Anhörungsschreiben
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Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte BfArM • Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 • D-53175 Bonn Postanschrift: Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn http://www.bfarm.de Telefon: (0228) 207-30 (0228) 99307-0 Telefax: (0228) 207-5207 (0228) 99307-5207 E-Mail: [email protected] Pharmazeutische Unternehmer lt. Verteiler nachrichtlich Stufenplanbeteiligte Ihre Zeichen und Nachricht vom Gesch.Z.: Bitte bei Antwort angeben (0228) 99307- Bonn, Abwehr von Gefahren durch Arzneimittel, Stufenplanverfahren, Stufe II, Johanniskraut (Hypericum)-haltige Humanarzneimittel zur innerlichen Anwendung Widerspruch gegen Stufenplanbescheid vom 10.10.2005 Hier: Anhörung vor Erlass eines Widerspruchsbescheides Anlage: Beabsichtigter Inhalt des Widerspruchsbescheides Bezug: 1. Anhörungsschreiben der Stufe II vom 24.03.2000 2. Stufenplanbescheid - Bekanntmachung für die Registrierung und Zulassung von Arzneimitteln vom 10. 10. 2005 3. Widerspruchsbegründung (Gemeinsame Stellungnahme des Bundesverbandes der Arzneimittelhersteller e.V. (BAH) und des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industrie e.V. (BPI) vom 23. Januar 2006) Sehr geehrte Damen und Herren, in der vorbezeichneten Angelegenheit hat die Überprüfung der Sach- und Rechtslage im Widerspruchsverfahren bedauerlicherweise einige Zeit in Anspruch genommen. Sie ist jetzt aber abgeschlossen. Im Ergebnis war es dem BfArM möglich, in einer ganzen Reihe von Punkten die Ausführungen der als Widerspruchsbegründung eingereichten Gemeinsamen Stellungnahme der Verbände der pharmazeutischen Industrie zu berücksichtigen. Ferner ergeben sich weitere Maßgaben für die im Widerspruchsverfahren zu treffende Entscheidung aus den zwischenzeitlich in Kraft getretenen Monografien zu Johanniskraut „Community herbal monograph on Hypericum perforatum L., herba (Well-established Medicinal use, EMA/HMPC/101304/2008)“ sowie „Community herbal monograph on Hypericum perforatum L., herba (traditional use, EMEA/HMPC/745582/2009)“. Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit. -2- Aus alledem ergeben sich nun Inhalte, die das BfArM in Kürze mittels Widerspruchsbescheid anordnen wird. Der Inhalt dieser Regelungen ist aus der beigefügten Anlage ersichtlich. Das BfArM hält diese Regelungen für notwendig und angemessen. Es beabsichtigt grundsätzlich nicht (mehr) davon abzuweichen. Im Hinblick auf die Vielzahl von betroffenen Arzneimittel und unterschiedlichen Sachverhaltskonstellationen geben wir vor Erlass des Widerspruchsbescheides jedoch gleichwohl noch einmal Gelegenheit zu einer begrenzten Stellungnahme. Diese Anhörung soll eine abschließende Prüfung durch die betroffenen pharmazeutischen Unternehmer und anschließend durch das BfArM ermöglichen, ob diese Regelungen in Bezug auf das individuelle Arzneimittel angemessen sind. Diese Stellungnahme sollte sich jedoch nur auf Besonderheit des jeweils betroffenen Arzneimittels bzw. seine Zulassung und i.W. nicht auf die beabsichtigten inhaltlichen Regelungen des Widerspruchsbescheides beziehen. Das BfArM hofft durch diese Anhörung unnötige Ungenauigkeiten und mögliche Missverständnisse vermeiden zu können, die mit der notwendigerweise generell-abstrakten Regelung durch Widerspruchsbescheid in Bezug auf das konkrete Arzneimittel auftreten können und die anders nur in einem Klageverfahren ausgeräumt werden könnten. Bitte teilen Sie des dem BfArM daher binnen eines Monats nach Zugang dieses Schreibens zum o.g. Aktenzeichen mit, ob in Bezug auf das konkrete Arzneimittel oder das konkrete Widerspruchsverfahren individuelle Besonderheiten zu beachten sein sollten, die im Widerspruchsbescheid berücksichtigt werden sollten. Das BfArM macht jedoch ausdrücklich darauf aufmerksam, dass es -abgesehen von derartigen Besonderheiten- keine Abstriche an der aus Gründen der Arzneimittelsicherheit notwendigen Vereinheitlichung bzw. Einheitlichkeit der Fach- und Gebrauchsinformation zulassen wird. Mit freundlichen Grüßen Im Auftrag Mutz -3- -3- Anlage Beabsichtigte Regelungen eines zu erlassenden Widerspruchsbescheides I. II. • • Der Bescheid vom 10.10.2005 wird aufgeboben für Arzneimittel mit einer Tagesdosis unter 1 g Drogenäquivalent und unter 1 mg Hyperforin, Homöopathika, bei denen die Endkonzentration höher ist, als es einer homöopathischen Verdünnung von D1 entspricht. Im Übrigen wird der Bescheid vom 10.10.2005 abgeändert. Die Zulassungen und Registrierungen Johanniskraut-haltiger Arzneimittel o mit einer Tagesdosis ab 1 g Drogenäquivalent oder ab 1 mg Hyperforin – ausgenommen als Tee, Frischpflanzensaft oder ölige Zubereitungen – oder o Homöopathika, bei denen die Endkonzentration höher ist, als es einer homöopathischen Verdünnung von D1 entspricht sind bis zum 1.12.2016 in Anpassung an die europäischen Monografien zu Johanniskraut „Community herbal monograph on Hypericum perforatum L., herba (Well-established Medicinal use, EMA/HMPC/101304/2008)“ sowie „Community herbal monograph on Hypericum perforatum L., herba (traditional use, EMEA/HMPC/745582/2009)“ wie folgt anzupassen: 1. Fachinformation In Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen: [Arzneimittelname] darf nicht angewendet werden bei Patientinnen und Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, welche einen der folgenden Arzneistoffe bzw. einen Arzneistoff aus einer der folgenden Stoffgruppen enthalten: a. Immunsuppressiva - Ciclosporin - Tacrolimus zur innerlichen Anwendung b. Anti-HIV-Arzneimittel - Proteinase-Inhibitoren wie Indinavir und Amprenavir c. Zytostatika wie - Irinotecan d. Antikoagulanzien - Warfarin Außerdem darf [Arzneimittelname] nicht angewendet werden e. bei bekannter Allergie gegen einen seiner Bestandteile. In Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung: -4- -4- Vor der Anwendung eines Hypericum-Präparates sind die Art der Interaktion und die Konsequenzen wie folgt zu bedenken (s. auch Abschnitt 4.5): I) Pharmakokinetisch-antagonistische Wechselwirkung mit verminderter Wirkung von - Digoxin - Simvastatin - Amitryptilin - Fexofenadin - Benzodiazepine - Methadon - Finasterid - Hormonelle Kontrazeptiva II) Pharmakodynamisch-synergistische Wechselwirkung mit Wirkungsverstärkung Antidepressiva vom SRI- bzw. SSRI-Typ • Paroxetin • Sertralin • Nefazodon sowie - Buspiron und Triptane Eine gleichzeitige Anwendung von [Arzneimittelname] sollte nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko- Abwägung wegen des möglichen Auftretens eines Serotoninsyndroms mit Übelkeit, Erbrechen, Angst, Ruhelosigkeit oder Verwirrtheit erfolgen. Bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden und gleichzeitig [Arzneimittelname] einnehmen, können Zwischenblutungen als Folge einer Wechselwirkung (s. Abschnitt 4.5) auftreten; die Sicherheit der hormonellen Empfängnisverhütung kann herabgesetzt sein, so dass zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen ergriffen werden sollten. Vor geplanten operativen Eingriffen mit Voll- oder Teilnarkose sollten mögliche Wechselwirkungen mit verwendeten Präparaten identifiziert werden. Falls erforderlich sollte [Arzneimittelname] abgesetzt werden. Nach dem Absetzen normalisieren sich die veränderten Enzymaktivitäten innerhalb 1 Woche. Während der Anwendung von [Arzneimittelname] muss übermäßige Exposition an UVStrahlen vermieden werden. In Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen: Zubereitungen aus Johanniskraut induzieren die Aktivität von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 und p-Glykoprotein. Hiervon sind die bereits unter 4.3 aufgeführten kontraindizierten Arzneistoffe betroffen. -5- -5- [Arzneimittelname] kann darüber hinaus mit zahlreichen anderen Arzneistoffen in dem Sinne interagieren, dass es die Plasmakonzentration dieser Stoffe senkt und dadurch deren Wirksamkeit abschwächt (s. Abschnitt 5.2). Zu diesen Arzneimitteln gehören insbesondere die folgenden Arzneimittel: • • • • • • • • Digoxin Simvastatin Fexofenadin Benzodiazepine Methadon Finasterid hormonelle Kontrazeptiva, außerdem Trizyklische Antidepressiva wie - Amitriptylin [Arzneimittelname] kann die Serotoninkonzentration im ZNS heraufsetzen und damit serotonerge Effekte (wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Angst, Ruhelosigkeit, Verwirrtheit) verstärken, wenn [Arzneimittelname] mit den folgenden Arzneistoffen kombiniert wird (s. Abschnitt 5.1): andere Antidepressiva vom SRI- bzw. SSRI-Typ wie: • • • Paroxetin Sertralin Nefazodon sowie - Buspiron und Triptane. Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die photosensibilisierend wirken, ist eine Verstärkung phototoxischer Wirkungen möglich (siehe Abschnitt 4.8). In Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen: Bei der Anwendung von [Arzneimittelname] kann es vor allem bei hellhäutigen Personen durch erhöhte Empfindlichkeit der Haut gegenüber Sonnenlicht (Photosensibilisierung) zu sonnenbrandähnlichen Reaktionen der Hautpartien kommen, die starker Bestrahlung (Sonne, Solarium) ausgesetzt sind. Außerdem können unter der Medikation mit [Arzneimittelname] vermehrt allergische Exantheme, gastrointestinale Beschwerden, Müdigkeit oder Unruhe auftreten. Die Häufigkeit ist nicht bekannt. Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Wirkstoffe aus Hypericum inhibieren die synaptosomale Aufnahme der Neurotransmitter Noradrenalin, Serotonin und Dopamin. -6- -6- Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften: Hyperforin (ein Wirkstoff aus Hypericum) induziert die Aktivität der metabolischen Enzyme CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 und p-Glykoprotein Dosis abhängig via Aktivierung des Pregnan-XRezeptor (PXR)-Systems. Daher kann die Elimination anderer Arzneistoffe, die über den gleichen Weg abgebaut werden, beschleunigt und dadurch die Plasmakonzentration und die Wirksamkeit dieser anderen Stoffe herabgesetzt werden. 2. Gebrauchsinformation Abschnitt 2.1 Gegenanzeigen: Wenden Sie [Arzneimittelname] nicht an, wenn Sie gleichzeitig auch mit einem anderen Arzneimittel behandelt werden, welches einen der folgenden Arzneistoffe bzw. einen Arzneistoff aus einer der folgenden Stoffgruppen enthält: a. Arzneimittel zur Unterdrückung von Abstoßungsreaktionen gegenüber Transplantaten - Ciclosporin Tacrolimus zur innerlichen Anwendung b. Arzneimittel zur Behandlung von HIV-Infektionen oder AIDS - Proteinase-Hemmer wie Indinavir und Amprenavir c. Zytostatika wie Irinotecan d. Arzneimittel zur Hemmung der Blutgerinnung - Warfarin e. Außerdem darf [Arzneimittelname] nicht angewendet werden - bei bekannter Allergie gegen einen seiner Bestandteile. Abschnitt 2.2 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für den Gebrauch Arzneimittel, die wie [Arzneimittelname] Bestandteile aus Johanniskraut (Hypericum) enthalten, können mit anderen Arzneistoffen in Wechselwirkung treten: Wirkstoffe aus Hypericum können die Ausscheidung anderer Arzneistoffe beschleunigen und dadurch die Wirksamkeit dieser anderen Stoffe herabsetzen. Wirkstoffe aus Hypericum können aber auch die Konzentration eines sog., Botenstoffes’ (des Serotonins) im Gehirn heraufsetzen, so dass dieser Stoff u. U. unerwünschte Wirkungen entfalten kann, insbesondere bei Kombination mit anderen gegen Depression wirkenden Medikamenten. -7- -7- Sie sollten, falls Sie bereits [Arzneimittelname] anwenden, hierüber Ihren Arzt informieren, wenn er Ihnen ein weiteres Medikament verordnet oder wenn Sie selbst ein in der Apotheke erhältliches verschreibungsfreies anderes Arzneimittel zusätzlich einnehmen wollen. Sofern eine gleichzeitige Anwendung von [Arzneimittelname] mit anderen Arzneimitteln (vgl. Abschnitt 2.3) für erforderlich gehalten wird, muss Ihr Arzt die möglichen Wechselwirkungen bedenken. Bei Frauen, die hormonelle Empfängnisverhütungsmittel anwenden (z.B. die „Pille“) und gleichzeitig [Arzneimittelname] einnehmen, können Zwischenblutungen als Folge einer Wechselwirkung (s. Abschnitt 2.3) mit Arzneimitteln auftreten; die Sicherheit der hormonellen Empfängnisverhütung kann herabgesetzt sein, so dass zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen ergriffen werden sollten. Während der Anwendung muss übermäßige Exposition an UV-Strahlen vermieden werden. Vor geplanten operativen Eingriffen mit einer mit Voll- oder Teilnarkose sollten Sie mindestens 1 – 2 Wochen vorher mit Ihrem Arzt sprechen, um mögliche Wechselwirkungen der verwendeten Präparate zu identifizieren. In diesem Fall sollte [Arzneimittelname] mindestens eine Woche vor dem operativen Eingriff abgesetzt werden. 2.3 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: Aufgrund von möglichen Wechselwirkungen dürfen Sie [Arzneimittelname] nicht mit den bereits unter Abschnitt 2.1 - aufgeführten Arzneimitteln einnehmen: [Arzneimittelname] kann mit weiteren zahlreichen anderen Arzneistoffen in dem Sinne in Wechselwirkung treten, dass die Konzentration dieser Stoffe im Blut gesenkt wird und dadurch ihre Wirksamkeit abgeschwächt ist. Zu diesen Stoffen gehören folgende Arzneistoffe: • • • • • • • • Digoxin Simvastatin Fexofenadin Benzodiazepine Methadon Finasterid hormonelle Empfängnisverhütungsmittel (Kontrazeptiva, z.B. „Pille“), außerdem andersartige Mittel gegen Depression wie - Amitriptylin [Arzneimittelname] kann serotonerge Effekte (wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Angst, Ruhelosigkeit, Verwirrtheit) verstärken, wenn [Arzneimittelname] mit den folgenden Arzneistoffen kombiniert wird: andere Antidepressiva vom SRI- bzw. SSRI-Typ wie: • • Paroxetin Sertralin -8- -8- • Nefazodon sowie - Buspiron und Triptane. Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die photosensibilisierend wirken, ist eine Verstärkung phototoxischer Wirkungen möglich (siehe Abschnitt 4). Abschnitt 4 Nebenwirkungen: Bei der Anwendung von [Arzneimittelname] kann es vor allem bei hellhäutigen Personen durch erhöhte Empfindlichkeit der Haut gegenüber UV-Licht (Photosensibilisierung) zu sonnenbrandähnlichen Reaktionen der Hautpartien kommen, die starker Bestrahlung (Sonne, Solarium) ausgesetzt sind. Außerdem können unter der Medikation mit [Arzneimittelname] allergische Hautausschläge, Magen-Darm-Beschwerden, Müdigkeit oder Unruhe auftreten. Die Häufigkeit ist nicht bekannt. Alle Angaben in den Fach- und Gebrauchsinformationen, die diesen Aussagen widersprechen, sind zu streichen. Begründung: Die Widersprüche sind teilweise begründet. zu I: Aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ergeben sich keine belastbaren Hinweise für ein Wechselwirkungsrisiko. Zudem sind "Johanniskraut und seine Zubereitungen in einer Tagesdosis bis zu 1 g Drogenäquivalent und bis zu 1 mg Hyperforin" in der Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arzneimittel, AMVerkRV, (BGBl. I S. 314 vom 21. Februar 2011) von der Apothekenpflicht ausgenommen. Für niedrig dosierte Johanniskrautzubereitungen war der Bescheid daher aufzuheben. zu II. Die Änderungen der informativen Texte erfolgt in Anpassung an die Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arzneimittel (AMVerkRV) sowie an die europäisch harmonisierten Monografien zu Johanniskraut und dem zugrundeliegenden Bewertungsbericht des Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC), - Community herbal monograph on Hypericum perforatum L., herba, (well established use) EMA/HMPC/101304/2008 - Community herbal monograph on Hypericum perforatum L., herba, (traditional use) EMA/HMPC/745582/2009 - Assessment report on Hypericum perforatum L., herba, EMA/HMPC/101303/2008 -9- -9- Dem Vorschlag der Verbände, den Hinweis auf Antikoagulantien im Absatz “Gegenanzeigen“ zu streichen und unter „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“ aufzunehmen, wurde in Anpassung an die HMPC-Monographie nicht gefolgt. Die Häufigkeitsangaben wurden entsprechend der HMPC-Monographie umgesetzt und sind im Einklang mit der SPC-Guideline, September 2009. Für bestimmte Häufigkeitsangaben muss eine valide Herleitung aus klinischen Studien vorgelegt werden. Dies ist bisher nicht geschehen. Aus Spontanmeldungen sind keine Häufigkeiten ableitbar. Die bisherigen Angaben zur Pharmakokinetik wurden zum Teil in den Abschnitt „Pharmakodynamik“ sachgerecht umpositioniert, da es sich teilweise um pharmakodynamische Interaktionen handelt, so dass diese Angaben jetzt der HMPC-Monographie entsprechen. Mit Bezug auf die SPCGuideline (September 2009) sollen im Abschnitt 5.2 durchaus die Enzyme genannt werden, die von dem arzneilich wirksamen Bestandteil beeinflusst werden können. Die Umpositionierung der Angaben zu Kontrazeptiva ist erfolgt. Angaben zu Theophyllin wurden gestrichen. Die Abschnitte „Gegenanzeigen“ und „Wechselwirkungen“ wurden in Übereinstimmung gebracht. Unter Vorsichtsmaßnahmen wurde in der Gebrauchsinformation die erneute Aufzählung der Arzneimittel, zu denen Wechselwirkungen bekannt sind, gestrichen. In der Fachinformation wird sie aber in Übereinstimmung mit der SPC-Guideline beibehalten. Die Angaben zu serotonergen Effekten wurden unter Berücksichtigung der Ausführungen der Verbände überarbeitet. Dopplungen wurden, wenn möglich, eliminiert. Die vorliegenden Texte sind geeignet und erforderlich, um den vorliegenden Erkenntnissen zur Risikominimierung zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit der medizinischen Einnahme von Johanniskraut Rechnung zu tragen. Neuere Erkenntnisse zur Risikominimierung sind vom Zulassungsinhaber zu erfassen und ggf. ergänzend in der Produktinformation fortzuschreiben. Sie werden von diesem Bescheid nicht erfasst. (Rechtsbehelfsbelehrung)
