Familiäre Adenomatöse Polyposis - Institut für Medizinische Genetik

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Familiäre Adenomatöse Polyposis
(MIM ID 175100)
Allgemeines
Bei der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) handelt es sich um eine Erkrankung, die
durch die Entwicklung von Hunderten bis Tausenden Adenomen im Bereich des Rektums
sowie des Kolons gekennzeichnet ist. In der Regel treten die ersten Adenome ab dem
zweiten Lebensjahrzehnt auf. Der Begriff Adenom bezeichnet gutartige Wucherungen, die
Schleimhäute oder Drüsengewebe betreffen. Adenome der FAP treten in der Regel als
Polypen in Erscheinung.
Die Prävalenz der FAP wird auf etwa eine in 8.500 Lebendgeburten geschätzt. Hierbei ist die
Manifestation in beiden Geschlechtern auf Grund der autosomalen Vererbung gleich häufig.
Bei Fällen von einem kolorektalen Karzinom macht die FAP weniger als 1% aus. Die
Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung der EU schwankt und wird mit etwa 1:11.000 bis
1:38.000 angegeben.
Krankheitsbild/Indikation
In der Regel zeigen die meisten Patienten über Jahre hinweg keinerlei Symptome. Dies
ändert sich, sobald die Adenome eine gewisse Größe erreicht haben und im Verlauf der
Erkrankung erst zu unspezifischen Symptomen, dann zu rektalen Blutungen (z.T. mit
Anämie) und später zu einem Karzinom führen. Karzinome treten meist etwa zehn Jahre
nach der Ausbildung von Polypen auf. Die unspezifischen Symptome beinhalten
Verdauungsprobleme wie Obstipation oder Diarrhoe, Leibschmerzen, tastbare abdominelle
Tumoren sowie einen Gewichtsverlust. Des Weiteren können Symptome auch außerhalb
des Intestinums auftreten. Hierzu zählen Zahnanomalien, eine kongenitale Hypertrophie des
Pigmentepithels, Osteome sowie extrakolonische oder Desmoidtumoren Tumoren.
Die FAP kann auch als eine weniger aggressive Form auftreten und wird dann als attenuierte
FAP bezeichnet. Hierbei ist die Anzahl der kolorektaler Adenome geringer (in der Regel 10
bis 100), das Alter der Patienten ist normalerweise höher beim Auftreten der ersten
Adenome und das Krebsrisiko ist geringer.
Genetik
Die Erkrankung folgt einem autosomal-dominanten Erbgang. Sie wird hervorgerufen durch
Mutationen im APC-Gen (611731), das auf 5q22.2 lokalisiert ist und für ein so genanntes
Multidomän Protein kodiert. Bei etwa 70-80% aller Patienten, die an einer klassischen
Polyposis leiden, können Mutationen in diesem Gen nachgewiesen werden. Das Protein hat
eine entscheidende Rolle bei der Tumor Suppression durch die Hemmung der Wnt / bCatenin Signaltransduktions-Kette. Das Gen besteht aus 16 Exons.
Bei Patienten ohne Mutationen im APC-Gen, oder einer vermutlich autosomal-rezessiven
Vererbung, können in ca. 30% der Fälle Mutationen im MUTYH-Gen (604933) nachgewiesen
werden. Das Gen liegt auf dem Lokus 1p34.1 und kodiert für das Protein MutY, Homolog of
E. Coli. Das Protein ist an der DNA Reparatur beteiligt. Es erkennt Fehlpaarungen von
Guanin mit Adenin und repariert diese. Das Gen besteht aus 16 Exons.
Diagnostik
Die Analyse wird als Stufendiagnostik durchgeführt:
Stufe 1: APC-Gen Sequenzierung und MLPA
Stufe 2: MUTYH-Gen Sequenzierung und MLPA
 2013
INSTITUT FÜR MEDIZINISCHE GENETIK UND MOLEKULARE MEDIZIN – MOLEKULARGENETISCHE
DIAGNOSTIK
DRES. A. & H. JUNG – PAUL-SCHALLÜCK-STR. 8 – D-50939 KÖLN
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Aus Lymphozyten das peripheren Blutes wird zunächst die genomische DNA isoliert.
Anschließend wird die DNA mittels Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) amplifiziert und es
werden alle 16 Exons des APC-Gens inklusive der Intron/Exonspleißregionen sequenziert
und hinsichtlich Mutationen analysiert. Darüber hinaus wird mittels MLPA (multiplex ligationdependent probe amplification) eine Deletions- bzw. Duplikationssuche durchgeführt. Werden
hier keine Auffälligkeiten nachgewiesen erfolgt die Mutationens-, Deletionens- sowie
Duplikationensanalyse des MUTYH-Gens.
Untersuchungsmaterial
2-4 ml EDTA-Blut
Dauer der Untersuchung
2 bis 3 Wochen je Stufe
Literatur
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