Kein Folientitel - Paul-Ehrlich

21. Jahrestagung der Paul-Ehrlich-Gesellschaft
für Chemotherapie e.V
9. bis 11. Oktober 2008
Gustav-Stresemann-Institut, Bonn
Symposium III: Kontrolle von Infektionskrankheiten durch Impfung
Neue Virusimpfstoffe
Wolfgang Jilg
Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene
Universität Regensburg
Virusimpfstoffe
vorhanden gegen
f Poliomyelitis
f Hepatitis B
f Masern
f Mumps
f Röteln
f Influenza
f Hepatitis A
f FSME
f Gelbfieber
f Japan-Enzephalitis
f Tollwut
f Hum. Papillomviren
f Rotaviren
f Varizellen
nicht vorhanden* gegen (z.B.)
f HIV
f HCV
f HSV 2
f CMV
* trotz intensiver
Forschungsarbeiten
Wirkprinzipien antiviraler Impfstoffe
Bindung an virale Oberflächenproteine
¨ Neutralisierung
erregerspezifische Antikörper
induzieren Bildung von Plasmazellen, Antikörper“switch“ (IgM ¨ IgG, -A), Antikörperreifung
erregerspez. T-Helfer-Zellen (CD4 pos.)
TH TH
zerstören infizierte Zellen
TK
erregerspez. zytotoxische T-Zellen (CD8 pos.) TK
TK
i.d. Regel nur bei Lebendimpfstoffen
Gründe für das Versagen „klassischer“
antiviraler Impfstoffe
z Hohe Variabilität des Erregers (HIV, HCV)
¨ Ausbildung von Fluchtmutanten, die von den
impfinduzierten Antikörpern nicht erkannt werden
z Erreger führt obligat/sehr häufig zu persistierender
Infektion (HIV, HCV, Herpesviren)
¨ Unterlaufen der spezifischen Immunabwehr
(Immunevasion)
Virusimpfstoffe in Entwicklung
Plotkin, Orenstein, Offit: Vaccines, 5th ed. (2008)
Impfstoffe gegen
f Adenoviren
f Ebolavirus
f Epstein-Barr-Virus
f Hepatitis-C-Virus
f Herpes simplex-Virus
f HIV
f RSV
f Parainfluenzavirus
f SARS
f Zytomegalievirus
f Denguevirus
f Hepatitis-E-Virus
Zytomegalie-Virus (CMV)
Übertragungsfrequenz
Übertragung
Speichel
Urin
Sperma
Zervixsekret
Speichel
Urin
0
2
5
10
15
Alter
20
25 Jahre
Zytomegalie-Virus (CMV)
klinische Bedeutung
z akute Infektion in der Regel subklinisch
z selten:
mononukleoseähnliches Krankheitsbild
Hepatitis
z gefährlich für
- Schwangere
(Fruchtschädigung)
- Immunsupprimierte (Organschäden)
Zytomegalie-Virus (CMV)
klinische Bedeutung
bei noch nicht ausgereiftem oder defektem
Immunsystem: Versagen der immunologischen
Kontrolle der latenten CMV-Infektion
f gesteigerte Virusreplikation
f Befall (fast) aller Organe möglich
Kongenitale CMV-Infektion
z in ca. 1% aller Geburten
z bei 5 - 10% der infizierten Kindern
klinische Erscheinungen
-
Mikrozephalie
motorische Störungen
Retardierung
fulminante CMV-Infektion
Kongenitale CMV-Infektion
Abhängigkeit v. d. mütterlichen Infektion
mütterliche Infektion
primär
reaktiviert /
Superinfektion
intrauterine Infektion
~ 50%
~1%
klinisch apparente
Infektion bei Geburt
5-10%
< 0,5%
Spätschäden
10-15%
<< 0,5%*
* eventuell auftretende Spätschäden meist geringgradig
Entwicklung eines CMV-Impfstoffs
Impfstoffkandidaten in klinischen Studien*
Attenuierte Lebendimpfstoffe
z Stamm AD169
z Stamm Towne
z Towne-Toledo-Chimären
Subunit-Impfstoffe
z
z
z
z
z
z
Glykoprotein B / MF59-Adjuvans
Glykoprotein B / Canarypox-Vektor
pp65 / Canarypox-Vektor
gB / pp65 bivalente DNA-Vakzine
gB / pp65/IE1 trivalente DNA-Vakzine
gB / pp65/IE1 Alphavirus-Replikon, trivalente Vakzine
* Schleiss, Curr Top Microbiol Immunol 2008;325:361-382
Entwicklung eines CMV-Impfstoffs
Glykoprotein B als Impfstoffkandidat
Impfstoffprotein:
rekombinantes Protein (CHO-Zellen)
fTransmembrandomäne entfernt
fProteasespaltstelle verändert
fMonomer, MW ca. 80.000
Glykoprotein B (Trimer)
Entwicklung eines CMV-Impfstoffs
Glykoprotein B + MF59-Adjuvans
Squalen
Sorbitan-Trioleat
Polysorbat 80
MF59
recomb. Glykoprotein B
Entwicklung eines CMV-Impfstoffs
Glykoprotein B-Impfstoff: klin. Prüfung
Phase-2-Studie, plazebokontrolliert, randomisiert, doppelblind
234/230 Teilnehmerinnen (CMV-neg. junge Frauen, < 1 Jahr nach Geburt
eines Kindes), 3 Dosen Impfstoff / Plazebo (Monat 0, 1, 6)
Nachbeobachtung 42 Monate, serologischer Nachweis d. Infektion
Frauen
infiziert (%)
15
Neugeborene
10
14,4
8,0
3,1
5
1,3
0
Impfgruppe
Plazebogruppe
* Pass et al, New Engl J Med 2009;360:1191-9
Dengue-Fieber
Erreger:
Dengue-Virus , 4 Serotypen
Verbreitung:
SO-Asien, Südpazifik, Afrika, Südl. USA, Karibik
ca. 50 Mio Erkrankungen weltweit
Überträger:
Stechmücken (Aedes spezies, bes. Aedes aegypti)
Symptomatik: 1) "Klassisches" Dengue-Fieber
Fieber, Exanthem, Gelenk-, Muskel-,
Kopfschmerzen
2) milde atypische Verläufe
3) Dengue-hämorrhagisches Fieber (DHF)
Dengue-Schock-Syndrom ("DSS“)
hohes Fieber, Blutungsneigung,
Schocksymptomatik
Dengue-Fieber
2006-2009 nach Deutschland eingeschleppte Fälle
2006
2007
2008
2009
175 Fälle
264 Fälle
273 Fälle
298 Fälle
1 Todesfall (Dengue-Schock-Syndrom)
Herkunftsländer: Thailand, Indien, Indonesien u.a
Dunkelziffer hoch: wahrscheinlich > 1.000 Infektionen
jedes Jahr nach Deutschland eingeschleppt!
Dengue-Fieber: Impfstoffentwicklung
Impfstoffkandidaten
z „chimeric vaccines“ (Gelbfieber-Impfvirus + Denguevirusgene)
z attenuierte Lebendimpfstoffe
z Totimpfstoffe (Gesamtvirus, Proteine)
z DNA-Impfstoffe
z Virale Vektoren (Adenovirusvektor, Masernvirusvektor)
Webster, Lancet Inf Dis 2009;9: 678-87
Hepatitis E
Infektionsweg:
fäkal-oral (Trinkwasser; Nahrungs-
Inkubationszeit:
4 - 6 Wochen
Klinik:
meist (?) akute Hepatitis;
häufigste Ursache akuter Hepatitiden junger Erwachsener in
Entwicklungsländern;
keine Chronifizierung*
Komplikationen:
fulminante Hepatitis (ca. 1%?)
hohe Letalität bei Schwangeren
mittel ?)
* bei Immunsupprimierten auch über Jahre persistierende Infektionen
Hepatitis E
Epidemiologie/Anteil an akuten Virushepatitiden weltweit
Purcell and Emerson, J Hepatol 2008: 48: 494-503
Hepatitis E in Deutschland
Gemeldete akute Fälle 2001-2010
Jahr
gemeldete
Fälle
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010 (Jan-Juli)
Robert-Koch-Institut 2010
31
17
32
53
54
52
75
104
108
114
% der Fälle
ohne Reiseanamnese
n.d.
44
33
40
44
44
61
67
79
78
Hepatitis E
HEV-Impfstoff: Phase 3-Studie (1), Nepal
f rekombinante 56 kd-Sequenz des
Kapsidproteins von HEV, Genotyp 1
f exprimiert mittels des Bakulovirussystems in Insektenzellen
f adjuvantiert mit Aluminiumhydroxid
f 1794 Teilnehmer (898 in der Impfgruppe,
896 in der Plazebogruppe)
f 3 Impfungen (Monat 0, 1, 6)
f 3 / 66 Infektionen innerhalb von 26
Monaten ¨ Wirksamkeit 95,5%
Hepatitis E
HEV-Impfstoff: Phase 3-Studie (2), China
z
Plazebokontrollierte, randomisierte Doppelblindstudie mit
97.356 (48.693 / 48.663) Teilnehmern
z
Impfstoff: 213 As-lange Sequenz des Kapsidproteins von
HEV (Genotyp 1), adsorbiert an Aluminiumhydroxid
z
3 Impfungen (Monat 0, 1, 6)
z
Beobachtungszeit 13 Monate nach 3. Impfung
z
Ergebnis: 0 / 15 Infektionen ¨ Wirksamkeit 100 %
Zhu et al, Lancet 2010;376:895-902