Kongressbericht I

Bericht von Kurt Steiner, März 2010
Einleitung
• Das Symposium bestand aus Uebersichtsvorträgen, aus Vorträgen
zu aktuellen Themen, welche zeitgleich in bis zu 3 parallel geführten
Sessionen abgehalten wurden, sowie aus ca. 350 Posters.
• Mittels Posters wird auf einem A1 Format über neue
Forschungsergebnisse berichtet.
• Ein einzelner Teilnehmer kann nur eine Auswahl an Vorträgen und
Posters besuchen, respektive besichtigen.
• Am ALS/MND Symposium 2009 in Berlin nahmen gegen 1000
Forscher, Mitglieder von ALS/MND-Organisationen und auch einige
ALS-Betroffene teil.
• Die ALS-Forschung wird breiter, umfassender und auch
interdisziplinärer. Es ist beeindruckend mit welcher Intensität und in
welchem Umfang weltweit geforscht wird. Stein für Stein werden
neue Erkenntnisse zusammengetragen. Die Anzahl der
wissenschaftlichen Artikel über ALS steigt exponentiell.
• Hier wird im wesentlichen nur von Resultaten aus der
Grundlagenforschung berichtet.
Forschung: Ueberblick
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ALS ist eine komplexe, vielschichtige Erkrankung. Deshalb ist es wichtig
alle Faktoren die mit ALS zusammenhängen besser zu verstehen. Die
gewonnenen Erkenntnisse sollen neue Möglichkeiten für eine Behandlung
der ALS ergeben.
Verschiedene Gene welche mit ALS einen Zusammenhang haben sind
entdeckt und beschrieben. Es bleibt aber offen, ob noch weitere
dazukommen werden.
Was die spontane ALS auslöst ist nach wie vor unbekannt.
Ein grosses Problem ist die Umsetzung von Forschungsresultaten in
Behandlungsmethoden zugunsten von ALS Patienten. Hier zeigen sich
Gemeinsamkeiten mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie
Alzheimer, Parkinson etc. Eine Zusammenarbeit mit den Wissenschaftern
aus diesen Forschungsgebieten wird angestrebt und vertieft.
Nach wie vor ist Rilutek (Riluzole) das einzige bisher zugelassene
Medikament für den Einsatz bei ALS.
Klinische Forschung und multizentrische Studien mit neuen Medikamenten
Verbesserung der Pflege und der Lebensqualität in allen Aspekten.
Forschung: Schwerpunkte
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Einsatz von Tiermodellen (Maus, Ratte, Huhn, Fruchtfliege, Zebrafisch,
Wurm C.elegans) als auch von Zellkulturen zum Studium der
molekularbiologischen Vorgänge bei ALS sowie des Krankheitsverlaufes.
Suche nach neuen Markern zugunsten einer frühzeitigen Diagnose, sowie
dem Studium des Krankheitsverlaufes bei ALS Patienten.
Herstellung von Stammzellen aus Zellen die ihre Eigenschaften als
Stammzellen verloren haben, wie etwa Hautzellen.
Einsatz von Stammzellen zur Herstellung von Zellkulturen aus
Motoneuronen u.a. für pharmazeutische Studien für die Entdeckung neuer
Heilmittel.
Das Motoneuron in Wechselwirkung mit seiner Umgebung wie anderen
Nervenzellen, der Muskelzellen etc.
Molekularbiologische Vorgänge innerhalb des Motoneurons, was sind die
Ursache des Absterbens des Motoneurons, weshalb kann der Prozess nicht
angehalten werden.
Einfluss des Immunsystems
Verbesserung von Diagnose und Prognose
Forschung
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Welche Prozesse in der Zelle, im Organismus sind bei ALS-Betroffenen
oder ALS-Modellorganismen verändert gegenüber nicht-betroffenen
Menschen oder Modellorganismen.
Welche Prozesse laufen innerhalb der Motoneuronen ab?
Welche Wechselwirkungen zwischen den Motoneuronen und den
umgebenden Zellen finden statt?
Welche Prozesse lösen das Absterben der Motoneuronen aus? Vorgänge
innerhalb der Zelle, Signale von aussen?
Wie ist der zeitliche Ablauf?
Welche Aenderungen im Stoffwechsel werden ausgelöst, was könnte man
als Marker für die Krankheit verwenden?
Verbesserung der Diagnose, möglichst frühzeitige Diagnose.
Sammlung aller ALS-relevanter Daten in für alle Forscher zugänglichen
Datenbanken.
Suchen nach Strategien um den Verlauf der ALS anzuhalten oder ALS
heilen zu können.
Welche Stoffe, Medikamente sind in der Lage die Motoneuronen zu
schützen.
Pasinelli et al. NATURE REVIEWS | NEUROSCIENCE
SEPTEMBER 2006 | VOLUME 7, 710
M. Sendtner, NATURE NEUROSCIENCE, VOLUME 9 | NUMBER 1 | JANUARY 2006, 12
Ilieva et al. Journal of Cell Biology 187 (6): 761. (2009)
Einleitender Uebersichtsvortrag von W. Robberecht
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W. Robberecht, Flanders Institute for Biotechnology, Leuwen, Belgium
The winding road to treating ALS (Der kurvenreiche Weg zur Behandlung von ALS).
Fortschritte beim Verständnis der Biologie der ALS wurden Dank der grossen Anzahl
von Daten welche durch genetische, zelluläre sowie Studien an Mäusen gesammelt
wurden, erreicht.
Etwa 10% aller ALS-Fälle sind genetisch bedingt, 90 % sind spontan. Bei der
spontanen ALS sind die Ursachen nicht bekannt.
Die Mutationen des Gens SOD1 (Superoxid Dismutase 1) betreffen 20-25% der
genetisch bedingten ALS-Erkrankungen.
In den vergangenen Jahren wurden weitere Gene entdeckt wie TDP-43 und FUS
(Fused in Sarcoma) bei denen Mutationen familiäre ALS auslösen können.
Mögliche Faktoren für die spontane ALS sind Alterungsprozesse,
Umgebungseinflüsse sowie allfällige noch unbekannte genetische Einflüsse.
Tiermodelle, basierend auf der familiären Form der ALS, sind wichtig um die
Veränderungen der Motoneuronen, verursacht durch ALS, zu studieren und so
mögliche Ansätze für eine Therapie zu finden.
Einleitung W. Robberecht
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Der Komplexität der Erkrankung, mit all ihren Einflussfaktoren, wird der bisher
geringe Erfolg bei der Uebertragung der Resultate aus Tierversuchen auf eine
Therapie für den Menschen zugeschrieben.
Die Zusammenarbeit von akademischen Laboratorien aus verschiedenen
Fachgebieten unter Beizug von privaten Institutionen werden die Erfolgsaussichten
verbessern.
Es ist wahrscheinlich, dass Kombinationen von Medikamenten, teilweise angepasst
an den „Typ“ der ALS-Erkrankung, in Zukunft angewendet werden.
Ausgewählte Beispiele: Stammzellen
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C.E.Henderson, Laboratory for Stem Cell Research, New York and Columbia
University, Center for Motor Neuron Biology and Disease, New York.
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Es gelang aus Zellen von ALS-Betroffenen und Kontrollpersonen Stammzellen zu
erzeugen (iPS cells: induced pluripotent stem cells).
Diese so erzeugten Stammzellen können in Zellkulturen gehalten werden.
iPS Stammzellen können zu Motoneuronen umgewandelt werden. Es wird untersucht
wie iPS Zellen von ALS-Betroffenen den ALS-Krankheitsprozess auslösen können.
Die Autoren zeigten, dass sie folgende Schritte beherrschen:
erzeuge verschiedene Subtypen von Motoneuronen
erzeuge Zellkulturen von Astrozyten
entdecke Faktoren welche für Motoneuronen giftig sind
validiere Stoffe welche das Ueberleben der Motoneuronen gewährleisten.
In weiteren Schritten soll untersucht werden, wie sich aus iPS-Zellen erzeugte
Motoneuronen von ALS-Betroffenen, von aus iPS-Zellen erzeugten Motoneuronen
von Kontrollpersonen, unterscheiden.
In grossen Versuchsreihen sollen etwa 50‘000 Stoffe auf ihre schützende Wirkung
auf Motoneuronen untersucht werden.
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Die Forscher haben zwei
Ziele mit Motoneuronen.
Zelltherapie?
Was lief falsch?
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Untersuche die ALSMotoneuronen um die Defekte zu
finden.
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Suche nach Medikamenten
welche die Defekte korrigieren
können?
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Ziel die geschädigten
Motoneuronen zu “reparieren”
und zu transplantieren.
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Es sind enorme Hindernisse
zu überwinden.
Umwandlung von Hautzellen in induzierte Pluripotente Stammzellen (iPS)
und in einem zweiten Schritt in Motoneuronen
Induzierte Pluripotente
Stammzellen (iPS) in
Zellkulturen
Hautzellen einer 82 jährigen ALSPatientin
Umwandlung in Stammzellen (iPS)
Gene: Oct4, Sox2, Klf4
Umwandlung der Stammzellen
(iPS) in Motoneuronen in
Zellkulturen
Stammzellen
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Im Vortrag von M. Wiedau-Pazos, Department of Neurology, UCLA, Los
Angeles, USA wurde gezeigt, dass sowohl aus iPS-Zellen wie aus
embryonalen menschlichen Stammzellen erzeugte Motoneuronen gleiche
Eigenschaften aufweisen. Diese so erzeugten Zellen eignen sich für die „in
vitro“ Nachbildung von neuromuskulären Erkrankungen, folgerten die
Autoren.
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Hingegen hörte man nichts mehr über Therapien in denen embryonale
Stammzellen ins Zentralnervensystem von ALS-Patienten eingespritzt
wurden. Diese Versuche waren umstritten und es sind keine Resultate
bekannt, die eine Verzögerung oder Verbesserung bei ALS-Patienten
brachten.
Erkrankungen durch falsch gefaltete Proteine
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Proteine, aus Genen die Mutationen erlitten haben, können ja nach schwere der
Mutation ihre Funktion nur noch beschränkt oder gar nicht mehr erfüllen. Eine der
möglichen Folgen von Mutationen können Missfaltungen der Proteine sein.
Damit ein Protein seine Funktion ausführen kann, muss es korrekt gefaltet sein.
Bei gewissen Mutationen des SOD1 Proteins welche ALS verursachen, weiss man,
dass diese Proteine nicht korrekt gefaltet sind. Es wird vermutet, dass diese
Falschfaltung des SOD1 Proteins für die Motoneuronen toxisch ist.
Die falsch gefalteten Proteine bilden eine Art von Verklumpungen.
Solche Missfaltungen und Verklumpungen wurden auch bei Mutationen bei den
kürzlich entdeckten Genen FUS (fused in sarcoma) und TARDBP (Protein TDP-43),
gefunden, welche auch mit ALS im Zusammenhang stehen.
Missfaltungen und Verklumpungen von Proteinen findet man auch bei anderen
neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer.
Es wird intensiv geforscht, ob und weshalb diese Falschfaltungen toxisch sind und ob
man etwas gegen diese Missfaltungen unternehmen kann.
Mit Prof. Dr. Manuela Neumann arbeitet am Institut für Neuropathologie der
Universität Zürich eine junge Forscherin, welche sich mit TDP-43, FUS und ALS
beschäftigt.
Laufende klinische Versuche
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33 klinische Versuche wurden aufgelistet, es ist ein breites Spektrum an
Themen. Hier nur eine Auswahl:
Verbesserte, multidisziplinäre Betreuung von ALS-Betroffenen in
verschiedenen Ländern. Die Rolle von ALS-Zentren bei der Betreuung.
Internet-basierte Unterstützung von ALS-Betroffenen speziell zur
Kommunikation mit den Spezialisten aber auch für den Kontakt mit anderen
Betroffenen (Programm BaseCube), Beantwortung von Fragebogen wie die
ALS-FRS (ALS-Functional Rating Score)
Psychologische Betreuung der ALS-Betroffenen
Aenderung der kognitiven und verhaltensmässigen Eigenschaften bei ALSBetroffenen, Entwicklung eines Fragebogens (ALSFRB-Q: ALS-FTDBehaviour Questionnaire) zur Erfassung dieser Veränderungen.
Aufrechterhaltung der Kommunikation
Untersuchung von Hirn und Rückenmark mit bildgebenden Verfahren wie
MRI (Magnetic Resonance Imaging)
Belastungen aus der Umgebung welche zu einem höheren Risiko für ALS
führen könnten.
ALS und Schwangerschaft
Laufende wissenschaftliche Studien (eine Auswahl)
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Kann eine Kombination von Riluzole in Kombination mit Antioxidantien den
durch Homocysteine ausgelösten Zelltod beeinflusssen? Homocysteine ist
bei ALS-Patienten erhöht. (R. Hemendinger et al , Neurotoxicity Research 2008; 13:49-61)
Welche Proteine haben, verursacht durch ALS, ein verändertes
Expressionsmuster.
Untersuchungen von Mutationen im TDP-43 (TAR DNA Binding Protein) um
Aenderungen in biologischen Prozessen, ausgelöst durch diese Mutationen,
besser zu verstehen.
Vorläuferzellen der hematopetischen Stammzellen (Blutstammzellen) im
Knochenmark sind bei ALS-Mäusen (mSOD1) und bei ALS-Betroffenen
reduziert. Durch das Studium der Ursachen des erhöhten Zelltodes dieser
Zellen hoffen die Autoren ein verbessertes Verständnis des Einflusses der
peripheren Immunzellen auf den Krankheitsverlauf bei ALS zu erlangen.
Mitochondrien sind die Kraftwerke der Zellen. Mitochondrien sind bei ALSMäusen und ALS-Patienten betroffen. Metformin ist ein Medikament, von
dem die Autoren hoffen, dass es einen positiven Einfluss auf die
betroffenen Mitochondrien und so auch auf den Verlauf der ALS hat. Erste
Studien mit ALS-Mäusen (SOD1 G93A) wurden durchgeführt.
20th Symposium on ALS/MND Poster-Session
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Ca 350 Posters wurden eingereicht gegliedert in 14 Themenbereiche
Therapeutische Strategien
Experimentelle Modelle „in vivo“
Experimentelle Modell „in vitro“
Zell Biologie und Pathologie des Menschen
Genetik
Epidemiologie
Bildgebung, Elektrophysiologie und Marker des Krankheitsverlaufes
Verbesserung von Diagnose, Prognose und Krankheitsverlauf
Kognitives und Psychologisches Assessment und Betreuung
Management der Atmung und der Ernährung
Multidisziplinäre Betreuung und Lebensqualität
Clinical Work in Progress (Aktueller Stand der klinischen Betreuung)
Scientific Work in Progress (Aktuelles aus der wissenschaftlichen
Forschung)
Letzte Nachrichten
ALSOD: Eine genetische online Datenbank
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http://alsod.iop.kcl.ac.uk/
Der Aufbau einer Sammlung aller genetischen Informationen welche mit ALS einen
Zusammenhang haben.
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Autoren: Olubunmi Abel 1, John Powell 1, Peter Andersen 2, Ammar Al-Chalabi 1
Department of Neuroscience, Institute of Psychiatry, Kings College, London UK, 2 Institute of Clinical
Neuroscience, Umeå University Hospital, Umeå Sweden
Neurodegenerative Erkrankungen bei Hunden
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Eine Mutation im SOD1 Gen kann degenerative Myelopathie bei Hunden
verursachen.
Die „Degenerative Myelopathie älterer Hunde“ ist relativ häufig und betrifft
vor allem große Hunderassen. Ursächlich ist eine Mutation des SOD1Gens verantwortlich (118G>A) entsprechend einer E40K Mutation im SOD1
Protein. Die Krankheit äussert sich durch fortschreitende Lähmung und
Muskelschwund, sie gleicht der ALS.
Genome-wide association analysis reveals a SOD1 mutation in canine degenerative myelopathy that
resembles amyotrophic lateral sclerosis. T. Awano, GS. Johnson, C. Wade et al, Proc Natl Acad Sci , USA
2009; 106:2794-2799
Neue Entwicklungen: P300 Speller - Brain-Computer Interface
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A P300-based brain–computer interface for people with amyotrophic lateral sclerosis.
F. Nijboer, E.W.Sellers, J. Mellinger et al, Clinical Neurophysilogy 119 (2008) 1909-1916.
Mittels des P300 basierten Hirn-Computer Interfaces war es möglich, dass ALS-Patienten nur
über Hirnsignale mit einem Computer kommunizieren konnten.
Vor dem Einsatz muss das System zusammen mit dem Patienten trainiert werden.
• ALS erscheint mir wie ein grosses Puzzle. Hat
man erfolgreich einige Elemente richtig plaziert
und hofft dem Ziel damit etwas näher zu sein, so
öffnet sich ein grösseres Puzzle mit vielen
neuen unbekannten Feldern.
Ausgewählte Referenzen
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Proteinopathies
Goedert M, Spillantini MG, Science 2006, Nov 3, 314(5800):777-81
Neumann M, et al. Science 2006. 314:130-3.
Neumann M, Tolnay M, Mackenzie IR, Expert Reviews in Molecular Medicine 2009, vol11, e23:1-22
Neumann M, Rademakers R, Roeber S et al. Brain 2009, Aug. 11, 1-10
Zetterström P, Stewart HG, Bergemalm D et al., PNAS 2007, 104(35):14157
Mulligan VK, Kerman A, Ho S et al. J Mol Biol 2008, 383:424-36
Wilcox KC, Zhou l, Jordon JK et al. J Biol Chem, 2009, May 15, vol 284, No. 20:13940-13947
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Diverse
The natural history of ALS is changing: Improved survival, Cudkowicz et al. Amyotrophic Lat eral Sclerosis 2009,
10:324-331.
Amyotrophic Lateral Sclerosis: From Current Developments in the Laboratory to Clinical Implications, Cozzolino
M, Ferri A, Carri MT, Antioxidants & Redox Signaling, 2008 Vol 10, No. 3, 406-443.
Induced pluripotent stem cells generated from patients with ALS can be differentiated into motor neurons. Dimos
JT, Rodolfa KT, Niakan KK et al. Science 2008, Aug 29; 321 (5893):1169
Human embryonic stem cell-derived motor neurons expressing SOD1 mutants exhibit typical signs of motor
neuron degeneration linked to ALS. Karumbayaram et al. Disease Models & Mechanism2, 189-195 (2009).
Evidence of widespread cerebral microglial activation in amyotrophic lateral sclerosis: an [11C](R)-PK11195
positron emission tomography study. Turner MR et al. Neurobiology of Disease, 2004,15:601-609.
Non–cell autonomous toxicity in neurodegenerative disorders: ALS and beyond. Iljeva H, Polymenidou M et al,
Journal of Cell Biology, Vol 187, No. 6, 761-772, 2009.
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