Präneoplasien und Neoplasien der
Zervix Uteri
Priv.-Doz. Dr. med. Daniel A. Beyer
Überblick
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Epidemiologie
FIGO-Stadien (Federation Internationale de Gynecologie et
d'Obstetrique )
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Therapie
Take-Home Messages
Zervixkarzinom
Gesunde Zervix uteri
Zervixkarzinom
Epidemiologie
Inzidenz:
Mortalität:
Altersgipfel:
15 / 100.000 Frauen/Jahr
~ ca. 7000 Frauen/ Jahr
6 / 100.000 Frauen/Jahr (>30%)
52 Jahre
-09
Ätiologie und Risikofaktoren
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Rauchen
Immunsuppression
Häufig wechselnde Partner
Frühe sexuelle Kontakte
Kontrazeptiva
Genitale Infektion (Herpes, Chlamydien)
HPV-Viren
HPV und Zervixkarzinom
HPV und Zervixkarzinom
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
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ca. 50-80% aller Frauen infizieren sich im Laufe ihres
Lebens mit einem Humanen Papillomvirus
1-3% der HPV Infektionen entwickeln sich zu einem
invasiven Tumor
Voraussetzung ist eine persistierende HPV-Infektion
mit einem onkogenen HPV-Typ
99,7% aller Zervixkarzinome sind mit einer HPVInfektion assoziiert
In über 70% wird HPV 16 oder HPV 18 nachgewiesen
Brown et al., JID 2005, Ferlay et al. Globoscan 2005, Munoz et al., Int J. Cancer 2004, Moscicki et al., J Pediatr 1998,
Walboomers et al., J. Pathol 1999, Nobbenhuis et al., Lancet 1999
Familie der Humanen Papilloma - Viren
ca. 100 verschiedene Virus - Typen
Vorkommen im Genitaltrakt
ca. 40 verschiedene Typen
Typ 6,11,42,43,44
Low - risk Typen
Seltenes Vorkommen bei CIN und Cx-Ca.
Typ 16,18,31,33,35,39,
45,51,52,56,59
High - risk Typen
Häufiges Vorkommen bei CIN und Cx-Ca.
Beteiligung von Papillomvirustypen an
verschiedenen humanen Tumoren
Tumorlokalisation
beteiligter Papillomvirustyp
Zervix
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52,
56, 58, 59, 66 (26, 68, 73, 82)
>95
16, 18
16, 18
16
>50
>50
<10
Vagina
16, 18
>50
Anus
16, 18
>70
Mundhöhle und Mandeln
16, 18, 33
<20
Nagelbett
16
~75
Vulva
Basal
Warzig
Keratinisierend
Prozentsatz der
HPV-positiven Fälle
Der Medizin-Nobelpreis 2008 geht an den deutschen
Krebsforscher Harald zur Hausen

Schon vor 30 Jahren, 1976, stellte er die Hypothese auf, dass
humane Papillomviren möglicherweise ein Faktor bei der
Entstehung von Gebärmutterhalskrebs sind.
Nun wurde er für die Bestätigung dieser Hypothese mit dem
Medizin-Nobelpreis 2008 geehrt. In den 80er Jahren war es
ihm gelungen, die Virentypen HPV 16 und HPV 18 aus einer
Gebärmutterhalskrebsprobe zu isolieren.
HPV-Impfung

Hintergründe:
→ ca. 70% der Zervixkarzinome von 2 Typen
- HPV 16 und 18 – verursacht
→ HPV-Typen 6 und 11 sind zu 90% für die Entstehung von
Kondylomen verantwortlich
Impfstoffe
= Virus-ahnlichen Partikeln (VLPs = virus like particles) = leere
Viruskapside, keine DNA

tetravalenter Impfstoff
(Gardasil /Merck)
gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18
Impfschema 0 -2- 6
Zulassung Europa: durch die EMEA September 2006

bivalenter Impfstoff
(Cervarix / GlaxoSmithKline )
gegen die HPV-Typen 16 und 18
Impfschema 0 – 1 – 6
Zulassung Europa: durch die EMEA September 2007
Gardasil
→ 98 %ige Wirksamkeit
bei HPV 6, 11, 16 und 18-negativen Probanden hinsichtlich
HPV-6-, -11-, -16- und -18-assoziierten Genitalwarzen,
VIN 2/3, VAIN 2/3,
CIN 2/3 und dem
Adenocarcinoma in situ (ACIS)
Villa et al. Lancet Oncol. 2005 May
Block et al. Pediatrics. 2006 Nov
Cervarix
→
eine 91,6%ige Wirksamkeit gegen inzidente Infektionen
→ eine 100%ige Wirksamkeit gegen persistente Infektionen mit HPV
16/18
→ eine 90,4%ige Wirksamkeit gegen HPV 16 und 18 assoziierte CIN
2/3
Harper et al
Paavonen et al
Die STIKO empfiehlt
Empfehlungen der Standigen Impfkommission (STIKO) am
Robert Koch-Institut/Stand: Juli 2010
→ eine generelle Impfung gegen humane Papillomviren (HPV 16, 18) für alle Mädchen
im Alter von 12 bis 17 Jahren.
→ eine flächendeckende Durchimpfung ist möglichst vor der Kohabitarche ist
anzustreben!
→ Frauen > 17 Jahre, die innerhalb des von der STIKO empfohlenen Zeitraumes (Alter
12 – 17 Jahre) keine Impfung gegen HPV erhalten haben, können ebenfalls von
einer Impfung gegen HPV profitieren.
→ Über die epidemiologische Wirksamkeit der Immunisierung von Jungen und Männern
zur Verhinderung der Infektion bei Frauen liegen keine ausreichenden Daten vor.
Merke:



Eine HPV-Testung zur Entscheidungsfindung vor einer Impfung
ist gegenwärtig aufgrund des Fehlens geeigneter Testsysteme und
mangelnder praktischer Konsequenzen nicht indiziert!
Die Dauer des Impfschutzes für eine 100 prozentige Effektivität
beträgt derzeit 5-6 Jahre. Für einen längeren Zeitraum liegen noch
keine Daten vor.
Es gibt noch keine Daten zur minimalen protektiven Titerhöhe,
bei der eine Wiederholungsimpfung nötig wird.
Die ersten Ergebnisse des Nutzens:
Das Beispiel Australien
Rückgang der Neuerkrankungen an
Genitalwarzen in Australien
Rückgang der Inzidenz der CIN2+
Läsionen
HPV-Impfempfehlungen für
Deutschland

Empfehlung der STIKO:1)
•
•
•

Zur Reduktion der Krankheitslast durch Gebärmutterhalskrebs ist eine generelle Impfung
gegen humane Papillomviren (Typen HPV 16, 18) für alle Mädchen im Alter von 9 – 14
Jahren empfohlen.
Spätestens bis zum vollendeten 18. Lebensjahr (d. h. bis zum Tag vor dem 18.
Geburtstag) sollen versäumte Impfungen gegen HPV nachgeholt werden.
Frauen, die älter als 17 Jahre sind und keine Impfung gegen HPV erhalten haben, können
ebenfalls von einer Impfung gegen HPV profitieren. Es liegt in der Verantwortung des
Arztes, nach individueller Prüfung von Nutzen und Risiko der Impfung seine Patientinnen
auf der Basis der Impfstoffzulassung darauf hinzuweisen.
S3-Leitlinie, noch ergänzend:2)
•
•
Impfung aller Jungen und Mädchen ab dem 9. Lebensjahr
Impfung gegen HPV 6 und 11, die Genitalwarzen auslösen
1) STIKO Epidemiol Bull 2014;34: 306-340
2) http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/082-002l_Impfprävention_HPV_assoziierter_Neoplasien_2013-12.pdf
letzter Zugriff 18. Feb. 2014
2-Dosen-Impfschema
Ausschlaggebend ist das Alter bei der ersten Impfdosis
Fachinformation Gardasil® Stand Juni 2014
3-Dosen-Impfschema
Fachinformation Gardasil® Stand Juni 2014
Impfung nach Konisation?
Rezidivrate
Gesamt
N= 737
N= 36
(4,9%)
Impfung
N= 736
N= 9
(2,5%)
Keine Impfung
N= 377
N= 27
(7,2%)
Multivariatanalyse: Verzicht auf
Impfung ist unabhängiger RF
Kang et al. 2013
Impfung nach Konisation?
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

The risk of recurrence was higher for patients who did
not receive the vaccine
(HR = 2.840; 95% [CI], 1.335–6.042; P < 0.01),
with cone margin involvement
(HR = 4.869; 95% CI, 2.365–10.221; P < 0.01), and
positive endocervical cytology involvement
(HR = 3.102; 95% CI, 1.363–7.062; P =0.01)
Kang et al. 2013
Zusammenfassung
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
Für HPV naive Patienten und Patientinnen im
Alter bis ~45J zeigen die Follow-up Daten
der primären Prävention reproduzierbar gute
Ergebnisse.
Der Impfschutz kann 6 Jahre überschreiten
Ein 2 Dosenschema ist für Mädchen bis 13j
möglich.
Eine HPV Impfung nach Konisation ist
möglich (zu befürworten).
Früherkennung des Zervixkarzinoms
Die Entstehung eines Zervixkarzinoms
vollzieht sich über 1-2 Jahrzehnte !!!
Bei regelmäßiger
Vorsorgeuntersuchung werden bereits
VORSTUFEN erkannt, die zu 100%
heilbar sind !
George N. Papanicolaou,
(1883-1962)
Prävention / Früherkennung
von Zervixdysplasien und invasiven Karzinomen
1. Vermeidung einer genitalen Infektion mit humanen Papillomaviren
(Kondome, sexuelle Abstinenz) = primäre Prävention
2. prophylaktische Vakzinierung mit einem Impfstoff gegen HPV
3. regelmäßige, jährliche Krebsfrüherkennungs-untersuchung
mit zytologischem Abstrich der Portio
= sekundäre Prävention
Vorsorgeleistungen nach den Richtlinien des Bundesausschußes
der Krankenkassen: Frühmaßnahmen der Krebserkennung bei
Frauen ( 1971)
1 x jährlich
ab 20. LJ:
Zervixabstrich, bimanuelle gynäkologische Untersuchung
zusätzlich
ab 30. Abtasten der Brustdrüse und regionalen Lymphabfluß
gebiete, Anleitung zur Selbstuntersuchung
zusätzlich
ab 50. Digitale Untersuchung des Rektums, Hämocult - Test
Häufigkeit der regelmäßigen Vorsorge:
30 – 40 % der weiblichen Bevölkerung !!!
Kolposkopie
4 – 20 x Vergrößerung von
Vulva, Vagina und Portio uteri
Zusätzliche Hilfsmittel:
5% Essigsäurelösung
Lugol´sche Jodlösung
Grobes Mosaik /
Essigpositivität
Punktierung
Gefäßabnormalitäten
Leukoplakie
Krebsvorsorge - Zytologie


Spekulumuntersuchung
PAP-Abstrich
Cyto-Brush
Befundewiedergabe in der Gynäkologischen Zytologie
Gruppe
Definition
Empfehlung
I
Normales Zellbild,
Normale Vorsorge
II
Entzündliche Veränderungen, unreife Metaplasie
Normale Vorsorge
III
Schwere entzündliche oder degenerative
Zellveränderungen; cave Karzinom
Kurzfristige
Kontrolle
III D
Zellen einer leichten bis mäßigen Dysplasie,
(Besondere Erwähnung von Zeichen einer HPV – Infektion) Kontrolle 3 Mo
IV a
Zellen einer schweren Dysplasie bis Carcinoma
in situ ( CIS)
Histologische
Klärung
IV b
Zellen einer schweren Dysplasie bis Carcinoma
in situ ( CIS) Invasion nicht auszuschließen
Histologische
Klärung
V
Zellen eines malignen Tumors
Vorläuferläsionen des Zervix-Ca
Normal
CIN 1
Geringe
Dysplasie
CIN 2
Mäßige
Dysplasia
CIN 3
Schwere
Dysplasie
Therapie: Laserevaporisation, Konisation
Carcinom
Progressionsrisiko der CIN
Regression
Persistenz Progression Invasion
zu CIN 3
CIN 1
57%
32%
11%
1%
CIN 2
43%
35%
22%
5%
CIN 3
32%
<56%
20-30%
Symptome des Zervixkarzinoms
Symptome des Zervixkarzinoms
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


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
Meist symptomlos (Früherkennung !)
Vaginale Blutung, Kontaktblutungen
Fleischfarbener Ausfluß
Lymphödeme der Beine
Rückenschmerzen
Anämie, Urämie und Gewichtsverlust
Zervixkarzinom


Untersuchung zur prätherapeutischen Stadieneinteilung
Bimanuelle und rektovaginale Untersuchung ggfs in Narkose (Parametrien)
Spiegeleinstellung der Vagina und Portio, Kolposkopie
Histologische Sicherung
durch Biopsie, Abrasio oder Konisation
Histologie des Zervixkarzinoms
Histologie des Zervixkarzinoms
Plattenepithelkarzinom
80%
- Verhornend
- Nicht verhornend
Adenokarzinom
15%
Sarkome und Lymphome
5%
Zervixkarzinom - Stadieneinteilung
Zervixkarzinom - Stadieneinteilung
5-JÜR
80%
60%
30%
10%
Wie wird therapiert ?
Wie wird therapiert ?
Primäre Operation
Kombinierte Radiatio
(perkutan+Afterloading)
Primäre Strahlentherapie
Brachytherapie
Zervixkarzinom - NIH Consensus Statement
• Stage IA1
Einfache Hysterektomie /
Konisation im Gesunden
• Stage IA2
Radikale Hysterektomie (+LNE) /
Primäre Strahlentherapie (i.c.)
(mit äquivalenten Resultaten)
• Stage IB und IIA
Primäre Strahlentherapie (i.c.+ext.b)
(mit äquivalenten Resultaten) /
Radikale Hysterektomie mit LNE
• Stage IIB
• ab Stage III
Primäre Strahlentherapie
(i.c.+ext.b)
Radikale Hysterektomie mit
LNE in Deutschland
Primäre Strahlentherapie
(i.c.+ext.b)
Operationsverfahren hängt vom
Stadium ab!
Konisation
Trachelektomie
Radikale Hysterektomie
Frühinvasives Karzinom FIGO Ia1
Operationsstrategie
Konisation
Einfache Hysterektomie
(LK-Befall 0,3 %)
Lymphonodektomie nicht notwendig
Alternativ: Afterloading
Stadium Ia2 (Mikrokarzinom)
Operationsstrategie
einfache Hysterektomie (Piver I)
(LK-Befall 5-10 %)
mit pelviner Lymphonodeketomie
Alternativ:
Trachelektomie
mit pelviner Lymphonodektomie
Falls:
Ausschluss neuroendokriner Tumor
Auch bei FIGO Ib möglich, wenn Tumor < 2 cm
Alternativ: kombinierte Radiotherapie
Klinisches Zervixkarzinom Ib, II a-b
Operationsstrategie
1898: Wertheim
Radikale Hysterektomie n. Wertheim,
Meigs, Latzko, und Okabayashi
- Uterus
- Sacrouterinligamente
- Parametrien (partiell / gesamt)
- Pelvine LNE, falls befallen
-> paraaortale LNE
- Scheidenmanschette
- Adnexektomie nicht obligat
Alternativ: Radiochemotherapie
Empfehlungen zum Einsatz des Konzepts der
abgestuften operativen Radikalität nach Piver
Typ II - FIGO Ib1 (< 4cm)
Klasse II (mod.radikal)
1-2 cm Scheidenmanschette
Parametrien Lig.sacrouterinum
partiell reseziert
Typ III - FIGO Ib2 – IIb
Klasse III (radikal)
Oberes Drittel bis Hälfte der Scheide
Parametrien, Lig.sacrouterinum
reseziert an der Beckenwand
Pelvine und paraaortale Lymphonodektomie
FIGO III
Primäre Radiochemotherapie
- perkutan + Afterloading
- kombiniert mit Cisplatin
FIGO IV
Individuelles Vorgehen
- Exenteration
- Radiochemotherapie
Take-Home Message:
• HPV spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese
• Das Zervixkarzinom entwickelt sich über Vorstufen
• Das Zervixkarzinom ist meist symptomlos
• Die Radikalität des operativen Vorgehens hängt vor
allem vom Stadium ab
Fallbeispiel
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
Pat. 27 Jahre PAP IVB
Kinderwunsch
Konisation
Histo: invasives Mikrokarzinom Figo Ia1
-> Was würden Sie tun?
ENDE