Pharmakogenomik - Walter-Siegenthaler

Pharmakogenomik
Integraler Bestandteil der Individualisierten
Medizin
Urs Albert Meyer
Biozentrum, Universität Basel
www.ursmeyer.biozentrum.unibas.ch
Walter-Siegenthaler-Gesellschaft für Fortschritte in der Inneren Medizin
Köln, 5. November 2016
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Programm
Probleme der heutigen Medizin
Interindividuelle Variation (Genotyp-Phänotyp)
Strategien für eine bessere Medizin
Pharmakogenomik
Digitale Signatur / Das persönliche Arzneimittelprofil
Translation in klinische Anwendung
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Medizin heute
• Für viele häufige Krankheiten ( Krebs,
Alzheimer‘sche Demenz, Atherosklerose, Rheuma,
Emphysem, etc.) keine bei allen wirksame,
ursächliche Behandlungen.
• Auch bei etablierten Therapien spricht ein
beträchtlicher Teil von Patienten nicht auf die
Therapie an.
• Alle Arzneimitteltherapien können unerwartete und
unerwünschte Nebenwirkungen verursachen.
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Probleme mit der Therapie
Mangelnde Wirksamkeit und Sicherheit
Unerwünschte Wirkungen (UW):
• Ursache Spitalaufnahme ~ 5 %
• Im Spital ~ 7 %
• Allgemein ~ 10 %
Grosse interindividuelle Unterschiede in Wirksamkeit & Risiko für
unerwünschte
Wirkungen
* UWs /ADR unerwünschte
Wirkungen
Was tun ?
• Mehr wirksame Arzneimittel entwickeln
• Patienten identifizieren, die mit grosser
Wahrscheinlichkeit auf Behandlung ansprechen
werden (Wirksamkeit)
• Patienten identifizieren die grosses Risiko für
unerwünschte Wirkungen haben (UW)
* UWs /ADR unerwünschte Wirkungen
Programm
Probleme der heutigen Medizin
Interindividuelle Variation (Genotyp-Phänotyp)
Strategien für eine bessere Medizin
Pharmakogenomik
Digitale Signatur / Das persönliche Arzneimittelprofil
Translation in klinische Anwendung
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Warum sind wir so verschieden ?
Jeder von uns hat ein einmaliges Genom, eine einmalige
Kollektion von Genen: GENOTYP
Jeder von uns hat einmalige Eigenschaften und einmaliges
Aussehen: PHAENOTYP
Deshalb reagieren wir auch verschieden auf
Krankeiten & Arzneitherapien
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Was verursacht Variation ?
Microbiome
Vereinfacht
Neul et al TiPS 2016
Klinische Daten
+ Persönliche Omics ( Genomik, ….) +
Umweltfaktoren
= Phänotyp
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Gregor Mendel‘s Fluch
Wieviel ist genetisch (vererbt), wieviel ist Umwelt-bedingt ?
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Programm
Probleme der heutigen Medizin
Interindividuelle Variation (Genotyp-Phänotyp)
Strategien für eine bessere Medizin
Pharmakogenomik
Digitale Signatur / Das persönliche Arzneimittelprofil
Translation in klinische Anwendung
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Strategien für eine bessere Medizin
Neue Erkenntnisse über Krankheiten und Patienten in praktischen
Nutzen für Gesunde und Kranke umzusetzen
•
Individualisierte / personalisierte Medizin
• Stratifizierte Medizin (Untergruppen)
• Genomische Medizin (Genom-basiert)
• Präzisionsmedizin (molekulare Mechanismen)
• Translationale Medizin (bench to bedside)
• Omics-basierte Medizin
Werkzeuge: Biomarker – Molekulare Diagnostik
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Konzept aller Strategien
Frühes Erfassen des individuellen
Risikos einer Krankheit
Präzisere Diagnose
Optimale persönliche Therapie
Individuelle klinische Evaluation
N=1
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Interindividuelle Variation (Genotyp-Phänotyp)
Strategien für eine bessere Medizin
Pharmakogenomik
Digitale Signatur / Das persönliche Arzneimittelprofil
Translation in klinische Anwendung
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Pharmakogenomik
Befasst sich mit der Frage,
wie Variation in der DNASequenz eines einzelnen
Gens oder des Genoms mit
der individuellen Reaktion auf
Arzneimittel zusammenhängt
Pharmakogenetik :
Pharmakogenomik :
Vererbte Variation in der
Arzneimittelwirkung (Vogel,1959)
Einfluss des Genoms und seiner
Produkte auf die Arzneimittelwirkung
(nach 2001)
Begriffe werden austauschbar verwendet
Pharmakogenomik
Integraler Bestandteil der
• Individualisierten Medizin
• Personalisierten Medizin
• Präzisionsmedizin
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Ziele der Pharmakogenomik
Is this the (right) drug or dose for you ?
• Individuelle Wirkstoffauswahl und / oder Dosierung
• Bessere Wirksamkeit, weniger „Non-Response“
• Weniger Nebenwirkungen
• Weniger Kosten im Gesundheitssystem
• Kürzere, kostengünstigere AM Entwicklung
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Klassisches Beispiel der Pharmakogenomik
G6PD, glucose-6-dehydrogenase
Pythagoras wusste schon 510 BC, dass Favabohnen gefährlich sind.
G6PD Mangel: Häufigster angeborener Enzymdefekt ( 400 M Menschen )
Medikamente und andere Xenobiotika können Hämolyse auslösen.
Hofmann S, Buser A, Taegtmeyer A.
Schweiz. Medizin-Forum 16 (10) : 241-244, 2016
Das Wichtigste für die Praxis
 Migration führt dazu, dass in Zukunft mehr
Personen mit G6PD Mangel in Europa leben
 Patienten können sich mit hämolytischer Krise präsentieren
 Diagnostik und Therapie sind etabliert
 Für die Betreuung dieser Patienten ist eine Kenntnis der zu
vermeidenden Medikamente wichtig
Internist 57: 444-451 (2016)
G6PD-Mangel (%)
2014 Deutschland: 20.3 % (16.4 Mio)
Menschen mit Migrationshintergrund,
8,153 Mio Ausländer (Türken > 1.5 Mio)
Türkei
Italien
Griechenland
Syrien
Irak
1.3 – 6.9
0.1 – 23.1
2.9 – 11.7
~ 3.0
8.6
PHARMACOGENOMICS
~ 200
approved drugs include pharmacogenomic information in labels (FDA, EMA)
~ 55
different biomarkers (gene variants, functional deficiencies, expression
changes, chromosomal abnormalities ) are linked to drug response
> 80
drugs with safety / efficacy information associated with gene variants
www.fda.gov/drugs/scienceresearch/researchareas/pharmacogenetics/ucm083378.htm
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Krebs Genom und Keimbahn Genom
Somatische Mutation
Nur in begrenzter Zahl von Zellen
(Tumorbiopsie).Tritt meist ohne
erkennbare Ursachen auf. Wird
nicht innerhalb einer Familie vererbt
Keimbahn Mutation
In allen Körperzellen, da in
Spermien, Oozyten. Wird innerhalb
einer Familie vererbt
Wang L et al. N Engl J Med 2011;364:1144-1153
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«Actionable» (umsetzbare) Keimbahn Genvarianten und betroffene Arzneimittel
Gene
Arzneimittel
Relling & Evans
Nature 526:343-350,
October 15, 2015
16 Gene / 30 Arzneimittel
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Onkologie Pharmakogenomische Tumor-Biomarker
Klinischer Nutzen etabliert – Mandatorische Tests
Beispiele
Anastratol, Exemestan, Fulvestrant, Letrozol,Toremifen, Tamoxifen Hormone receptors ( ER,PR ) Breast
Trastuzumab, Lapatinib, Pertuzumab - HER2 (ERBB2) Breast
Imatinib, Dasatinib, Nilotinib - BCR-ABL CML
Imatinib - KIT (C-KIT) GI stromal tumor
Panitumumab, Cetuximab - KRASwt CRC, Head and Neck
Erlotinib, Gefitinib, Afatinib, Cetuximab,Vandetinib - EGFR CRC, NSCLC
Crizotinib - EML4-ALK fusion NSCLC
Vemurafenib, Dabrafenib, Trametinib - BRAFV600E, V600K Melanoma
~20 acquired somatic variants, ~ 30 drugs
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Cytochrom CYP2D6
Genotyp-Phänotyp Beziehungen
Heim & Meyer
Lancet 336: 529 (1990)
Meyer UA, Nature Rev Genet 2004
2004
Beispiele Dosisanpassungen nach Genotyp
CYP2D6
CYP2C19
CYP2C9 TPMT
Stingl et al Internist 57:289-297 (2016)
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Interindividuelle Variation (Genotyp-Phänotyp)
Strategien für eine bessere Medizin
Pharmakogenomik
Digitale Signatur / Das persönliche Arzneimittelprofil
Translation in klinische Anwendung
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The Personal Drug Response Profile
The personal genome sequence allows to assess the totality
of known pharmacogenomic associations :
The Personal Digital Drug Response Profile
Stephen Quake genome
650 annotations for potential
drug-response phenotypes and
63 pharmacogenetic variants
with known potential for clinical
relevance evaluated
Lancet 375:1525-35, 2010
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Genom- & Exom-Sequenz
Anwendung in der Pharmakogenomik
Digitales Arzneimittel-Antwort Profil
Erfassung seltener Gen-Varianten
Copy Number Variants (CNVs)
Verstehen komplexer Gen-Loci (CYP2D6)
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Targeted Sequencing Studies of 82 Pharmacogenes
True Pharmacogenomic Variability by Deep Sequencing
Pharmacogenetics and Genomics 26:161-168,2016
Clinical Pharmacol Ther (online June 1, 2016), 51 authors
Utility as an affordable clinical test
Ultradeep coverage data identifies many novel, rare variants
96.2 % (N ~5000) had one or more actionable gene variant
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Probleme der heutigen Medizin
Interindividuelle Variation (Genotyp-Phänotyp)
Strategien für eine bessere Medizin
Pharmakogenomik
Digitale Signatur / Das persönliche Arzneimittelprofil
Translation in klinische Anwendung
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Die Realität
Trotz Bedeutung in der Individualisierung von
Therapien wird pharmakogenomische Diagnostik
in der Praxis bislang wenig angewendet
Stanek et al
CPT 91: 450-458, 2012
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48 Arzneimittel, für die dieTestung
vor der Anwendung verlangt (40)
oder empfohlen wird (8).
34 der Pflichtests betreffen die
Onkologie, nur 7 die Keimbahn:
www.vfa.de/personalisieert
Zugriff 3. November 2016
Abacavir (HLA-B*5701)
Ataluren ( Dystrophin-Gen)
Eliglustat (CYP2D6)
Ivacaftor/Lumacaftor (CFTR)
Maraviroc (CCR5)
Migalastat (GLA, M.Fabry)
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PHARMAKOGENOMIK
Barrieren für vermehrte klnische Anwendung
Häufiges Fehlen von überzeugenden Studien in Bezug auf analytische und
klinische Aussagekraft oder klinischen Nutzen
Erst seit wenigen Jahren Entstehen von Richtlinien und klinischen
Entscheidungsinstrumenten (clinical decision support (CDS)) für Aerzte.
Noch wenig Ausbildung von Aerzten in der Interpretation von genetischen
Daten
Die Resultate von pharmakogenomischen Tests sind am Ort der
Behandlung (PoC) nicht verfügbar
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PHARMACOGENOMICS
Attempts to solve the translational gap
CPIC:
The Clinical Pharmacogenetics Implementation
Consortium (open, international non-profit group)
creates standardized guidelines on how to use
genomic data to inform prescribing
DPWG:
The Dutch Pharmacogenetic Working Group. Dose
recommendations for gene-drug interactions
From consensus to clinical decision support
From ORs/HRs to decision trees, scoring systems
PharmGKB.CPIC Genes/Drugs. www.pharmgkb.org/cpic/pairs
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Prädiktive pharmakogenomische Analytik
Clin Pharmacol Ther
95: 423-431, 2014
• Fünf pharmakogenomische Biomarker -ArzneimittelKombinationen * im elektronischen Patientendossier
• >90 % der Patienten haben mind. 1 pharmakogenetische Variante
• Die Information steht am Ort und zur Zeit der Verschreibung z. V.
• Die Verschreibungspraxis scheint klar verbessert
* CYP2C19/clopidogrel; SLCO1B1/simvastatin; CYP2C9-VKORC1/warfarin;
TPMT/ thiopurines; CYP3A5/tacrolimus.
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Prädiktive und präventive
pharmakogenomische Diagnostik
Genomsequenz
Analyse aller bereits bekannten Gen-Medikament Interaktionen
Selektive Zahl von Gentests
Klinisch wichtige Genvarianten für die Therapie
Die pharmakogenomische Patientenkarte
Mobile Patientenakte, E-Health
Einschluss der pharmakogenetischen Daten in das
elektronische Patientendossier, inkl. «decision tools»
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PHARMAKOGENOMIK
In der Zukunft wird die Frage nicht mehr sein, ob
man einen pharmakogenomischen Test verordnet,
sondern wie man bereits vorhandene genomische
Testresultate anwendet
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Making actionable pharmacogenomic data and effective treatment optimization
accessible to Every European citizen H2020-PHC-24-2015
Total Budget: 15 million € (Consortium leader Henk-Jan Guchelaar, Leiden, Netherlands)
Start: 2016
Prospective
Patient cohort
N=8000
Schwab M
IKP Stuttgart
Das Versprechen
• Das Ergebnis der Therapie verbessern
• Die Dauer der Behandlung verringern
• Die Kosten der Behandlung verringern
• Das Auftreten von UWs vermindern
Geschichte
40
MS6724
Schwab M
IKP Stuttgart
42
Pharmakogenomik
Vielen Dank für
Ihre Aufmerksamkeit
43
Number of publications / year for search term in title
E.R. Pearson 2016