Entgleiste Entzündung
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RUBRIKTITEL MIKROBIOLOGIE Schwierige Gemengelage Manche geflügelten Worte verwenden wir wie selbstverständlich, ohne ihren Biomarker für die Sepsisdiagnostik eigentlichen Sinn zu verstehen. Dazu gehört sicher auch die „Gemengelage“, ein alter Fachbegriff für verstreute Ackergrundstücke ein und desselben Besitzers. Entgleiste Entzündung Solche Gemengelagen, die eine zusammenhängende Nutzung landwirtschaftlicher Flächen unmöglich machten, wurden durch die Flurbereinigung beseitigt. Als „schwierige Gemengelage“ kann man auch die Sepsis – eine Infektion mit schlecht beherrschbaren Abwehr- Sepsispatienten versterben in der Regel an einer überschießenden Immunreaktion und deren Folgen. Gesucht sind spezifische Biomarker für die Ursachen und Folgen der Entgleisung. reaktionen – bezeichnen, und zwar in dreifacher Hinsicht: Der Körper des Patienten Sepsis – umgangssprachlich als Blut- Wenn Bakterien oder andere Erreger aus sorgt mit einer Fülle von Pathomechanis- vergiftung bekannt – ist eine lebensbe- einem lokalen Herd in den Blutkreis gelan- men für einen Flickenteppich aus Zerstö- drohliche und trotzdem weithin unter- gen, reagiert der Organismus typischerwei- rungs- und Reparaturvorgängen, die ihm schätzte Krankheit. Weltweit sind bis zu se mit einer systemischen Entzündungs- am Ende eine „flächendeckende“ Abwehr 30 Millionen Menschen betroffen, darunter reaktion (SIRS = systemic inflammatory der Eindringlinge unmöglich machen. über sechs Millionen Neugeborene. Die response syndrome). Diese erkennt man Der Arzt ist bei der Auswahl diagnos- Dunkelziffer ist allerdings hoch: Für relativ sicher anhand klinischer Parameter tischer und therapeutischer Maßnahmen Deutschland errechnete das Kompetenz- wie Puls- und Atemfrequenzbeschleuni- ebenfalls mit einer problematischen Ge- netz Sepsis (SepNet) gut 160 Todesfälle gung (> 90/Min. bzw. > 20/Min.), ab- mengelage konfrontiert. Häufig werden pro Tag, rund zehnmal mehr als in den of- normer Körpertemperatur (< 36 °C oder trotz eines dringenden klinischen Ver- fiziellen Mortalitätsdaten des statistischen > 38 °C) und pathologischer Leukozyten dachts keine Keime gefunden, die ver- Bundesamts angegeben sind. Der Grund (< 4.000 / µL oder > 12.000 / µL). fügbaren Biomarker sind zumeist recht für diese Diskrepanz liegt in der Zählweise, unspezifisch, und die Gabe von Anti- denn die meisten Sepsispatienten kommen Von SIRS zum septischen Schock biotika kann in dieser unübersichtlichen mit anderen schweren Grunderkrankungen Systemische Entzündungsreaktionen Situation wahlweise lebensrettend oder ins Krankenhaus, die dann auch als Todes- treten allerdings auch infolge nicht-infek- nicht indiziert sein. ursachen kodiert werden. tiöser Auslöser wie Trauma, Blutverlust Einen ganz speziellen Beitrag zur Die Autoren der SepNet-Studie sind oder Pankreatitis auf. Deshalb diagnosti- „Gemengelage“ leisten aber Autoren überzeugt, dass die Sepsis auf Intensiv- ziert man eine Sepsis erst, wenn zusätzlich von Reviews und Empfehlungen, die nur stationen inzwischen sogar die häufigste zu den SIRS-Symptomen Erreger im Blut einen bestimmten Biomarker bevorzugen Todesursache überhaupt ist. Verantwort- nachgewiesen oder sehr wahrscheinlich ge- und „konkurrierende“ Marker verschwei- lich dafür dürfte unter anderem die stei- macht werden konnten. Von einer „schwe- gen. Angesichts der Komplexität des gende Anzahl von Hochrisiko-Eingriffen ren Sepsis“ spricht man, wenn ein oder septischen Geschehens kann es keinen bei immer älteren Patienten sein. Und wäh- mehrere lebenswichtige Organe wie Herz, idealen Einzelmarker geben. Eine „Flur- rend deren Immunsystem im Alter schwä- Nieren oder Lunge versagen, und vom bereinigung“, sprich Zusammenlegung cher wird, werden die Krankenhauskeime „septischen Schock“ beim Zusammen- von Einzelmarkern zu Scores, erscheint immer robuster. Damit sind auch bereits bruch der Makro- und Mikrozirkulation. auch hier angezeigt. die beiden entscheidenden Komponenten Trotz aller Fortschritte der Intensivmedizin der Pathogenese angesprochen: Infektion verstirbt etwa jeder zweite Sepsispatient im und Immunabwehr. Multiorganversagen und Schock. gh 26 trilliumdiagnostik 2013 11(1):26 INTENSIVMEDIZIN Die dahinter stehenden Mechanismen Hämostase auf verschiedensten Ebenen Inhibitoren. Blutungen und intravaskuläre sind inzwischen weitgehend aufgeklärt. in Gang setzen. Da diese aber ihrerseits Thrombosen sind die Folge; sie bringen die Erreger oder deren Toxine aktivieren die Entzündungsvorgänge fördert, besteht Mikrozirkulation in der Gefäßendstrecke Immunabwehr und führen zu einer raschen das Risiko einer positiven Rückkopplung zum Erliegen, es kommt zur Schädigung Ausschüttung von Zytokinen wie zum zwischen Entzündung und Gerinnung, also und Insuffizienz zunächst einzelner, dann Beispiel Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) eines Teufelskreises, der sich kaskadenar- mehrerer Organe und schließlich zum Tod oder Interleukin-1β (IL-1β). Verschiedene tig aufschaukelt. im Multiorganversagen (MODS = multiple organ dysfunction syndrome). sekundäre Mediatoren wie IL-6 verstärken Das dabei entstehende Thrombin kata- diese primäre Immunantwort, während lysiert nämlich nicht nur die Fibringerinn- antiinflammatorische Substanzen, etwa ak- selbildung, sondern aktiviert auch Kom- tiviertes Protein C, die Reaktion dämpfen. plement C3, Leukozyten, Thrombozyten Aus dieser Beschreibung wird klar, wie Diagnostik Mit einigen Stunden Verzögerung folgt und Endothelzellen, und löst so multiple wichtig eine frühzeitige Diagnosestellung dann die Synthese von rund 30 verschie- Reaktionen der innaten Immunantwort aus. ist, um gezielt therapeutisch einzugreifen denen Akute-Phase-Proteinen, darunter Thrombin induziert ferner die IL-6-Aus- und den beschriebenen Teufelskreis zu Fibrinogen, CRP und PCT. Bis zu diesem schüttung und verstärkt damit die von den verhindern. Sobald erste klinische Zei- Punkt handelt es sich um normale Abwehr- Erregern angestoßene Bildung von Akute- chen einer systemischen Entzündung (s. o.) vorgänge, die das Ziel haben, die Infektion Phase-Proteinen noch weiter. Der terminale auftreten, ist definitionsgemäß ein Erreger- unter Kontrolle zu bringen und die Erreger Komplement-Komplex (MAC, C5b6789) nachweis im Blut zur Diagnosestellung aus dem Körper zu eliminieren. bohrt regelrechte Löcher ins Endothel der „Sepsis“ erforderlich. Interessanterweise lässt sich aber selbst bei eindeutigem klinischem Verdacht in Konzentration (arbiträre Einheiten) CRP etwa 30 Prozent der Fälle kein Keim nachweisen. Das kann an einer antibiotischen PCT Vorbehandlung, Mängeln bei der Blutabnahme, langsam wachsenden oder nicht kultivierbaren Keimen liegen. Deshalb IL-6 gehört den kulturunabhängigen, multiplexen Nachweisverfahren für Nukleinsäuren (zum Beispiel PCR) und Proteine TNF-a 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Stunden (zum Beispiel Massenspektrometrie) vermutlich die Zukunft. Indirekte (und damit leider unspezi- Das hochdynamische Entzündungsgeschehen bei einer Sepsis spiegelt sich unter anderem in den fische) Hinweise auf das Vorliegen einer unterschiedlichen Kinetiken von Zytokinen (zum Beispiel TNF-α, IL-6) und deren Folgeprodukten systemischen Infektion liefern die in (zum Beispiel PCT, CRP) wider. © Trillium GmbH 2013. der Abbildung gezeigten Entzündungsmediatoren. PCT kann aber immerhin für Ein Teufelskreis Blutgefäße; aus den geschädigten Zellen tritt sich in Anspruch nehmen, vergeichswei- Das explosionsartige Geschehen, das Flüssigkeit aus, es kommt zum Blutdruck- se gut validierte Entscheidungswerte und von der Sepsis innerhalb weniger Stun- abfall, den weitere Entzündungsmediatoren Algorithmen für die antibiotische Thera- den zum septischen Schock und Tod füh- durch Gefäßerweiterung verstärken. Das Re- pie zu bieten: Nach der Leitlinie der Deut- ren kann, nimmt seinen Ausgang häufig an sultat kann ein Kreislaufschock sein. schen Sepsisgesellschaft von 2010 gilt eine der Schnittstelle zwischen Immunabwehr Am Ende der hier vereinfacht darge- schwere Sepsis oder ein septischer Schock und Gerinnung (Hämostase). Sowohl die stellten Vorgänge steht eine Dysregulation bei Serumwerten unter 0,5 µg/L als unwahr- Erreger selbst, als auch Komponenten des und Erschöpfung beider Systeme – der scheinlich, bei über 2,0 µg/L als „hoch wahr- innaten (angeborenen) Abwehrsystems Immunabwehr und der Hämostase – mit scheinlich“. Der Evidenzgrad wird mit „C“ können die zelluläre und plasmatische Verbrauch von Mediatoren, Faktoren und angegeben, ist also eher gering. trilliumdiagnostik 2013 11(1):27 27 INTENSIVMEDIZIN In einer Metaanalyse von 30 sorgfältig Spezifischer als allgemeine Entzün- die Aggregometrie oder Thrombelasto- ausgewählten Studien zeigte sich, dass dungsmarker ist das Lipopolysaccharid- metrie sowie die Bestimmung der Inhibi- PCT zwischen einer Sepsis und einer nicht bindende Protein (LBP), das bei Infekti- toren AT III und Protein C. Letzteres fällt bakteriell bedingten systemischen Entzün- onen mit gramnegativen Bakterien und üblicherweise zu Beginn der Infektion ab; dung nur mit 77 Prozent Sensitivität und Pilzen im Serum auftritt. Der Spiegel bei Überlebenden kommt es zu einer Erho- 79 Prozent Spezifität differenziert. Als korreliert mit der Schwere und Letalität lung, während gleichbleibend erniedrigte preisgünstige Alternativen mit ähnlicher der Infektion. Als neuer, recht spezifischer Spiegel prognostisch ungünstig sind. statistischer Aussagekraft bieten sich in der Marker ist Presepsin zu nennen, ein Frag- Organschäden, insbesondere an Nieren Frühphase Zytokine wie IL-6 an. Für die ment des Makrophagen-Membranproteins und Herz, erfasst man mit den bekannten Ausschlussdiagnostik bei niedrigen PCT- CD14. Dieses bindet bakterielle Toxine, Markern wie Cystatin C und NGAL bzw. oder IL-6-Werten sind diese Kennzahlen was zur Aktivierung von Leukozyten- Troponin und (pro-)BNP. Für die Lunge stehen bislang nur Blutgase und Laktat Was tun bei Verdacht auf Sepsis? als routinegängige Notfalltests zur Verfügung; ein noch experimenteller ELISA für den Lungenmarker Surfactant Protein D Entzündung/ Infektion Gerinnungsstörung Organversagen Ini al: TNF-α, IL-6 Später: PCT, IL-6, CRP, LBP D-Dimer, FM, ATIII, Protein C, Fibrinogen, Blutbild Niere: Cysta n C, NGAL, CREA Herz: Troponin I/T, pro-BNP Therapie, z. B. An bio ka Therapie, z. B. Heparin Therapie, z. B. Volumenersatz (nicht HAES!), Katecholamine, Dialyse/Transplanta on Monitoring, z. B. PCT, IL-6; CRP Ggf. Wechsel der Therapie nach Vorliegen der Mikrobiologie oder Verlauf der Biomarker Monitoring mit aPTT, besser via An -FXa, FM, D-Dimer, Blutbild (insbes. Plä chen), Protein C Ggf. Änderung der Therapie (SP- D) wurde 2013 beschrieben. Therapie- und Kostenaspekte Die Sepsisbehandlung verursacht mit durchschnittlich 55.000 € pro Fall extrem hohe Kosten. Deshalb rechnen sich regelmäßige IL-6- oder PCT-Bestimmungen durchaus auch ökonomisch, da sie die Monitoring, z. B.Niere: Cysta n C, NGAL, CREA Herz: Troponin I/T, pro-BNP Antibiotikatherapie und die Verweildauer zu senken helfen und den Outcome für die Patienten verbessern. Herausfordernd bleibt aber weiterhin die Ein Verdacht auf Sepsis besteht vor allem auf Intensivstationen häufig. Zum Beweis sowie für die Behandlung der schweren Sepsis. Nach Verlaufskontrolle werden sehr verschiedenartige Tests benötigt, um das komplexe Krankheits- der Einstellung von aktiviertem Protein C geschehen abzubilden. Dieses lässt sich in drei essenzielle Bereiche gliedern: Infektion und Ent- (Xigris®) zeichnet sich mit löslichem re- zündung, Gerinnungsstörung und Organversagen. Die Grafik enthält unverbindliche Vorschläge kombinantem Thrombomodulin (TM) ein ohne intensivmedizinische Basistests oder Keimnachweise. © H.-J. Kolde, 2013. verbesserter Ansatz ab. 2013 publizierten zwei japanische Arbeitsgruppen positive völlig ausreichend, aber erhöhte Werte sind proteasen und Abspaltung von Presepsin Ergebnisse mit diesem Cofaktor der Pro- mit Vorsicht zu interpretieren. Nimmt man führt. Auch hier korreliert die Höhe des tein-C-Aktivierung. In Japan ist das Prä- laut Leitlinie eine Sepsishäufigkeit von etwa Spiegels mit der Schwere der Sepsis. parat inzwischen zugelassen. zehn Prozent im intensivmedizinischen Krankengut an, so muss man mit deutlich Verlaufskontrolle und Prognose mehr Fehlalarmen als richtig positiven Ist die Sepsis durch den Erregernach- Ergebnissen rechnen. Viele Arbeiten emp- weis gesichert bzw. durch Biomarker fehlen zur Steigerung der Aussagekraft die wahrscheinlich gemacht, dann gilt es im Kombination verschiedener Marker (zum weiteren Verlauf, Störungen der Hämo- Beispiel bei Neugeborenen IL-6, IL-8 und stase und Organschäden zu erkennen. Für CRP) oder die flowcytometrische Bestim- die Gerinnungsdiagnostik sind vor allem Dr. Hans-Jürgen Kolde mung von mehreren Makrophagenmarkern Thrombozyten, Fibrinmonomere (FM) Consulting Diagnostics, Biomedicine, wie CD 64 und HLA-DR. und D-Dimer zu empfehlen, ergänzend Lifesciences, [email protected] 28 trilliumdiagnostik 2013 11(1):28
