pharmakogenetik

PHARMAKOGENETIK
CYP2D6_WIRKUNG BZW. NICHT-WIRKUNG VON TAMOXIFEN
NEUE ERKENNTNISSE ZUR WIRKUNG UND NICHTWIRKUNG VON TAMOXIFEN
Seit einigen Jahren macht das Medikament Tamoxifen,
welches zur Standardtherapie bei der Behandlung von
Östrogen-Rezeptor-positiven Brustkrebserkrankungen
gehört, bei Genforschern (Pharmakogenetikern) von
sich reden, die sich mit der Verstoffwechslung von
Medikamenten durch den individuellen Menschen mit
seiner unterschiedlichen genetischen Ausstattung
beschäftigen.
KLINISCHE BEDEUTUNG
KLASSE
HÄUFIGKEIT
BEDEUTUNG
Extensive
Metabolizer (EM)
ca.71%
Kein Hinweis auf stark
reduzierte CYP2D6
Aktivität
Poor-Metabolizer
(PM)
ca. 7-10%
Stark reduzierte CYP2D6
Aktivität,
schlechtes Ansprechen
auf Tamoxifen-Therapie
WIE WIRKT TAMOXIFEN
Der Wirkstoff von Tamoxifen wird als sogenanntes
„Pro-Drug“ verabreicht, das erst im Körper, genauer in
der Leber, in das eigentliche aktive Stoffwechselprodukt Endoxifen umgewandelt wird.
WAS HAT CYP2D6 DAMIT ZU TUN?
Verantwortlich dafür ist das Enzym CYP2D6.
CYP2D6 gehört zur großen Familie der CYP450Isoenzyme. Einige diese, von Genen gesteuerten
Leberenzyme sind für die Verstoffwechslung von
Medikamenten von großer Bedeutung. Von dem
CYP2D6-Enzym gibt es in der Bevölkerung
verschiedene Varianten mit teilweise stark
unterschiedlicher Aktivität.
Die normale Variante mit voller Aktivität wird als
CYP2D6*1 bezeichnet. Nur Frauen, die das Gen in
dieser Variante besitzen, können von Tamoxifen
die optimale Wirkung erwarten, nach neuesten
Studien sogar eine bessere Wirkung als die von
Aromatasehemmern. Sie sind die „extensiven
metabolizer (EM)“, weil das Medikament bei
ihnen seine volle Wirkung zeigt. Zu en EM’s
gehört auch die Gruppe der CYP2D6*2.
Dagegen ziehen Frauen, die mit den Varianten
fehlender Aktivität *3, *4, *6,*7, *8 ausgestattet
sind, keinen oder nur geringen Nutzen aus der
Behandlung mit Tamoxifen. Bei ihnen wird wenig
des aktiven Endoxifen gebildet, sie gehören zu
den langsamen Verstoffwechslern (poor
metabolizer, PM).
Es gibt auch noch eine dritte Variante, bei der zu
viel CYP2D6-Genaktivität vorliegt. Hier wird das
Tamoxifen so schnell umgewandelt, dass sein
aktiver Bestandteil Endoxifen vermehrt
Nebenwirkungen verursacht. Dies sind die
ultraschnellen Verstoffwechsler(ultra-rapidmetabolizer).
WELCHE ALLELE WERDEN GETESTET?
Getestet werden alle wichtigen CYP2D6-Allele mit
fehlender Funktion (3*, 4*, 6*, 7*,*8) und die
Genduplikation. Auf die Testung weiterer Allele wird
verzichtet, da deren Vorkommen in der
mitteleuropäischen Bevölkerung selten ist.
FAZIT
In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass
„poor metabolizer“ (PM) schlechter auf TamoxifenTherapie ansprechen, da nur ¼ des Wirkstoffes zur
Verfügung steht. Ein Gentest auf diese defekten Allele
ermöglicht es, im Vorfeld die Wirkung einer
Tamoxifen-Therapie abzuschätzen und bei reduzierter
CYP2D6-Aktivität alternative Therapien wie z. B.
Aromatase-Hemmer in Betracht zu ziehen
VORTEIL
Keine unnötige Verschreibung der viel teureren
und in ihrer Wirkung umstrittenen AromataseHemmer
MATERIAL
EDTA-Blut, nicht gekühlt
KOSTEN*
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