Cover Page
The handle http://hdl.handle.net/1887/25308 holds various files of this Leiden University
dissertation.
Author: Boetzelaer-van Hulsteijn, Leonie Theresia van
Title: Paragangliomas Pictured
Issue Date: 2014-04-17
CHAPTER 17
Nederlandse samenvatting
17.1 Introductie
17.2 Deel A: Klinische kenmerken
17.3 Deel B: Psychologische aspecten
17.4 Deel C: Behandeling
17.5 Conclusies
17.1 Introductie
Paragangliomen (PGLs) zijn zeldzame, vaatrijke tumoren van de paraganglia; orgaantjes die
zijn ontstaan uit neurale lijstcellen en die zijn gegroepeerd rond het autonome zenuwstelsel.
PGLs worden onderverdeeld naar de regio waarin zij zijn ontstaan, d.w.z. in het hoofdhalsgebied (HNPGLs), in de bijnier (feochromocytomen of PCCs) of buiten het hoofdhalsgebied, maar niet in de bijnier (sPGLs). Een groot deel van de PGLs is erfelijk. In
Nederland zijn mutaties in subunits B en D van het SDH gen de meest voorkomende oorzaken
van erfelijke PGLs.1
In dit proefschrift worden verschillende klinische karakteristieken van PGL patiënten
geëvalueerd, waarbij gefocust wordt op SDH mutatiedragers. Tevens worden psychosociale
aspecten geëxploreerd en de effecten van verschillende behandelingen onderzocht.
17.2 Deel A: Klinische kenmerken
Een groot cohort van SDHD en SDHB mutatiedragers is onder controle bij de afdeling
Endocrinologie van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). In de hoofdstukken 2
en 3 beschrijven we genotype-fenotype correlaties van deze Nederlandse SDHD en SDHB
mutatiedragers, respectievelijk, en evalueren we mogelijke verschillen in fenotype als gevolg
van specifieke SDHD en SDHB genmutaties. De studiepopulatie werd geëvalueerd op basis
van gestructureerde protocollen die op de afdeling Endocrinologie worden gebruikt voor
standaard zorg, waaronder reguliere biochemische en radiologische screening op PGLs.
Onze resultaten laten zien dat 91% van de SDHD mutatiedragers één of meerdere HNPGLs
ontwikkelde, waarvan de glomus caroticum tumor de meest voorkomende was. Dit aantal ligt
hoger dan de aantallen die zijn gerapporteerd in eerder onderzoek.
273
Daarnaast ontwikkelde 9% van de SDHD mutatiedragers een PCC en 7% een sPGL. Deze
cijfers zijn lager dan die uit eerder onderzoek.2-3 Aangezien het LUMC een nationaal
verwijscentrum voor patiënten met HNPGLs is, kan dit hebben geleid tot een hoge prevalentie
van HNPGLs en een lage prevalentie van PCC/sPGL. Echter, het feit dat ons cohort een lage
prevalentie van PCC/sPGL heeft ondanks meerdere jaren van follow-up met een regelmatige
volledige endocrinologische work-up, wijst op een lagere associatie van de Nederlandse
foundermutaties met PCC/sPGL.
Het grootste deel van de gediagnosticeerde PCCs/sPGLs werd ontdekt doordat bij de
betreffende patiënt hypersecretie van catecholamines en/of catecholamine-metabolieten werd
gevonden in de urine, waarna radiologische beeldvorming plaatsvond. Dit benadrukt het
belang van het regulier screenen van alle SDHD mutatiedragers op hypersecretie van
catecholamines in de urine.
Vier procent van de dragers in ons cohort ontwikkelde een kwaadaardig (maligne) PGL. Het
klinische beloop en de overleving van deze patiënten was zeer variabel.
Een vergelijking van de fenotypen van de twee meest voorkomende SDHD genmutaties in ons
cohort, de SDHD c.274G> T (p.Asp92Tyr) en de SDHD c.416T> C (p.Leu139Pro) mutatie,
toonde geen significante verschillen. De resultaten van deze studie geven inzicht in hoe
specifieke SDHD mutaties tot expressie komen; een gebied dat nooit eerder is geëxploreerd.
Van de SDHB mutatiedragers in ons cohort ontwikkelde meer dan een derde een HNPGL. Dit
is een hoger aantal dan dat gerapporteerd is in eerder onderzoek.2-4 Nogmaals, het LUMC is
een nationaal verwijscentrum voor HNPGL patiënten, wat mogelijk geleid heeft tot een
verwijzingsbias. Aan de andere kant, het grootste deel van de SDHB mutatiedragers in het
LUMC zijn familieleden van zogenaamde index patiënten, die door de afdeling Klinische
Genetica zijn uitgenodigd voor moleculair genetisch onderzoek nadat de index patiënt positief
getest werd. Dit wordt weerspiegeld door het feit dat tegen het einde van de follow-up, 49%
van de SDHB mutatiedragers geen biochemische of radiologische kenmerken van PGL
vertoonde, met andere woorden: zij waren asymptomatische mutatiedragers.
Vergeleken met eerdere studies vonden we beduidend lagere percentages van SDHB
mutatiedragers met sPGL/PCC of maligne ziekte in ons cohort.2-4 Dit zou kunnen suggereren
dat de Nederlandse SDHB mutaties een milder fenotype vertonen, maar kan ook te wijten zijn
aan de eerder genoemde mogelijke verwijzingsbias in het LUMC.
Een vergelijking van de klinische fenotypes van de twee meest voorkomende SDHB
genmutaties in ons cohort, de SDHB c.423 +1 G> A mutatie en de SDHB c.201-4429_287933del (exon 3 deletie), toonde geen belangrijke verschillen. De resultaten van deze studie
geven inzicht in de klinische manifestatie van de specifieke SDHB mutaties.
In hoofdstuk 4 rapporteren we de resultaten van de bepaling van 5-HIAA-uitscheiding in de
urine bij een groot cohort HNPGL patiënten. De 5-HIAA-uitscheiding was licht verhoogd bij
slechts één van de 114 geïncludeerde patiënten. Deze patiënt had geen symptomen van
274
carcinoïd syndroom en had verder een normale uitscheiding van catecholaminen en
catecholamine-metabolieten. Omdat de excretie van 5-HIAA in de urine binnen de normale
referentiewaarden lag bij nagenoeg alle HNPGL patiënten, kunnen we concluderen dat het
routinematig meten hiervan niet van klinisch belang is bij deze patiëntengroep.
Het doel van de studie beschreven in hoofdstuk 5 was om te evalueren of patiënten met een
unilaterale of bilaterale glomus caroticum tumor (uCBT of bCBT, respectievelijk) of na
bilaterale CBT resectie (bCBR) een verstoorde ademhaling in de slaap vertonen (SDB). Om
dit te onderzoeken ondergingen 8 uCBT, 8 bCBT en 9 bCBR patiënten en gematchte
controles polysomnografie. Slaperigheid overdag en vermoeidheid werden beoordeeld met
behulp van
gevalideerde vragenlijsten. Alle patiëntengroepen rapporteerden
vermoeidheidsgerelateerde klachten, maar geen overmatige slaperigheid overdag. De
apneu/hypopneu index (AHI), een maat voor een gestoorde ademhaling in de slaap, verschilde
niet significant tussen de patiëntengroepen en controles.
Tevens onderzochten we de globale bijdrage van de perifere chemoreceptor aan de
hypercapnische ademhalingsrespons. We vonden geen verschil in de perifere chemoreflex
tussen patiënten en controles. Hoewel een eerdere studie beschreef dat bCBR patiënten een
afwezige ademhalingsrespons op hypoxie vertoonden,5 zijn onze resultaten hier niet
noodzakelijkerwijs mee in tegenspraak, aangezien wij de chemoreflex hebben onderzocht met
normoxische en hyperoxische testen. Echter, als de perifere carotis chemoreceptoren een
belangrijke rol zouden spelen in de pathofysiologie van SDB, zou de prevalentie van SDB
heel hoog moeten zijn, vooral bij bCBR patiënten. Mogelijk wordt het chronisch
disfunctioneren van de chemoreceptor in het glomus caroticum bij deze patiënten
gecompenseerd door chemoreceptoren elders in het lichaam, bijvoorbeeld die in de
aortaboog.5 Deze studie bood een unieke gelegenheid om de rol van de perifere
chemoreceptor in de pathofysiologie van SDB te evalueren.
De resultaten van een systematische literatuurstudie en meta-analyse waarmee het risico op
het ontwikkelen van een maligne PGL in SDHB en SDHD mutatiedragers werd onderzocht
worden gepresenteerd in hoofdstuk 6. De gepoolde incidentie van maligne PGLs in
populaties bestaande uit zowel asymptomatische mutatiedragers en mutatiedragers met
manifeste, goedaardige PGLs was 17% in SDHB mutatiedragers en 8% in SDHD
mutatiedragers. De gepoolde prevalentie was respectievelijk 13% en 4%. In studies met alleen
mutatiedragers met manifeste ziekte was de gepoolde prevalentie 23% in SDHB
mutatiedragers en 3% in SDHD mutatiedragers.
Er moet opgemerkt worden dat in een aantal van de geïncludeerde studies een mogelijke
selectiebias en verwijzingsbias is opgetreden, waardoor de prevalentie van maligne PGLs
mogelijk is overschat. Niettemin laten onze resultaten zien dat de incidentie en prevalentie
van maligne PGLs hoger zijn in SDHB mutatiedragers dan in SDHD mutatiedragers, maar dat
275
deze lager zijn in SDHB mutatiedragers dan tot nu toe werd aangenomen; cijfers van 3171.4% werden eerder gerapporteerd in de literatuur.3,6-8
Tegenwoordig wordt een toenemend aantal SDHB en SDHD mutatiedragers geïdentificeerd
door familieleden van PGL patiënten met manifeste ziekte (zogenaamde index cases)
moleculair genetisch te testen. Met de resultaten van deze studie kunnen we deze nieuw
geïdentificeerde mutatiedragers beter voorlichten over het risico dat zij lopen op het
ontwikkelen van een maligne PGL.
Gezien de morbiditeit die gepaard gaat met het hebben of behandelen van HNPGLs en de
potentieel dodelijke afloop van (onbehandelde) PCCs en maligne PGLs, zou men verwachten
dat het dragen van een SDHD mutatie resulteert in een verhoogde mortaliteit. Echter, tot op
heden is dit nooit onderzocht. Daarom bestudeerden wij in hoofdstuk 7 de leeftijdsspecifieke
sterftecijfers van een Nederlands cohort van SDHD mutatiedragers en vergeleken deze met
die van de algemene Nederlandse bevolking. Onze resultaten toonden aan dat de sterftecijfers
van SDHD mutatiedragers gelijk zijn aan die van de algemene Nederlandse bevolking: de
gestandaardiseerde mortaliteit ratio (SMR) bedroeg 1.07. Dat onze resultaten aantonen dat het
dragen van een SDHD mutatie niet leidt tot verhoogde sterfte, kan gedeeltelijk te verklaren
zijn door het follow-up beleid binnen het LUMC. Ten eerste werd het grootste deel van de
HNPGL patiënten in ons cohort niet behandeld maar werd een "wait and scan"-beleid
toegepast, wat kan hebben geleid tot een verminderde behandelingsgerelateerde morbiditeit en
eventueel mortaliteit. Ten tweede werden de mutatiedragers in ons cohort met regelmatige
tussenpozen gescreend op de aanwezigheid van PCCs. Aangezien PCCs die ontdekt worden
door het screenen van patiënten met een erfelijke aanleg veel minder klachten en symptomen
geven, minder hypersecretie van catecholamines, en het kleinere tumoren betreft in
vergelijking met sporadische PCCs die ontdekt worden door de aanwezigheid van klachten en
symptomen, kan dit hebben geleid tot een afname van de (behandelingsgerelateerde)
morbiditeit en mogelijk sterfte.
Met de resultaten van dit onderzoek zijn we in staat om Nederlandse SDHD mutatiedragers
voor te lichten welk effect van het dragen van een SDHD genmutatie op sterfte heeft.
17.3 Deel B: Psychologische aspecten
De psychologische aspecten van ziekte, of van drager zijn van een kiembaanmutatie die kan
leiden tot ziekte, worden steeds meer gezien als een integraal onderdeel van de medische
zorg. Het doel van de in hoofdstuk 8 beschreven studie was om de kwaliteit van leven (KvL)
bij PGL patiënten en SDH mutatiedragers te onderzoeken. KvL werd gemeten via
verschillende gevalideerde vragenlijsten. Hieruit bleek dat de onderzoekspopulatie een
significant verminderde KvL betreffende vermoeidheid, fysieke, psychologische en sociale
parameters rapporteerde. Een verminderde KvL was voornamelijk gerelateerd aan het hebben
van PGL-geassocieerde klachten; HNPGL patiënten zonder klachten hadden geen
276
verminderde KvL in vergelijking met de algemene bevolking. Onze resultaten impliceren dat
het niet het hebben van een HNPGL an sich, maar van het hebben van klachten van een
HNPGL is dat leidt tot een verminderde KvL.
Er werd geen verschil in KvL gevonden tussen de verschillende SDH mutatiedragers en PGL
patiënten zonder een SDH mutatie, ondanks het feit dat patiënten met een SDHB mutatie een
verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van maligne PGLs.2-3 Een mogelijke verklaring
voor gelijke scores in KvL zou kunnen zijn dat een groot deel van de SDHB mutatiedragers
asymptomatisch was (dat wil zeggen zonder manifeste ziekte), door de verminderde
penetrantie van de SDHB mutatie in ons cohort;9 een aparte analyse van de groep van
asymptomatische SDH mutatiedragers liet zien dat deze geen verminderde KvL hebben ten
opzichte van de algemene bevolking. Deze resultaten komen overeen met de resultaten van
studies over andere ziekten waarin psychisch welbevinden na presymptomatisch genetisch
testen werd gemeten.10-11 Blijkbaar tonen mutatiedragers van verschillende genetische ziekten
flinke psychologische weerbaarheid na het ontvangen van een positieve uitslag voor een
genetische test.
Bij 41 patiënten kon KvL op de lange termijn worden gemeten. Deze toonde geen
veranderingen, behalve een verminderde mate van activiteit. Dit laatste zou het gevolg
kunnen zijn van de jaren die waren verstreken tussen het eerste moment waarop werd
gemeten en het tweede meetmoment; een leeftijdsgeassocieerde afname in activiteit is eerder
gerapporteerd.12 Wij zijn de eersten die KvL scores van PGL patiënten vergelijken op twee
verschillende momenten in de tijd. Onze resultaten impliceren dat het algemeen toegepaste
"wait and scan"-beleid, noch de chirurgische behandeling van PGLs op de lange termijn van
invloed is op KvL. Dit is zeer belangrijke informatie voor zowel clinici en PGL patiënten bij
het bespreken van de verschillende behandelingsmogelijkheden voor PGLs.
In hoofdstuk 9 werden copingstijlen van PGL patiënten en SDH mutatie dragers geëvalueerd
middels de Utrechtse Coping Lijst. De resultaten tonen aan dat in vergelijking met de
algemene populatie, PGL patiënten en SDH mutatie dragers geneigd zijn om problemen meer
te vermijden en emoties minder te uiten. Het studiecohort zocht meer sociale ondersteuning
vergeleken met patiënten met chronische pijn, patiënten met vestibulaire schwannomen en
patiënten die behandeld waren voor een hypofyseaandoening. Daarnaast rapporteerde het
cohort een vermijdende en passieve copingstijl en meer expressie van emoties ten opzichte
van de patiënten met vestibulaire schwannomen, een actieve copingstijl in vergelijking met de
patiënten met chronische pijn, en gaven zij aan vaker gebruik te maken van geruststellende
gedachten dan patiënten met hypofyseadenomen. Onze resultaten laten zien dat PGL
patiënten en SDH mutatiedragers minder effectieve coping-strategieën gebruiken dan de
algemene bevolking, en dat hun coping-strategieën verschillen van die van patiënten met
andere aandoeningen.
277
Er waren geen significante verschillen in copingstijlen tussen SDH mutatie dragers en PGL
patiënten zonder een mutatie in het SDH gen. Daarnaast toonden SDHB en SDHD
mutatiedragers hetzelfde copinggedrag, ondanks de verschillen in fenotype tussen deze twee
genmutaties en de grotere kans die SDHB mutatiedragers hebben op het ontwikkelen van een
maligne PGL.2-3,13 Onze studieresultaten komen overeen met de resultaten van eerdere studies
die coping-mechanismen en de psychologische impact van het dragen van een genmutatie
hebben onderzocht.14-15 Nogmaals, mensen tonen vaak grote psychologische flexibiliteit.
Echter, de neiging van SDH mutatiedragers om een vermijdende copingstijl te vertonen en
hun emoties niet makkelijk te uiten behoeft aandacht tijdens genetische counseling, omdat
deze copingstrategieën op de lange termijn kunnen leiden tot meer psychische
problematiek.16-19
In hoofdstuk 10 onderzochten we ziektepercepties, risicoperceptie en zorgen over het
ontwikkelen van PGLs in SDHB en SDHD mutatiedragers. Ziektepercepties werden
geëxploreerd met behulp van de gevalideerde Illness Perception Questionnaire-Revised (IPQR) en vergeleken met die van referentiepopulaties. Risicoperceptie en ziektegerelateerde
zorgen werden ieder gemeten aan de hand van twee vragen en eventuele associaties met
ziektepercepties werden onderzocht. Onze resultaten toonden aan dat SDH mutatiedragers het
idee hadden minder controle te hebben over hun aandoening dan verschillende
referentiegroepen van patiënten met andere aandoeningen. Dit kan worden verklaard door de
erfelijke, "onveranderlijke" component van de ziekte: het ontwikkelen van een PGL kan niet
worden voorkomen door een medische behandeling of bepaalde leefstijlinterventies.
Daarnaast betrof een groot deel van ons studiecohort patiënten met HNPGLs, die conservatief
worden behandeld in ons ziekenhuis. Dit maakt de mate van “geen controle hebben over de
situatie” voor deze patiënten mogelijk nog groter.
Uit een vergelijking tussen ziektepercepties van SDHB en SDHD mutatiedragers bleek dat
SDHB mutatiedragers hun aandoening als minder chronisch beschouwen en dat zij meer
persoonlijke controle en controle door behandeling ervaren dan SDHD mutatiedragers. Dit
verschil kan worden verklaard door het grote aantal asymptomatische SDHB mutatiedragers
binnen ons cohort, aangezien onze studie tevens aantoonde dat asymptomatische
mutatiedragers minder sterk overtuigd zijn van de chroniciteit van hun aandoening en dat zij
meer persoonlijke controle en controle door behandeling ervaren dan mutatiedragers met
manifeste ziekte. Er werden echter geen verschillen in risicoperceptie of zorgen tussen SDHB
en SDHD mutatiedragers gevonden, hoewel mutatiedragers met manifeste ziekte een
significant hogere risicoperceptie rapporteerden dan asymptomatische mutatiedragers.
Tenslotte wezen onze resultaten uit dat ziektepercepties, risicoperceptie en ziektegerelateerde
zorgen sterk gecorreleerd waren. Dit houdt in, dat middels het beïnvloeden van
ziektepercepties, risicoperceptie en zorgen tevens beïnvloed kunnen worden. Naar onze
278
mening kan de ontwikkeling van interventies die zijn gericht op ziektepercepties dan ook een
handvat bieden voor genetische counseling.
17.4 Deel C: Behandeling
In hoofdstuk 11 wordt een casus beschreven waarin het peroperatieve beloop van een patiënt
met een noradrenaline producerend PCC gecompliceerd werd door de aanwezigheid van
hypertrofische obstructieve cardiomyopathie (HOCM) met systolische anterieure beweging
van het voorste mitralisklepblad (SAM). Bij deze patiënt leidde het preoperatieve laveren
tussen Scylla (het blokkeren van de effecten van catecholamines voor tijdens adrenalectomie,
waardoor mogelijk hypotensie en relatieve hypovolemie geïnduceerd worden) en Charybdis
(het voorkomen van hypovolemie en hypotensie en het behouden van voldoende afterload om
obstructie van aorta outflow te voorkomen) tot een hypertensieve crisis tijdens
adrenalectomie. We concluderen dat de preoperatieve voorbereiding van een patiënt met een
PCC met een HOCM en SAM plaats moet vinden onder invasieve monitoring. Daarnaast laat
deze casus zien dat men bij iedere patiënt met PCC bedacht moet zijn op de aanwezigheid van
cardiomyopathie. Cardiomyopathie als gevolg van catecholamine-geïnduceerde myofibrillaire
schade treedt op in 30% van de patiënten met PCC.20-21 Een volledige cardiale evaluatie wordt
daarom aanbevolen in de preoperatieve work-up van een patiënt met PCC.22
De uitkomst van een literatuurstudie naar de rol van metaiodobenzylguanidine (MIBG) in
radiogeleide chirurgie (RGS) voor neuroendocriene tumoren (NETs) wordt beschreven in
hoofdstuk 12. De resultaten tonen aan dat RGS met MIBG gelabeld met radioactief jodium
de kwaliteit van macroscopische resectie van NETs in sommige gevallen kan verbeteren,
namelijk wanneer de tumor klein is, niet-palpabel, moeilijk te visualiseren op conventionele
beeldvorming, of wanneer deze gelegen is in een gebied met veel littekenweefsel als gevolg
van eerdere operaties. In een groot aantal van de beschreven gevallen mislukte het gebruik
van de gammaprobe echter vanwege technische problemen. Omdat er geen sterke
aanwijzingen zijn dat RGS substantieel zou bijdragen aan de resectie van NETs, kunnen we
het gebruik ervan in de algemene praktijk niet aanbevelen. Wel kunnen we concluderen dat
RGS met jodium-gelabeld MIBG de kwaliteit van resectie in bepaalde gevallen kan
verbeteren.
In hoofdstuk 13 hebben we een systematische literatuurstudie en meta-analyse uitgevoerd
naar de mate van tumorregressie na radiotherapie voor HNPGLs. De secundaire uitkomst van
de studie was de mate van lokale controle van de ziekte na radiotherapie. Alle geïncludeerde
studies voor de meta-analyse betroffen patiënten met jugulotympane PGLs. In studies die de
effecten van radiochirurgie beschreven, waren de gepoolde proporties van regressie na
radiotherapie als primaire behandeling, als behandeling gecombineerd met een andere
behandelingsmodaliteit en als secundaire behandeling respectievelijk 21%, 33% en 52%. In
studies die de effecten van externe bestraling beschreven waren deze gepoolde proporties
279
respectievelijk 4%, 0% en 64%. Onze resultaten tonen aan dat de precieze mate van
tumorregressie niet helemaal duidelijk is, hoewel de data suggereren dat regressie kan worden
bereikt bij in ieder geval een deel van de patiënten. Om de mate van regressie na radiotherapie
in HNPGL patiënten nauwkeuriger te bepalen, zijn prospectieve studies met een lange followup duur en nauwkeurige radiologische evaluatie nodig, die gelijke definities gebruiken om
veranderingen in tumorvolume te determineren.
Gepoolde percentages van lokale controle na radiotherapie als primaire behandeling,
gecombineerde behandeling en secundaire behandeling varieerden van 79-100%. Het hoge
percentage patiënten met lokale controle in deze meta-analyse is niet geheel onverwacht,
gezien het feit dat ongeveer de helft van de PGLs geen groei vertoont na verloop van tijd.23
Niettemin impliceren onze resultaten dat radiotherapie een gunstig effect heeft op het
bereiken van lokale controle bij jugulotympane PGLs.
In hoofdstuk 14 hebben we een systematische literatuurstudie en meta-analyse uitgevoerd om
de effecten van radionucliden therapie voor maligne PGL te bepalen. Wat betreft
tumorvolume liet een meta-analyse van 18 geïncludeerde studies betreffende 131I-MIBG
therapie zien, dat de gepoolde proporties van volledige respons, partiële respons en stabiele
ziekte respectievelijk 0.02, 0.27 en 0.41 bedroegen. Voor hormonale respons waren deze
gepoolde proporties respectievelijk 0.10, 0.43 en 0.12. De geïncludeerde studies
rapporteerden een 5-jaarsoverleving van 45%-64% en een gemiddelde progressievrije
overlevingstijd van 23.1-28.5 maanden. Hematologische toxiciteit werd het meest frequent
gemeld als bijwerking van 131I-MIBG therapie; het optreden van graad 3-4 neutropenie werd
gerapporteerd in tot 87% van de behandelingen en graad 3-4 trombocytopenie in 83%.
Deze data over de effecten van radionuclide therapie suggereren dat stabiele ziekte
betreffende tumorvolume en een partiële hormonale respons na 131I-MIBG therapie kunnen
worden bereikt bij meer dan 40% van de patiënten met maligne PGL. Met de resultaten van
deze studie kunnen zowel patiënten met maligne PGL als hun behandelend artsen adequaat
geïnformeerd worden over de te verwachten tumorrespons na 131I-MIBG therapie.
Maar twee studies over de effecten van peptide receptor radionuclide therapie (PRRT) konden
worden geïncludeerd in onze literatuurstudie, met als gevolg dat er geen conclusies kunnen
worden getrokken over de effecten van deze behandeling op maligne PGLs. Meer studies die
de effecten van PRRT op maligne PGL onderzoeken zijn dan ook dringend nodig.
De resultaten van octreotidetherapie bij snelgroeiende HNPGLs (d.w.z. ≥ 20% tumorgroei per
jaar, vastgesteld op MRI) werden bestudeerd in hoofdstuk 15. Gedurende één jaar kregen vier
HNPGL patiënten maandelijks een intramusculaire injectie met 30 mg Sandostatine LAR ®.
In één van deze vier patiënten werd na een jaar een stabilisatie van tumorgroei waargenomen.
Echter, wederom kan dit gedeeltelijk worden verklaard door het indolente karakter van de
ziekte. Mogelijke verklaringen voor het gebrek aan respons bij de andere tumoren zijn de
ontwikkeling van tachyfylaxie tijdens de behandeling met somatostatine analogen, de bekende
280
ongelijke verdeling van somatostatine-receptoren (sst) in verschillende NETs en de variatie in
expressie van sst subtypes in verschillende NETs.24-26
Octreotide therapie leidde tot een verbetering van HNPGL-gerelateerde klachten en
symptomen, noch tot een vermindering van catecholamine-excretie in de patiënten met preexistente hypersecretie van catecholamines. Op basis van de resultaten van deze studie
kunnen geen duidelijke uitspraken worden gedaan over het al dan niet gunstige effect van
octreotide therapie op HNPGLs. Onderzoek naar de effecten van somatostatine analogen die
zich richten op verschillende sst subtypes en/of die worden gecombineerd met andere
therapieën vindt op dit moment plaats en kan in de toekomst mogelijk nieuwe opties bieden
voor de behandeling van HNPGLs.
17.5 Conclusies
De bevindingen in dit proefschrift leveren de volgende conclusies op:
1.
Er is geen verschil in klinische expressie tussen de twee meest voorkomende
Nederlandse SDHD foundermutaties. SDHD mutaties zijn geassocieerd met het ontwikkelen
van multipele HNPGLs en voornamelijk goedaardige ziekte. PCCs en sPGLs kunnen worden
opgespoord door mutatiedragers te screenen op overproductie van catecholamines.
2.
De twee meest voorkomende Nederlandse SDHB foundermutaties resulteren in een
relatief mild fenotype en verschillen niet in klinische expressie. Meer dan een derde van de
SDHB mutatiedragers ontwikkelt een HNPGL en 15% een sPGL of PCC. Vier procent
ontwikkelt een maligne PGL.
3.
Nagenoeg alle HNPGL patiënten hebben normale waarden van 5-HIAA in de urine;
het routinematig meten hiervan is dan ook niet van klinisch belang bij deze patiëntengroep.
4.
Patiënten met (gereseceerde) glomus caroticum tumoren rapporteren meer klachten
van vermoeidheid dan controlepersonen maar geven niet aan meer last te hebben van
overmatige slaperigheid overdag. Glomus caroticum tumoren, al dan niet gereseceerd, zijn
niet geassocieerd met een veranderde perifere chemoreflex, noch met een verstoorde
ademhaling tijdens de slaap.
5.
De incidentie en prevalentie van kwaadaardige PGLs is hoger in SDHB mutatiedragers
dan in SDHD mutatiedragers.
281
6.
De sterfte onder Nederlandse SDHD mutatiedragers is vergelijkbaar met die van de
algemene Nederlandse bevolking.
7.
PGL patiënten rapporteren een verminderde KvL, welke geassocieerd is met het
hebben van HNPGL-gerelateerde klachten. Gemeten door de tijd heen is deze vermindering
stabiel. Er zijn geen verschillen in KvL tussen PGL patiënten zonder SDH mutatie en de
verschillende SDH mutatiedragers.
PGL patiënten gebruiken andere copingstrategieën dan controlepersonen en
8.
referentiegroepen. PGL patiënten proberen problemen te vermijden en uiten hun emoties
minder. Er zijn geen significante verschillen in copingstrategieën tussen PGL patiënten
zonder SDH mutatie en de verschillende SDH mutatiedragers. Interventies die erop gericht
zijn om het vermijden van problemen te ontmoedigen en het uiten van emoties te stimuleren,
leiden mogelijk tot een verbeterde KvL bij deze personen.
9.
SDH mutatiedragers hebben het idee minder controle te hebben over hun aandoening
dan verschillende andere patiëntgroepen. SDHB mutatiedragers beschouwen hun aandoening
als minder chronisch en ervaren meer persoonlijke controle dan SDHD mutatiedragers.
Tevens hebben zij sterker het idee dat hun aandoening beïnvloedbaar is door medische
behandeling. Risicoperceptie en zorgen over het ontwikkelen van een PGL verschillen niet
tussen SDHB en SDHD mutatiedragers.
Asymptomatische mutatiedragers beschouwen hun aandoening als minder chronisch en
ervaren meer persoonlijke controle en controle door medische behandeling dan
mutatiedragers met manifeste ziekte.
Ziektepercepties, risicoperceptie en ziektegerelateerde zorgen van SDH mutatiedragers zijn
sterk gecorreleerd. Dit impliceert dat risicoperceptie en zorgen beïnvloed kunnen worden door
ziektepercepties. Interventies die zijn gericht op ziektepercepties bieden dan ook mogelijk
handvatten voor genetische counseling.
10.
De preoperatieve voorbereiding van een patiënt met een PCC met als comorbiditeit
HOCM en SAM dient plaats te vinden onder invasieve bewaking van vitale parameters.
11.
Het gebruik van MIBG gelabeld met radioactief jodium tijdens radiogeleide chirurgie
kan in bepaalde gevallen de kwaliteit van macroscopische resectie van NETs verbeteren.
12.
Het bestralen van jugulotympane PGLs leidt tot uitstekende lokale tumor controle en
is een geschikte behandeling voor deze tumoren. Het effect van bestraling op regressie van
282
tumorvolume is niet éénduidig, al lijkt regressie op te treden bij ten minste een deel van de
patiënten.
131
13.
I-MIBG therapie kan stabiele ziekte qua tumorvolume en een partiële hormonale
respons induceren bij meer dan 40% van de patiënten met maligne PGL. Data betreffende
peptide receptor radionucliden therapie zijn schaars; meer onderzoek is nodig om de precieze
effecten van deze therapie op maligne PGLs te bepalen.
Er kunnen geen harde uitspraken worden gedaan over de meerwaarde van octreotide
14.
therapie voor de behandeling van snelgroeiende HNPGLs.
283
Reference List
1.
Hensen E.F., Siemers M.D., Jansen J.C. et al. (2011) Mutations in SDHD are the major determinants of
the clinical characteristics of Dutch head and neck paraganglioma patients. Clin Endocrinol (Oxf), 75,
2.
650-655.
Benn D.E., Gimenez-Roqueplo A.P., Reilly J.R. et al. (2006) Clinical presentation and penetrance of
3.
pheochromocytoma/paraganglioma syndromes. J Clin Endocrinol Metab, 91, 827-836.
Neumann H.P., Pawlu C., Peczkowska M. et al. (2004) Distinct clinical features of paraganglioma
syndromes associated with SDHB and SDHD gene mutations. JAMA, 292, 943-951.
4.
5.
Srirangalingam U., Walker L., Khoo. B. et al. (2008) Clinical manifestations of familial paraganglioma
and phaeochromocytomas in succinate dehydrogenase B (SDH-B) gene mutation carriers. Clin
Endocrinol (Oxf), 69, 587-596.
Timmers H.J., Karemaker J.M., Wieling W., Marres H.A., Folgering H.T., Lenders J.W. (2003)
Baroreflex and chemoreflex function after bilateral carotid body tumor resection. J Hypertens, 21, 591599.
6.
Amar L., Bertherat J., Baudin E. et al. (2005) Genetic testing in pheochromocytoma or functional
7.
paraganglioma. J Clin Oncol, 23, 8812-8818.
Burnichon N., Rohmer V., Amar L. et al. (2009) The succinate dehydrogenase genetic testing in a large
8.
prospective series of patients with paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab, 94, 2817-2827.
Srirangalingam U., Khoo B., Walker L. et al. (2009) Contrasting clinical manifestations of SDHB and
9.
VHL associated chromaffin tumours. Endocr Relat Cancer, 16, 515-525.
Hes F.J., Weiss M.M., Woortman S.A. et al. (2010) Low penetrance of a SDHB mutation in a large Dutch
paraganglioma family. BMC Med Genet, 11, 92.
10.
Duisterhof M., Trijsburg R.W., Niermeijer M.F., Roos R.A., Tibben A. (2001) Psychological studies in
Huntington's disease: making up the balance. J Med Genet, 38, 852-861.
11.
Paneque H.M., Prieto A.L., Reynaldo R.R. et al. (2007) Psychological aspects of presymptomatic
diagnosis of spinocerebellar ataxia type 2 in Cuba. Community Genet, 10, 132-139.
12.
Lin J.M., Brimmer D.J., Maloney E.M., Nyarko E., Belue R., Reeves W.C. (2009) Further validation of
the Multidimensional Fatigue Inventory in a US adult population sample. Popul Health Metr, 7,18.
13.
Timmers H.J., Kozupa A., Eisenhofer G. et al. (2007) Clinical presentations, biochemical phenotypes, and
genotype-phenotype correlations in patients with succinate dehydrogenase subunit B-associated
pheochromocytomas and paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab, 92, 779-786.
14.
15.
Helder D.I., Kaptein A.A., Van Kempen G.M., Weinman J., Van Houwelingen H.C., Roos R.A. (2002)
Living with Huntington's disease: Illness perceptions, coping mechanisms, and patients' well-being. Br J
Health Psychol, 7, 449-462.
Lammens C.R., Aaronson N.K., Wagner A. et al. (2010) Genetic testing in Li-Fraumeni syndrome:
uptake and psychosocial consequences. J Clin Oncol, 28, 3008-3014.
16.
Elani H.W., Allison P.J. (2011) Coping and psychological distress among head and neck cancer patients.
Support Care Cancer, 19, 1735-1741.
17.
Hack T.F., Degner L.F. (2004) Coping responses following breast cancer diagnosis predict psychological
adjustment three years later. Psychooncology, 13, 235-247.
18.
McCaul K.D., Sandgren A.K,. King B., O'Donnell S., Branstetter A., Foreman G. (1999) Coping and
adjustment to breast cancer. Psychooncology, 8, 230-236.
19.
Suls J., Fletcher B. (1985) The relative efficacy of avoidant and nonavoidant coping strategies: a metaanalysis. Health Psychol, 4, 249-288.
284
20.
Gilsanz F.J., Luengo C., Conejero P., Peral P., Avello F. (1983) Cardiomyopathy and
phaeochromocytoma. Anaesthesia, 38, 888-891.
21.
Park J.H., Kim K.S., Sul J.Y. et al. (2011) Prevalence and patterns of left ventricular dysfunction in
patients with pheochromocytoma. J Cardiovasc Ultrasound, 19, 76-82.
22.
Pacak K. (2007) Preoperative management of the pheochromocytoma patient. J Clin Endocrinol Metab,
92, 4069-4079.
23.
Jansen J.C., van den Berg R., Kuiper A., van der Mey A.G., Zwinderman A.H., Cornelisse C.J. (2000)
Estimation of growth rate in patients with head and neck paragangliomas influences the treatment
proposal. Cancer, 88, 2811-2816.
24.
Hofland L.J., Lamberts S.W. (2003) The pathophysiological consequences of somatostatin receptor
internalization and resistance. Endocr Rev, 24, 28-47.
25.
Pasquali D., Rossi V., Conzo G. et al. (2008) Effects of somatostatin analog SOM230 on cell
proliferation, apoptosis, and catecholamine levels in cultured pheochromocytoma cells. J Mol Endocrinol,
26.
Patel Y.C. (1999) Somatostatin and its receptor family. Front Neuroendocrinol, 20, 157-198.
40, 263-271.
285
286
Herunterladen

Cover Page The handle http://hdl.handle.net/25308 holds