FB LUKS 05.2016 sarcoma
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FB 30. Mai 2016 / LUKS RADIOTHERAPIE von WEICHTEILSARKOMEN der Extremitäten Erwachsener - AKTUELLER STAND Gabriela Studer, RadioOnkologie LUKS Silvia Hofer, Medizinische Onkologie LUKS 1 INHALT • Charakteristik WTS Erwachsener • RT-Indikationen • Dosis-Volumen- Ueberlegungen • technische Ueberlegungen • RT-Effekte (Kontrolle/Toleranz) • Rolle der Systemtherapie • Work in progress / offene Fragen • Zusammenfassung 2 CHARAKTERISTIK 1. ‘selten’ (~2/100.000 Einwohner/Jahr) 2. Klinik: indolente RF, langsam wachsend, GROSS 3. weitere Charakteristik: • • • (zu) häufige iatrogen verkannt ‘isch nüüt!’: «Nihilom, Lipom, Hämatom, Muskel-Riss, Zyste…» (zu) häufiges diagnostisches Procedere: nihil (zu) häufiges initiales Procedere: - US oder keine Bildgebung - keine vorgängige Histo - quere Schnittführung - inkomplette Resektion / nicht-onkologische Chirurgie; «WHOOPS lesion» CHARAKTERISTIK • Arztkontakt führt zu prä-Tx SCHICHTBILDER • VD beinhaltet auch ‘Malignität’ • prätherapeut. histopath. Diagnose (BIOPSIE) • prä-therapeutische TU-Board Besprechung INDIKATIONEN Ziel (kurativ) • • • Lokalkontrolle Funktionserhalt Amputation vermeiden • Charakteristik WTS Erwachsener • RT-Indikationen • Dosis-Volumen-Ueberlegungen • technische Ueberlegungen • Krankheitskontrolle • Behandlungs-Toleranz • Work in progress • Zusammenfassung 5 INDIKATIONEN 6 INDIKATIONEN info@onkologie _ 02 _ 2012 Studer et al 7 INDIKATIONEN Rationale Amputation versus wide local excision + RT NCI Trial, prosp rand Ann Surg 1982;196(3):305–315 8 Rosenberg SA et al Rationale INDIKATIONEN JCO, Vol 16, No 1 1998: pp 197-203 9 Yang J et al Rationale INDIKATIONEN JCO, Vol 16, No 1 1998: pp 197-203 10 Yang J et al grading of any meaning ? INDIKATIONEN Grade Gradel STS l STS rand prosp trial: benefit of adjuvant RT (n=141) G1, >5cm LR: -RT / +RT NCI (1993): 30.7% / 4.5% Yang et al (1998): 31.5% / 4.5% no difference in OAS Arch Surg 1993;128:1336-43 Marcus SG et al JCO 1998;16:197-203 11 Yang JC et al INDIKATIONEN 1. prae-operative RT 2. post-operative RT 3. definitive RT 4. Metastasen 12 INDIKATIONEN 1. prae-operative RT • large (>5cm) • and/or deeply invading tumors • TU close to / invading neuro-vascular bundle • surgeons’ opinion/estimation: ‘RT likely required ?’ • if need for additional RT is obvious/likely • grading 13 INDIKATIONEN 2. post-operative RT • R1/2 / large tumor / grading • IORT • (boost after pre-op RT (R1/2)) 14 INDIKATIONEN 3. unresected Sarcomas 3. unresektable Sarkom N=112 80% Int J Rad Oncol Biol Phys 2005, 852-59 15 INDIKATIONEN 3. unresected Sarcomas Int J Rad Oncol Biol Phys 2005, 852-59 16 INDIKATIONEN 3. unresected Sarcomas Int J Rad Oncol Biol Phys 2005, 852-59 17 RT-DOSIS prae-operative RT (50Gy): • Charakteristik WTS Erwachsener • RT-Indikationen • Dosis-Volumen-Ueberlegungen • technische Ueberlegungen • Krankheitskontrolle • Behandlungs-Toleranz • Work in progress • Zusammenfassung > Sterilisation der Umgebung > manchmal ‘tumor shrinkage’ 18 RT-DOSIS post-operative RT (60-66-70Gy): > Sterilisation der Umgebung > Sterilisation mikroskopischer Residuen > Sterilisation makroskopischer Residuen 19 RT-DOSIS 20 RT-DOSIS 60-76Gy 21 RT VOLUMINA 1) Lymphatic pass way RT higher risk of occult lymph node metastasis: • epithelioid sarcoma • rhabdomyosarcoma • clear cell sarcoma • extraskeletal chondrosarcoma • angiosarcoma • Charakteristik WTS Erwachsener • RT-Indikationen • Dosis-Volumen-Ueberlegungen • technische Ueberlegungen • Krankheitskontrolle • Behandlungs-Toleranz • Work in progress • Zusammenfassung LPW usually not to be included Lymph node metastasis in soft tissue sarcoma in an extremity. 22 . Riad S et al. Clin Orthop Relat Res 2004;426:129–134 RT VOLUMINA 2) … the reactive zone of edema surrounding the tumor, often extending quite far from the mass, considered to contain microscopic disease edema to be included into PTV 23 RT VOLUMINA 3) Tumor + safety margin large margin to be included into PTV 24 pre - operative RT-Volumina TUMOR + EDEMA + biopsy canal + ‚lege artis‘ safety margins (~3cm)= PTV BONE 25 25 post-operative RT-Volumina TUMOR + EDEMA + biopsy canal + ‚lege artis‘ safety margins (~3cm)= •PTV PTV + scars +drainage canals +operation bed/ changes BONE 26 26 TECHNIKEN Technical approach ? • Charakteristik WTS Erwachsener • RT-Indikationen • Dosis-Volumen-Ueberlegungen • technische Ueberlegungen • Krankheitskontrolle • Behandlungs-Toleranz • Work in progress • Zusammenfassung Isodosenpläne: ‘IMRT-quality’ level 27 TECHNIKEN 28 TECHNIKEN 29 TECHNIKEN IMRT Gewinn 30 BEISPIELE •3DcRT 31 BEISPIELE •3DcRT 32 BEISPIELE •RapidArc BEISPIELE •RapidArc BEISPIELE •RapidArc BEISPIELE •RapidArc BEISPIELE 37 BEISPIELE 38 BEISPIELE 39 BEISPIELE 40 BEISPIELE 41 BEISPIELE 42 BEISPIELE 43 BEISPIELE 44 BEISPIELE 45 BEISPIELE 46 BEISPIELE 47 BEISPIELE 48 BEISPIELE 49 BEISPIELE 50 BEISPIELE 51 BEISPIELE 52 BEISPIELE 53 BEISPIELE 54 BEISPIELE 55 BEISPIELE 56 BEISPIELE 57 BEISPIELE 58 BEISPIELE 59 BEISPIELE 60 bone invasion of any meaning ? KONTROLLE • Charakteristik WTS Erwachsener • RT-Indikationen • Dosis-Volumen-Ueberlegungen • technische Ueberlegungen • Krankheitskontrolle • Behandlungs-Toleranz • Work in progress • Zusammenfassung 61 grading of any meaning ? Grade l STS KONTROLLE rand prosp trial: benefit of adjuvant RT (n=141) +RT S Arch Surg 1993;128:1336-43 Marcus SG et al JCO 1998;16:197-203 62 Yang JC et al RT sequence of any meaning ? KONTROLLE The LANCET 2002;359(9325) O‘Sullivan B et al 63 histologic typ of any meaning ? KONTROLLE Myxoid Liposarcoma OAS MFS 64 localization of any meaning ? KONTROLLE Myxoid Liposarcoma MFS OAS 65 peritumoral edema of any meaning ? KONTROLLE 66 response to RT of any meaning ? KONTROLLE Radiological and pathological response following preoperative RT Histopathological response to treatment: 0-100% • low grade: median 67% • high grade: median 50% J Radiat Oncol (2013) 2:55–62 Betgen A 67et al response to RT of any meaning ? KONTROLLE Radiological and pathological response following preoperative RT Radiological response to treatment: • low grade non-myxoid: median shrinkage 14% • myxoid: median shrinkage ~50-82% • high grade <1% inform your patient! Radiother and Oncol 2010;97:404-407 F. le Grange et al. / EJSO xx (2014) 68 Roberge D et al KONTROLLE info@onkologie _ 02 _ 2012 Studer et al 69 USZ KONTROLLE seit 2007 Kooperation RAO USZ / Tumorchirurgie Uniklinik Balgrist Interdisziplinäres wöchtenliches Sarkom-Board erste CH RT-Guidelines (2015) RESULTATE USZ (submitted): • N >150 sarkomatöse TU / 8 Jahre • n = 67 Extremitäten-WTS: – 100% LCR, wenn initial korrekt behandelt – 2 skip lesions (weit vom korrekten PTV) – 7% Wundkomplikationen (keine Disaster) 70 RT TOLERANZ • Charakteristik WTS Erwachsener • RT-Indikationen • Dosis-Volumen-Ueberlegungen • technische Ueberlegungen • Krankheitskontrolle • Behandlungs-Toleranz • Work in progress • Zusammenfassung • f (dose / volume / time / tissue / entity / individuum) 50Gy meist gut toleriert 71 RT TOLERANZ AKUT 5 T. nach RT 7 T. nach RT 5 T. vor RT-Ab. 12 T. nach RT 20 T. nach RT 72 RT TOLERANZ The LANCET 2002;359(9325) 73 O‘Sullivan B et al RT TOLERANZ S ? 1. no IMRT 2. no disasters JCO 2007;25(8) Pisters WT, O‘Sullivan B, Maki G The LANCET 2002;359(9325) 74 O‘Sullivan B et al RT TOLERANZ CANCER, 2013 75 O‘Sullivan B et al WORK IN PROGRESS offene Fragen RT • Charakteristik WTS Erwachsener • RT-Indikationen • Dosis-Volumen-Ueberlegungen • technische Ueberlegungen • Krankheitskontrolle • Behandlungs-Toleranz • Work in progress • Zusammenfassung • braucht es 50 Gy präoperativ? (fast 100% LC!) • braucht es 66 Gy postoperativ ? • braucht es einen so grossen ‘safety margin’ ? 76 WORK IN PROGRESS IGRT: • CTV G2-3 >/=8cm: GTV + 3cm longi, 1.5cm radial • CTV G1 <8cm: GTV + 2cm longitudinal, 1.0cm radial 77 WORK IN PROGRESS offene Fragen Systemtherapie USZ 2016 78 WORK IN PROGRESS 79 Systemtherapie WTS a) sinnvoll bei lokalisierten Weichteilsarkomen (adjuvant /neoadj) ? b) palliative Situation (metastasiertes WTS) [email protected] www.nccn.org Weichteilsarkome 02.2013 > 50 Entitäten morphologisch, molekular & biologisch distinkt es gibt nicht die Systemtherapie Substanzen Targeted drugs Klassische Chemotherapie oral Entitäten mit definierter Therapie dediff myxoid TMZ/BEV Cedirani Sunitiini Doxo/Trabectidin Imatinib, Sunitinib, Thalidomid Imatinib, andere TKI Crizotinib, Ceritinib Imatinib Sulindac, TAM, MTX... Paclitaxel/BEV.. Pazopanib BRAF mut ?, Sunitinib mTOR Protokoll VAIA... Sunitinib, Cediranib, Tivantinib Protokoll: ....Actinomycin D desmoplastische klein- / rundzellige Tumoren Mesemchymale Chondro Imatinib, Anti-CSF1R- AK PLX3397 Denosumab Epitheloides Sarcoma Gem/Doce Trepel Onko Update 2016 Entitäten mit definierter Therapie dediff myxoid Ifosfamid Trabectidin, Eribulin, MDM2 Inh, CDK 4 In TMZ/BEV Cedirani Sunitiini Gem/Doce Doxo/Trabectidin Imatinib, Sunitinib, Thalidomid Aromatasehemmer Imatinib, andere TKI Crizotinib, Ceritinib Imatinib Sulindac, TAM 120mg, MTX... Paclitaxel/BEV.. Pazopanib BRAFmut , Sunitinib mTOR Protokoll VAIA... Sunitinib, Cediranib, Tivantinib Protokoll: ....Actinomycin D desmoplastische klein- / rundzellige Tumoren Mesemchymale Chondro VIDE Imatinib, Anti-CSF1R- AK PLX3397 Denosumab Epitheloides Sarcoma Gem/Doce Therapiekriterien bei lokalsierten WTS gross, tief, böse < > 4. Therapiekriterien bei lokalsierten WTS gross, tief, böse ..... G1 gut differenziert (low grade) n=678 G2-3 mäßig bis schlecht diff. (high grade) n= 363 < > Metastasen Timing Systemtherapie neoadjuvant - Ewing (Ewing 2008) - Osteosarkom (Euramos/Euroboss) - Synovialsarkom (IFOS/ADR) - Klein blau rundzellig (CWS) nach 2 Zyklen evaluieren - EORTC 62961/ESHO-RHT 95 P III, CT &Hyperthermie - ILP (isolated limb perfusion) P II RCT (EORTC 62874) 1988 M L O K A L T H E R A P I E adjuvant palliativ - 1997 Lancet: Metaanalyse OS n.s. - 2002 JCO, Frustaci: PIII OS sign (korrekte Dosis) - 2008 Cancer, Pervaiz: updated Metaanalyse: OS stat. sign. Standard: IFOS /ADRI (4-5 Zyklen) - 2010 Ann Oncol, Italiano - 2012 Lancet Oncol, Woll: EORTC 62931, P IIII OS n.s. (Dosis zu niedrig) - 2014 Ann Oncol, Le Cesne: margins no indication Eribulin 1° line ADRI Mono (Lancet Oncol 14) 2° line Trabectidin Pazopanip RR: 20-30% für A / I 8% für Trab Gewichtung der Systemtherapie beim lokalisierten WTS S.Bauer DMW 2013 Grade III Grade II Extremity retroperitoneal > 5-10cm 5-10cm UPS, SCS, pRMS SS, FS, MFS Myx-rc- LPS (?) D-diff LPS Uterine LMS LMS MPNST ? Epitheloid S ? OS 15% JA Grade I < 5cm ASPS SFT AS CSS ESS IMT AML NEIN UPS: undifferenziertes pleomorphes Sarkom; SCS: Spindelzellsarkom; pRMS: pleomorphes Rhabdomyosar-kom; SS: Synovialsarkom; FS: Fibrosarkom; MFS: Myxofibrosarkom; Myx-rcLPS: myxoid-rundzelliges Liposarkom; LMS: Leiomyosarkom; D-diffLPS: dedifferenziertes Liposarkom; MPNST: maligner peripherer Nervenscheidentumor; Epitheloid S: Epitheloidzellsarkom; ASPS: alveoläres Weichteilsarkom; SFT: solitärer fibröser Tumor/Hämangioperizytom; AS: Angiosarkom; CSS: Klarzellsarkom; ESS: endometriales Stromasarkom (low gra de); Dosis ! wenn Chemotherapie in kurativer Absicht: dann Dosis-intense Kombi Adriamycin dose - response % 60 – 75 O`Bryan 1994 R. Benjamin 2016 Ifosfamide dose - response % Alter < 65 Kreat ! 9 -10 R. Benjamin 2016 green man with sepsis Methylenblau 50 mg i.v. x6/Tag x5 Radiation Recall inflammation in a region that was previously treated with radiation • • • • • • Actinomycin D* Docetaxel, Paclitaxel Gemcitabine Capecitabine Doxorubicin Vemurafenib • Trastuzumab, Hypericin The time intervals between the end of RT & occurrence of RR range from days to years (7 days to 15 years). *D’Angio GJ, Farber S, Maddock CL: Potentiation of x-ray effects by actinomycin D. Radiology 1959; 73:175–177. Resümee • Lokalisierte WTS: Systemtherapie mit kleinem Überlebensvorteil (groß, tief, G3), „shared decision making“ • Anthracycline bleiben Basis der Systemtherapie • Gem/Doce bietet keinen Vorteil zum Standard 1°line • Eribulin neue Substanz für vorbehandelte Liposarkome (FDA) • Trabectidin 2°line ohne kumulative Tox • Olaratumab (PDGFRα AK) potentieller neuer Kandidat (Studie Bern, St Gallen) • Aldoxorubicin (Doxo-Konjugat attached to an acid sensitive linker) potentieller neuer Kandidat • Immuntherapien in Evaluation ZUSAMMENFASSUNG Standard heute: • Charakteristik WTS Erwachsener • RT-Indikationen • Dosis-Volumen-Ueberlegungen • technische Ueberlegungen • Krankheitskontrolle • Behandlungs-Toleranz • Work in progress • Zusammenfassung PRAE-OPERATIVE RT in ‘IMRT-Qualität’ PRAE-therapeut. interdisz. Board-Besprechung Systemtherapie: meist Fall-basiert 96 VIELEN DANK 97
