Ionotrope Rezeptoren
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Molekulare Grundlagen der Nervenfunktion Aufbau der Vorlesung 1. Einleitung 2. Wirkung einer Nervenzelle 3. Kommunikation der Nervenzellen 1. Einleitung Arten der Signalübertragung –lokale und entfernte chemische Kommunikation lokale parakrin ( Blutgerinnung) lokale entfernte neurokrin endokrin (Synapsen) (endokrine Regelung) (autokrin: die Zelle kommuniziert mit sich selbst) 1a. Arten der Signalübertagung – Entfernte Kommunikation 1b. Hormonsystem langsame, diffuse, dauerhaft, regelt den ganzen Körper Nervensystem schnell, gezielt, nicht so dauerhaft, regelt ein gegebenes Gewebe Theorie des Netztwerkes kontra Neuron Theorie Camillo Golgi: Die Netz-Theorie Synzytien Cytoplasma ist zusammenhangend über hohe Anzahl von Zellkern verfügen (Die Entwicklung von Golgi-Färbung) 2. Santiago Ramón y Cajal: Die Neuron-Theorie Nervenzellen funktionelle Einheiten in ihrem Stoffwechsel getrennt Zellkörper, Axon und Dendrit (Cajal hatte Recht) Komplexität des Nervensystemes 3. Das menschliche Gehirn Zahl der Neurone: Zahl der Synapsen auf einem Neuron: Zahl aller Synapsen: 3-5 x 1011 104 3-5 x 1015 Synaptische Plastizität: Das Nervensystem ist dynamisch variabel Die Zahl der Synapsen sich ändert Akkomodiert sich zu den neuen Aufgaben versucht die Beschädigung zu reparieren Arten der Nervenzellen Sensorisches-Neuron Motorisches - Neuron Interneuronen Lokale Muskel/Drüse Projizierende 4. 2. Die Wirkung der Nervenzelle a. Ruhepotential b. Transportproteine c. Aktionspotential Das Ruhepotenzial Das Ruhepotential Alle Zellen haben ein Ruhepotenzial Der Unterschied zwischen der Anspannung der zwei Seiten einer Plasmamembran Im Inneren der Zelle negativ ist (im Ruhezustand!) Bei Muskel- und Nervenzellen meist Werte zwischen -90 und -70 mV Das Gleichgewichtspotential Ein elektrisches Potential, das für ein bestimmtes Ion karakteristisch ist Kompensiert den Diffusionskraft des Ions (wegen der elektrischen Kraft wird die Konzentrationsdifferenz nicht ausgeglichen) Findet keine netto Ionströmung statt Wanderung der Ione Wird von 3 Faktoren induziert: Passiv 1. Konzentrations - Gradient 5. Niedriegere Konzentration Membran Ionkanal 2. Elektrischer - Gradient Aktiv 3. Ionpumpe Höhere Konzentration Pozitive Seite Negative Seite 6. Donnan Gleichgewicht Eine Gleichung für Beschreibung der Verteilung von diffusible Ionen Bezieht sich nicht auf die nicht diffusible Ionen (grosse Proteine) Aussenraum Semipermeable Membran Innenraum + + - - + + - + + + + - + + + - + ++ + + + + Steady state für K-Ione (dinamische Beständigkeit) Eine hypotetische Zelle: nur die K+ bewegen sich frei Ausgangslage K+ K+ K+ K+ Zelle K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ Aussenraum K+ K+ K+ K+ 7. 8. K+ Steady state: (dinamische Beständigkeit) Eine hypotetische Zelle: nur die K+ bewegen sich frei Steady state K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ Zelle K+ K+ K+ K+ Aussenraum K+ K+ K+ K+ Gleichgewichtspotential - steady state für K+ Raum ausserhalb der Zelle Niedrige K+ Koncentartion Elektrisches Feld Gradient Ionpumpe elektro-chemische Kraft Hohe K+ Koncentration Koncentration Gardient Raum innerhalb der Zelle Gleichgewichtspotential auf ein Ion ist die Spannung bei der keine netto Ionströmung durch den Membran stattfindet. 9. 10. Ruhepotential elektrochemische Kraft Definition: Das Ruhepotential ist die Spannung zwischen den zwei Seiten der Membrane von nicht-stimulierten erregbaren Zellen. Ruhepotential 11. Voltmeter-Spannungsunterschied Mikroelektrode auserhalb der Zelle –70 mV Plasmamembran Mikroelektrode innerhalb der Zelle Axon Neuron Tintenfisch-Riesenaxon Transportproteine Arten der Transportproteine 12. A. Ionkanäle – passiver Transport I. Specifische Kanäle - K+, Na+, Ca2+, ClII. Kation-selektive Kanäle I. Sickernde Kanäle – nicht-reguliert II. Kontrollierten Kanäle - Spannungs-abhängige Kanäle - Ligand-kontrollierte Kanäle - Phosforilation-kontrollierte Kanäle - Anspannung/Druck kontrollierte Kanäle - Gap junction Kanäle B. Ionpumpen – aktiver Transport Kontrollierte Ionkanäle Spannungs-abhängige Ligand-kontrollierte Extrazellularer Raum Citoplasma Phosforilation-kontrollierte Tor Anspannungs-abhängige 13. 14. Gap junction Freie Strömung von Ionen und Molekülen Verbindet die Zytoplasmen der Zellen Besteht aus Connexonen ( 6 Connexinnen) Neurone bilden einen einzigen grossen Neuron Durch die Drehung der Connexonen öffnet sich die Pore Connexine geschlossen geöffnet Gap junction Cytoplasma Membran Cytoplasma Membran Extracellularer Raum Die Connexine überbrücken die beiden Membarne Connexine + + Na -K -Pumpe 15. Ohne die Na+-K+-Pumpe gibt’s kein Membranpotenzial! Extrazellularer Raum Zytoplasma ATP Grosse K+ Permeabilität Na+ K+ Na+ K+ Kleine Na+ Permeabilität Na+ Na+/Ca+-Kanäle Kanalporen S1 S2 S3 S4 S5 S6 H5 Inaktivations Tor S4 Segment: Spannungs-Sensor -Untereinheit 16. Na+-Kanal 17a. K+-Kanäle Kanalporen S1 S2 S3 S4 S5 S6 H5 1 Monomer S4 Segment: Spannungs-Sensor Nicht zusammenhängende Einheiten. 17b. K+-Kanal Familie Depolarisation-aktivierter, nicht-inaktivierender K+ Kanal Depolarisation-aktivierter, inaktivierender K+ Kanal Depolarisation- und Ca2+ - aktivierter K+ Kanal Zyklische-Nukleotid-aktivierter kation Kanal Inwärts rektifierende K+ Kanal 17c. 18 Funktion der Spannungskontrollierten Ionkanäle Veränderung in der räumlichen Struktur Aktivations Tor (ruhend) Verstopfung des Porus des Kanals Inaktivations Tor (inaktiv) Geöffnet Geschlossen 19. Funktion der Spannungssensore Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ 21. Spannungssensore Aktivations Tor Na+ Aktionspotential Erregung, EPSP 20. 4 Fühlneurone Aktionspotential zu den Muskeln vorübergehende Potential -änderung ErregungsSynapsen Mikroelektrode im Motorneuron Motorneuron Kommt an der erregenden Synapse zustande Führt zu Na-Einströmung Kann summiert werden Kann zu AP führen EPSP (excitatory post-synaptic potential): erregendes post-synaptisches Potential Hemmung, IPSP 21. Aktionspotential Hemmende Synapse Hemmendes presinaptisches Neuron Mikroelektrode im Motorneuron vorübergehende Potential -änderung Kommt an der hemmenden Synapse zustande Motorneuron führt zu Cl-Einströmung und K-Ausströmung Hyperpolarisation der Zellmembran Entstehung von AP wird erschwert IPSP (inhibitory post-synaptic potential): hemmendes post-sinaptisches Potential Erregung, Hemmung Erregendes presynaptisches Neuron Hemmendes presynaptisches Neuron Motorneuron Das Endergebnis ist davon abhängend, entwe -der die Erregung, oder die Hemmung stärker ist. 22. IPSP EPSP Aktionspotential IPSP EPSP 23. Erregung - Hemmung Na Na K+ + + K+ Cl- Cl- Na + Cl- Na Cl- + Aussenraum + + +- -+- +- -+-+- +- -+ + + + + „Depolarisation” Zellmembran --+ - -+- +- -+-+- + - -+- +- - - Innenraum K+ K+ K+ K+ 24. Erregung - Hemmung Na Na K+ + + K+ Cl- Cl- Na + Cl- Na Cl- + Aussenraum +++++++++++++++++++ + + + + + + Zellmembran Hiperpolarisation - --------------------------- - - - - - - - Innenraum K+ K+ K+ K+ Summierung des Stimulus Räumliche Summierung Zeitliche Summierung 25. Das „alles oder nichts” Gesetz 26. bezieht sich auf das Aktionspotenzial Schwelle muss das Schwellenwert überschreiten IPSP EPSP über das Schwellenwert entsteht unbedingt Aktionspotential die Grösse der Potentialänderung ist immer dieselbe Schwelle IPSP für die Zelle karakteristisch ist EPSP Membranpotenzial (mV) Der Kode der Erregung 27 40 20 0 -20 -40 -60 -80 schwache Erregung kein Aktionspotenzial mittelfeine Erregung einige Aktionspotenzial starke Erregung Ap. im kurzen Abstand 28. Verbreitung des Aktionspotentials Axon Aktionspotential 1 Na+ K+ Axonsegment Aktionspotential Na+ 2 K+ K+ Aktionspotential Na+ 3 K+ 29. Verbreitung des Aktionspotentials 3 Na+ K+ 4 Na+ Weitere Na+ Kanäle öffnen sich, die K+ Kanäle sind noch geschlossen. 2 Na+ K+ Axonhügel Aktionspotential 3 Na+ Ein Stimulus kann ein paar Na+ Kanäle öffnen (EPSP); wenn die Schwelle überschritten wird: ein Aktionspotential ensteht. 1 Axon Ruhestand: Spannungs-abhängige Na+ und K+ Kanäle sind geschlossen. Die Na+ Kanäle schliessen, die K+ Kanäle öffnen sich. 4 Schwellenpotential 6 1 5 Ruhepotential 2 5 Die K+ Kanäle schliessen langsam: kurze „Überschwung”. 6 Rückkehr zum Ruhestand Verbreitung des Aktionspotentials Depolarisation Ruhestand Repolarisation Hyperpolarisation Ruhestand Plazmamembran Ruhestand Depolarisation Repolarisation Hyperpolarisation 30. 31. Verbreitung des Aktionspotentials Springende Impulse 32. sprungartige verbreitung höhere Geschwindigkeit in den myelinisierten Fasern myelinisierte Schichten Ranvierscher Schnürring der Ranvierscher Schnürring entlang zwischen den nicht umhüllten Segmenten Ranvierscher Schnürring Saltatorisch Verbreitendes Signal Dendrite presynaptische Endungen Summierung Zellkörper Zellkern Anregung der Feuerung Axonhügel Myelinisierte Schichten Verbreitung des Impulses Axonendungen Transmitter Ausschüttung 33. 3. Kommunikation der Nervenzellen a.Synaptische Signalübertragung b. Rezeptore c. Signaltransduktion in Nervenzellen d. Neuromodulation Synaptische Signalübertragung Verbreitendes Signal Stimulus Summierende Antwort Die Übertragung der Signale geschieht an den Neuronen über die Synapsen Alles oder nichts Signal Summierende Antwort Synapsen Alles oder nichts Signal Summierende Antwort 34. Die Inputs von einem Neuron Dendrite 35. Synaptische Auswölbungen Myelinisierte Schichten Axon Empfänger Zellkörper Synaptische Auswölbungen Arten der Synapsen – I. Elektrische Synapsen 36. Chemische Synapsen Arten der Synapsen – II. axo-somatisch axo-dendritisch axo-axonisch 37. Funktion der Synapse 1 Aktions potential kommt Vesikeln 38. SENDER NEURON Axonendung 3 2 4 Vezikül fusioniert mit dem Plasmamembran Neurotransmitter Ausschüttung in den synaptischen Spal Ca+ tretet in die Zelle ein 5 SYNAPTISCHER SPALT Ca++ Neurotransmitter bindet an den Rezeptor EMPFÄNGER NEURON Ionkanal Neurotransmitter Neurotransmitter zerfällt Rezeptor Ione 6 Ionkanal öffnet sich 7 Ionkanal schliesst sich Gruppen der Neurotransmitter 39. I. Biogene Amine Histamin Serotonin Dopamin Norepinefrin (Noradrenalin) Epinefrin (Adrenalin) II. Aminosäuren Glutaminsäure, Asparaginsäure, Glicin, GABA III. Peptide P Substanz, Enkefaline, Endorfine, Angiotenzin, Somatostatin, Vazopressin IV. Acetylcholin V. Andere Transmitter NO, CO, ATP, H+ Rezeptoren 40. Rezeptortypen + + + + + + + + + + + Signalmolekül METABOTROPER REZEPTOR Signalmolekül + 2. G Protein-verkoppelter Rezeptor + aktive Untereinheit GESCHLOSSEN + 1. Ionotroper Rezeptor (ligand-gesteuerter Ionkanal) GEÖFFNET + + + aktives Komplex + 3a. Enzym-verkoppelter Rezeptor (Enzym selbst ist der Rezeptor) 3b. Enzym-verkoppelter Rezeptor (Rezeptor an Enzym gekoppelt) Signalmolekül Dimeres Signalmolekül METABOTROPER REZEPTOR Inaktiv Rezeptor tyrosin kinase Aktiv Rezeptor tyrosin kinase inaktives Enzym Aktives Rezeptor aktives Enzym Rezeptortypen IONOTROPE REZEPTOREN - Direkte Regelung des Ionstroms - schnelle Wirkung METABOTROPE REZEPTOREN - Indirekte Regelung des Ionstroms - langsame Wirkung 41. 42. Ionkanal-verkoppelte Rezeptoren + + + + + Ione + + + Ionotroper Rezeptor (ligand- gesteuertes Ionkanal) + + GEÖFFNET GESCHLOSSEN + + Signalmolekül Ionotrope Rezeptoren: 43. ligand-regulierte Ionkanäle Nikotinische Rezeptorfamilie 4 Segmente Glutamat Rezeptorfamilie 3 Segmente ATP Rezeptorfamilie 2 Segmente P2X und ASIC Rezeptoren Ach GABA 5 Untereinheiten Glicin 4 Untereinheiten 3 Untereinheiten 44. G protein-verkoppelte Rezeptoren - metabotrope Rezeptoren Transz-membran -helix Extrazellularer Raum Zytoplasma Schlinge . 44. G Protein-verkoppelte Rezeptoren G Protein G Protein verkoppelter Rezeptor Signalmolekül Alfred G. Gilman Martin Rodbell „Entdeckung der G Proteine und Klärung derer Rolle in der Signaltransduktion” (1994) Aktives Komplex aktive Untereinheit 45. Enzymgekoppelte Rezeptoren Rezeptor selbst als Enzym Dimeres Signalmolekül Inaktiver Rezeptor Aktives Rezeptor, funktioniert als Enzym 46. Enzymgekoppelte Rezeptoren Enzym zum Rezeptor gebunden Signalmolekül aktiver Rezeptor aktives Enzym inaktives Enzym Signaltransduktion in Neurone Nobelpreis: 2000 Nobelpreis Signaltransduktion im Nervensystem Arvid Carlsson Paul Greengard Eric R. Kandel Signaltransduktion in Neurone Neurotransmitter Rezeptor Zellmembran Durch sekundäre Bote mediierte Wirkung 47. Signaltransduktion in Neurone 47. Adenyl ciklase sekundäres Botensystem Metabotroper Rezeptor ZELLMEMBRAN AC GDP R Adenyl ciklase Ionkanal I C Gs Protein K+ K+ K+ K+ K+ K+ PK Protein Kinase A 47. Adenyl ciklase sekundäres Botensystem Metabotroper Rezeptor Adenyl ciklase ZELLMEMBRAN R AC I C GDP GTP Ionkanal K+ K+ K+ K+ K+ K+ PK Protein Kinase A 47. Adenyl ciklase sekundäres Botensystem Metabotroper Rezeptor Adenyl ciklase ZELLMEMBRAN R AC I C cAMP P GDP GTP Ionkanal K+ K+ K+ K+ ATP K+ K+ cAMP PK Protein Kinase A 47. Adenyl ciklase sekundäres Botensystem Metabotroper Rezeptor ZELLMEMBRAN AC Ionkanal I C P GTP R Adenyl ciklase K+ K+ K+ K+ K+ K+ cAMP PK Protein Kinase A 47. Adenyl ciklase sekundäres Botensystem Metabotroper Rezeptor ZELLMEMBRAN GTP GDP R Adenyl ciklase AC Ionkanal I C 47. Phosphoinositol sekundäres Botensystem Metabotroper Rezeptor Phospholipase C PIP2 ZELLMEMBRAN R GDP 48. Kalium Ionkanal Protein Kinase C I C DAG P PK Kalmodulin Kinase II CaMKII K+ Gq Protein CaM K+ K+ K+ K+ IP3 Ca2+ gER IP3 Rezeptor CaM Ca2+ PIP2:phosphatidyl inositol-4,5-biphosphate IP3: inositol-1,4,5-triphosphate DAG: diacylglycerol CaM: calmodulin P Neuro-Modulation 49. Hemmung Bei einem presynaptischem Neuron Hemmung der Ausschüttung von Transmitter– mehrere Mechanismen Die Epilepsie Bei einem postsynaptischem Neuron IPSP Auto-Rezeptore Zu der autokrine Regelung ähnlich ist Ionotroper Rezeptor Pre-synaptisches Neuron Die Nervendung reguliert sich selbst Ionotroper Rezeptor Eine Art von Hemmung der Ausschüttung Post-synaptisches Neuron 50. 51. Metabotrope Rezeptor Modulation Die Einflussnahme von Signal-Transduktion Presynaptische Modulation Postsynaptische Modulation Modulation des Zellkörpers 52. Neurotransmitter Inaktivation Antidepressive Medikamente: Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) 1. Neuaufnamhe Monoamin oxidase (MAO) blockierende Neurotransmitter reuptake Pumpe (Der Transmitter wird rezikelt) Acetilkolin Estherase (Der Transmitter zerfällt) 2. Enzym Inaktivation 3. Diffusion Langzeitpotenzierung (LTP) Gedächtnisbildung durch Langzeitpotenzierung (long term potentiation, LTP) Der molekulare Grund der Gedächtnisbildung Die Steigerung der synaptischen Effizienz Für den Prozess ist die Intaktheit des Hippokampus notwendig 53 Hippokampus-Allocortex 54. Talamus Hipotalamus Prefrontale Rinde Geruchszwiebel Amigdala Hippokampus-uralte Struktur dreischichtig Hippokampusz 55. Long-Term Potentiation (LTP) 56. NMDA, non-NMDA: ionotrope glutamat Receptore Normale Feuerung Feuerung mit grosser Frequenz Die afferenten Axone müssen durch elektrische Reizung repetitiv aktiviert werden intensive Reizung entfernt den Mg2+-Ion Block NMDA-Kanal wird durchlässig Strömen Na+- und Ca2+-Ionen in das Zellinnere aktivieren dort Ca2+-abhängige Kinasen EPSP über Stunden, Tage und Wochen erhöht werden kann Schaffer kollaterale (CA1) CA1 57. LTP Stickoxid (NO) CA3 Schaffer Kollaterale präsynaptische Neuron ins diffundiert Aufrechthaltet die Ausschüttung von Glutamate CA1 58. LTP Kurzfristige CA3 Schaffer Kollaterale CA1 CRE: cAMP response element CREB: CAMP response element binding protein Langfristige 59. LTP Schaffer Kollaterale: CA1 Das „Blue Brain” Projekt Henry Makram Swiss Federal Institute of Technology, Lausanne Ziel: Aufbau von künstlicher Intelligenz mit Supercomputer Erster Erfolg: Modellierung der Kortexsäulen einer Ratte Neue Entdeckung: Beweis dafür, dass die Neuronen auch von ihrer Anwendung unabhängig Kontakte miteinander ausbauen. Logik hierfür: wenn zwei Neuronen mit einem dritten in Kontakt stehen ist die chance darauf, dass sie auch miteinander einen funktionellen Kontakt ausbauen, gross. Kortikale Säule im Gehirn der Ratte Superkomputer = Funktionale Aufteilung des Nervensysteme Peripherales Nervensystem Zentrales Nervensystem Somatisches Nervensystem Somato-sensorische Systeme Bewegungs-Systeme Assoziative Systeme Vegetatives (autonomes) Nervensystem Simpatisches Nervensystem Parasimpatisches Nervensystem Enterales Nervensystem Wichtige Begriffe und Themen Grundanforderung: Die Netz-Theorie, Die Neuron-Theorie, Sensorisches-Neuron Motorisches – Neuron, afferenten, efferenten Nervenzellen, Ruhepotential, Donnan-Gleichgewicht, Arten der Ionenkanälen, Spannungsabhängigen Ionenkanäle, Aktivitäts Tor, Ion-Selektivität Filter, Spannungssensor, Ionotrope und metabotrope Rezeptoren, Gap-junction, Na+/K+ Pumpe, Na+/Ca+-Kanäle, Die K+Kanäle, postsynaptische Potential , EPSP, IPSP, Das „alles oder nichts“ Gesetz, Verbreitung des Aktionspotentials, Arten der Synapsen , Typen der Neurotransmitter (, GABA, Vasopressin, Somatostatin, Neurotensin, Norepinefrin, Dopamin und Serotonin, Acetylcholin) Extraanforderung: Arten der Neuromodulation, LTP, Fakultatives Material: Bewusstsein, Blue Brain Danke Ihre Aufmerksamkeit!
