirkung auf:
Primär
Jährliche Veränderung der Nierengrösse in Prozent
Sekundär
Zeit bis zum Auftreten von Komplikationen
•25% Abnahme der Nierenfunktion
•Nierenschmerzen
•Hypertonie
•Eiweissausscheidung
Andere
Veränderung der Nierenfunktion über die Zeit
Weitere
Veränderung des Blutdruckes über die Zeit, Veränderung der
Blutdruckmedikation, Nierenschmerzen über die Zeit
Torres et al. Am J Kidney Dis 57:692, 2011
Studienpatienten zu Beginn der Studie
Demographie
Tolvaptan
(N=961)
Placebo
(N=484)
Alter, Jahre *
Männer, %
Caucasian, %
39 ± 7
52
84
39 ± 7
52
84
Hyertonie, %
80
79
ACEIs und/oder ARBs, %
71
72
Vorbestehende Nierenschmerzen, %
52
50
Vorbestehende Proteinurie, %
24
24
1705 ± 921
1668 ± 873
81 ± 21
82 ± 23
Nierengrösse, ml *
Geschätzte Nierenfunktion (CKD-EPI),
ml/min/1.73m² *
* mean ± SD
NEJM Nov 3, 2012 (online)
Veränderung der Nierengrösse über die Zeit
TKV Slope Reduction
(%/year)
Percent Change from Baseline
Tolvaptan 2.8%/yr
Placebo 5.5%/yr
40
Male
Female
Age < 35 Years
Age > 35 Years
Hypertension
Non-hypertension
eCrCl < 80 mL/min
eCrCl > 80 mL/min
TKV > 1500 mL
TKV < 1500 mL
All Patients
20
0
-20
P<0.0001
Baseline
0
12
370
1
24
740
Month
NEJM Nov 3 2012 (online)
0 -1 -2 -3 -4
36
1110
Favors Tolvaptan
Tolvaptan verlangsamt den Nierenfunktionsverlust
NEJM.org, November 3, 2012
0.2
P <0.0001
HR = 0.39 (95% CI, 0.26-0.57)
61% lower risk
of 25% reduction in 1/SCr
0.1
0.2
28
32
1098
24
976
20
854
16
732
12
610
8
488
122
0
Baseline 4
366
Renal Pain Requiring Medical Intervention
0.0
Cumulative Event Hazard
Tolvaptan
Placebo
Verschlechterung der
Nierenfunktion
244
Cumulative Event Hazard
Zeit bis zur Verschlechterung der Nierenfunktion
und dem Auftreten von Nierenschmerzen
36
P = 0.007
HR = 0.64 (95% CI, 0.47-0.89)
Nierenschmerzen
36% lower risk
of kidney pain requiring
intervention
0.1
0.0
32
976
854
28
36
1098
Month
NEJM Nov 3 2012 (online)
24
732
20
610
16
488
12
366
8
244
4
122
0
Baseline
Unerwünschte Wirkungen
Tolvaptan
(N=961)
%
Placebo
(N=483)
%
Schwerwiegende Nebenwirkungen
97.9
18.4
97.1
19.7
AEs >10% und häufiger in der Tolvaptangruppe
Durst
Vermehrte Urinausscheidung
Urinausscheidung während der Nacht
Häufigere Urinausscheidung
55.3
38.3
29.1
23.2
20.5
17.2
13.0
5.4
AEs >10% und häufiger in der Placeogruppe
Nierenschmerzen
Blut im Urin
Infektionen der Niere und Harnwege
27.0
7.8
8.3
35.0
14.1
12.6
Veränderung von Laborparameter
Serum Natrium >150 mEq/L
Serum Harnsäure>7.5 mg/dL
4.0
6.2
1.4
1.7
Alle unerwünschten Nebenwirkungen (AE)
NEJM Nov 3, 2012 (online)
% Patients with abnormality
Patienten mit Tolvaptan haben häufigere
Veränderungen der Leberzenzyme
10
8
Tolvaptan
Placebo
6
4.7
4
2.4
1.8
1.7
2
0.6
0.3
0.6
0.2
0
ALT or AST
> 3X ULN
ALT or AST
> 5X ULN
Total Bilirubin
> 2X ULN
LFT Related
Discontinuation
At any time during the 3 year trial; ULN denotes Upper Limit of Normal
NEJM Nov 3, 2012 (online)
Zusammenfassung
• Tolvaptan eingenommen über 3 Jahre, verlangsamte das Nierenwachstum und
den Verlust der Nierenfunktion und die Anzahl von ADPKD Komplikationen
• Verstärkte Urinausscheidung durch Tolvaptan führte zu einem Abbruch der
Therapie in 8.3% der Patientein; klinisch bedeutende Leberenzymveränderungen
wurden in 4.7% der Patienten gesehen und ein Monitoring der Leberparameter ist
deshalb notwendig
• Die Studie zeigt, das Tolvaptan das Wachstum der Nieren vermindert (ca.
50%) und reduziert den Nierenfunktionsverlust und die ADPKD
assozierten Komplikationen.
NEJM.org, November 3, 2012
Acknowledgements
The TEMPO 3:4 Trial
(Tolvaptan Efficacy and safety in Management of Polycystic
kidney disease and its Outcomes)
Vicente E. Torres, Arlene B. Chapman, Olivier Devuyst,
Ron T. Gansevoort, Jared J. Grantham, Eiji Higashihara, Ronald D.
Perrone, Holly B. Krasa, John Ouyang,
Osamu Sato, and Frank S. Czerwiec
TEMPO 3:4 Participating Investigators
ARGENTINA: Martin, R.S.; Massari, P.; Novoa, P. A.; Rial, Maria del
Carmen.
NETHERLANDS: Gansevoort, R.; Vervloet, M.
AUSTRALIA: Faull, R.; Fraser, I.; Johnson, D.; Pedagogos, E.;
Pollock, C.; Rangan, G.; Russ, G.; Thomas, M.
POLAND: Ciechanowski, K,; Gellert, R.; Gutowska-Jablonska,
M.; Klatko, W.; Klinger, M.; Ksiazek, A.; Malecki, R.; Manitius,
J.; Nowicki, M.; Rutkowski, B.; Sulowicz, W.; Wankowicz, Z.
BELGIUM: Chachati, A.; Devuyst, O.; Krezesinski, J.; Peeters, P.; Van
der Niepen, P.
DENMARK: Dieperink, H.; Kamper, A.; Sølling, J.; Strandgaard, S.
CANADA: Barre, P.; Bichet, D.; Soroka, S.
FRANCE: Berthoux, F.; Canaud, B.; Chauveau, D.; Combe, C.;
Dussol, B.; Laville, M.; Mignon, F.; Pouteil-Noble, C.; Rieu, P.;
Ryckelynck, J.P.
GERMANY: Dellanna, F.; Feldkamp, T.; Gross, P.; Schulze, B.; Zeier,
M.
ITALY: Capasso, G.; Cossu, M.; Magistroni, R.; Manunta, P.;
Remuzzi, G.; Santoro, A.; Scolari, F.; Villa, G.
JAPAN: Endo, M.; Fujigaki, Y.; Goto, A.; Hasegawa, H.; Horie S.;
Horikoshi, S.; Hosoya, T.; Hotta, O.; Iino, Y.; Isaka, Y.; Ishimura, E.;
Ito, S.; Kamata, K.; Kamura, K.; Kusano, E.i; Matsubara, A.; Muto,
S.; Narita, I.; Nihei, N.; Nitta, K.; Nutahara, K.; Okamura, M.; Sasaki,
S.; Seta, K.; Shibazaki, S.; Takaichi, K.; Tomita, K.; Tsukamoto, Y.;
Tsuruya, K.; Ubara, Y.; Yoshida, K.
ROMANIA: Bako, G.; Covic, A.; Macaveiu, R.; Mircescu, G.;
Pitea, V.l; Schiller, A.; Voiculescu, M.
RUSSIA: Barbarash, O.; Borovoy, S.; Ermolenko, V.; Shostka, G.;
Shvartz, Y.; Tkalich, L.; Tomilina, N.
UK: Foggensteiner, L.; Kingswood, J.C.; Lambie, S.;
MacDougall, I..; MacPhee, I.; Maxwell, A.P.; Mikhail, A.;
Pattison, J.; Sandford, R.; Tagboto, S.; Turner, N.; Wheeler, D.;
Wilkie, M.; Winearls, C.; Zehnder, D.
USA: Adler, S.; Bacalllao, R.; Berger, B.; Blumenfeld, J. D.; Bolin,
P.; Browder, R.; Cabellon, M.; Chapman, A.; Culpepper, R. M.;
Dahl, N.; Edelstein, C.L.; Fischer, D.B.; Goral, S.; Kaplan, M. R.;
Kaveh, K.; Koren, M.; Kraus, M.; Lafayette, R.; Lamar, W.; Lee,
J.; Nachman, P.; Perrone, R. D.; Radhakrishnan, J.; Roppolo,
M.; Rosner, M.; Schulman, G.; Steed, L.; Torres, V.; Tuazon, J.;
Venuto, R..; Watnick, T.; Williams, T.; Winklhofer, F.
Thank you for your attention