Stand der Arbeitsinstrumente für die Diagnostik einer latenten
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24. Tuberkulose-Symposium Münchenwiler 19. März 2015 Diagnostischen Instrumente für die Diagnose der Tuberkulose Erkrankung und Infektion PD Dr. med Nicole Ritz, PhD Oberärztin Pädiatrie, pädiatrische Infektiologie und Pharmakologie Universitäts-Kinderspital beider Basel (UKBB) [email protected] Conflict of interest Keine finanzielle Unterstützung durch Firmen die TB diagnostische Teste herstellen Pädiatrische, infektiologisch geprägte Sichtweise Neue Konzepte TB Infektion versus Erkrankung (latent versus aktiv) Prinzipien der TB Immuno-diagnose IGRAs zur Diagnose TB Erkrankung: Erwachsene, HIV +, Kinder Limitationen der IGRAs Alternativen zu IGRAs © UKBB, Datum, Vorname Name Seite 3 Natürlicher Verlauf nach TB Exposition Zeitachse Exposition Wochen/ Monate ? 5-50% Keine TB Infektion TB Infektion «latente TB» TB Erkrankung «aktive TB» Reaktivierte TB «aktive TB» Jahre Natürlicher Verlauf: moderne Interpretation Exposition ? Risikofaktoren /Trigger Keine TB Infektion TB Infektion «latente TB» TB Erkrankung «aktive TB» Jahre Wochen/ Monate (1-2 Jahre) Zeitachse TB ein Spektrum an Erkrankungen Ritz N & Curtis N, SMW 2014 Risikofaktoren und Trigger für den Übergang von Infektion zu Erkrankung Risikofaktor RR/OR Trigger Alter < 5 Jahre 2-5 Neue HIV-Infektion Untergewicht 2.5 Anti-TNF Therapie Rauchen 2-3 Mangelernährung Diabetes mellitus 2-4 Vitamin D Mangel Chronische Niereninsuffizienz 10-25 Leukämien/Lymphom 16 Organtransplantation 20-74 HIV-Infektion Virale Infektion Pubertät HIV-Infektion 50-110 Erkens C et al, ERJ 2010 Esmail H, Phil Trans R Soc 2014 Risiko der Progression bei Kindern je nach Alter erhöht 100% 90% 80% 70% 60% no disease 50% pulmonary disseminated or TBM 40% 30% 20% 10% 0% <1 2-3 3-5 5 - 10 >10 Marais BJ, AJRCCM 2006 Horsburgh C, NEJM 2004 Globale Zahlen TB Infektion und Erkrankung 7.2 Milliarden Menschen TB infizierte (2.4 Milliarden) 9 Millionen TB Erkrankungen Risiko der raschen Progression • Prävention der TB Erkrankung für Individuen mit hohem Risiko • Verkleinerung des TB «Reservoir» Esmail H et al, Phil Trans R Soc 2014 Globale Priorität für neue diagnostische Teste für TB 1) Point-of-care: Sputum-basierter Test (als Ersatz für Sputum Mikroskopie) 2) Point-of-care: Nicht-sputum basierter Test, für alle Formen der TB: Biomarker, Biosignatur 3) Point-of-care: Triage Test, vor allem um eine TB auszuschiessen 4) Schnelltest für Resistenzen Pai M & Schito M, JID 2015 Neue Konzepte TB Infektion versus Erkrankung (latent versus aktiv) Prinzipien der TB Immuno-diagnose IGRAs zur Diagnose TB Erkrankung: Erwachsene, HIV +, Kinder Limitationen der IGRAs Alternativen zu IGRAs © UKBB, Datum, Vorname Name Seite 11 Diagnose der Tuberkulose Symptome Kultur PCR Epidemiologie Immunodiagnostik Bildgebung Immuno-Diagnostik Indirekte Methode Latenz Gedächtnis T-zelluläre immunodiagnostische Teste Ritz N & Curtis N. SMW 2014 Aktuell gebräuchliche IGRAs QuantiFERON (Qiagen) T-Spot.TB (Oxford Immunotec) Lange C, Nat Clin Pract Reumatol 2007 Neue Konzepte TB Infektion versus Erkrankung (latent versus aktiv) Prinzipien der TB Immuno-diagnose IGRAs zur Diagnose TB Erkrankung: Erwachsene, HIV +, Kinder Limitationen der IGRAs Alternativen zu IGRAs © UKBB, Datum, Vorname Name Seite 16 IGRAs bei TB Erkrankung: Erwachsene Metcalfe J et al, JID 2011 Sester M et al, ERJ 2011 IGRAs bei TB Erkrankung: HIV-infizierte Metcalfe J et al, JID 2011 Santin M et al, PlosOne 2012 IGRAs bei TB Erkrankung: Kinder Ling D et al, Respir Rev 2011 Machingaize S et al, PIDJ 2011 IGRAs bei TB Erkrankung: “Meta-Meta” Analyse Autor/ Jahr Metcalfe, 2011 n Sens QFT (%) Spez QFT (%) Sens T-SP (%) Spez T-SP (%) Sens TST (%) Spez TST (%) 27 84 124 81 99 88 86 70 - E Sester, 2010 27 80 76 81 59 65 75 E Pai, 2008 20 70-78 96 90 83 77 59-97 E Metcalfe, 2011 27 65 Santin, 2012 38 61 72 75 70 H Chen, 2011 16 77 76 77 63 H Sollai, 2014 37 57-79 Mandalakas, 2011 31 83 91 84 94 80 85 K Sun, 2011 16 85 100 76 90 85 56 K Diel, 2010 88 E 68 H 61-67 K IGRAs: Voraussage der Entwicklung einer TB Erkrankung Ranganka M, et al Lancet Infect Dis 2012 Diel R et al, AJRCCM 2012 Neue Konzepte TB Infektion versus Erkrankung (latent versus aktiv) Prinzipien der TB Immuno-diagnose IGRAs zur Diagnose TB Erkrankung: Erwachsene, HIV +, Kinder Limitationen der IGRAs Alternativen zu IGRAs © UKBB, Datum, Vorname Name Seite 22 Unbestimmbare Resultate (“indeterminates”) 1) Hohe Werte in der unstimmulierten Kontrolle (0-15%) 2) Niedrige Werte in der positiven Kontrolle (85-100%) Kinder HIV + QFT: 8 (6-11)% T.Spot.TB: 6 (4-6%) Higher in high burden settings AUS n = 875 Meta n = 5209 (27 Studien) 2003-2008 2003-2008 Connell TC et al, PIDJ 2010 Santin M et al, PlosOne 2012 Indeterminates: IFN-γ Antwort altersabhängig AUS n = 875 UK n = 3236 2003-2008 2011-2013 Connell TC et al, PIDJ 2010 Tebruegge M et al, JCM 2014 Indeterminates: IFN-γ Antwort CD4 abhängig SA n = 561, 330 HIV pos 2011-2013 Oni T et al, CVI 2012 QFT Plus: Die Lösung? QFT Plus: Prinzip Antigene: Peptidmischung der Proteine ESAT-6 und CFP-10 Postulat: TB1 soll vermehrt CD4 Zellen stimulieren, TB2 soll vermehrt CD8 Zellen stimulieren QFT Gold Plus Packungsbeilage Rozot V et al, CID 2015 QFT Plus: Sensitivität und Spezifität QFT Gold Plus Packungsbeilage Neue Konzepte TB Infektion versus Erkrankung (latent versus aktiv) Prinzipien der TB Immuno-diagnose IGRAs zur Diagnose TB Erkrankung: Erwachsene, HIV +, Kinder Limitationen der IGRAs Alternativen zu IGRAs © UKBB, Datum, Vorname Name Seite 29 Alternativen zu IGRAs Test method Stage of development Cost TAT Complexity C-Tb test In clinical trials (Statens Serum Institut) In development for commercial use (IRISA-TB assay) Unknown Likely 48 to 72 hours < 2 hours Low Distinction between LTBI and active TB No LowModerate Only for active TB Research Moderate Moderate Potentially Research High High Potentially Research High Variable (hours to days) Variable (hours to days) Unknown High Potentially Commercially available (multiple products) LowModerate Minutes to few hours LowModerate No Unstimulated interferon-gammabased assays M. tuberculosisspecific cytokinebased assays M. tuberculosisspecific polyfunctional T cell assays T cell activation marker assays Antibody-based (serological) assays Unknown Tebruegge M, Ritz N et al, PIDJ 2015 (in press) Alternativen zu IGRAs: Polyfunktionale T Zellen Erwachsene: Schweiz und Südafrika 48: TB Infektion, 8: TB Erkrankung Harari A et al, Nature Med 2011 Alternativen zu IGRAs: Zytokin-basierte Tests Tebruegge M et al, under review Alternativen zu IGRAs: Aktivierte CD4 Zellen (CD27) Schuetz A et al, PlosOne 2012 Portvin D et al, Lancet Infec Dis 2014 Zusammenfassung Tuberkulose ist ein Kontinuum von Infektion zur Erkrankung Immuno-diagnose ist indirekt und misst das immunologische Gedächtnis IGRAs haben insbesondere bei Kindern und HIV+ Limitationen Die Zukunft gehört erweiterten IGRAs oder alternativen immunodiagnostischen Testen © UKBB, Datum, Vorname Name Seite 35 © UKBB, Datum, Vorname Name Seite 36
