Der (mein) steiniger Weg zur wissenschaftlich belegten Phytotherapie

Der (mein) steiniger Weg zur wissenschaftlich belegten Phytotherapie
Em. Prof Dr. J. Peter Guggenbichler
Leitweg 23, A 6345 Kössen [email protected]
Ölsäure
10 Hydroxy Stearinsäure
Resorption in ml/h/30 cm Dünndarm (Thiry Vella Fistel)
400
300
200
100 0 Glukose 240 210 180 150 120
90 60 30 0 mosm/l
Natrium 0 20 40 60
80 100 120 140 160 mmol/l
Behandlungsergebnisse bei akuten Durchfallerkrankungen durch verschiedene Behandlungsschemata
MORO ORS 200 GES* Prob. i.v. Rehydr.atation Anzahl der Patienten 202 172 545 450 66
Dauer des Durchfalls (h) 26 28
92 72 78
Gewichtszunahme (g) + 250 +200 +100 + 0 ‐120
Aufenthaltsdauer (d) 7.0** 3.4 5.4 ‐
5.2
* Metaanalyse aus 6 Studien ** Komplette Realimentation und Nahrungsumstellung
Pathomechanismen von Infektionen
yDie Besiedelung von Epitheloberflächen ist der erste Schritt einer Infektion
y Nur Mikroorganismen, die an Epithelzellen haften, können Oberflächen besiedeln und sind pathogen
y Adhärenz ist als Virulenzfaktor gleich wichtig wie die Toxinbildung
y Die körpereigene Abwehr ist gegen die Besiedelung von Epitheloberflächen gerichtet
Bedeutung der Adhärenz bakterieller Mikroorganismen
Pathogenitätsuntersuchungen bakterieller Mikroorganismen von Smith und Linggood
im Tiermodell (Guinea pig):
ENT + CFA + Durchfall
ENT + CFA ‐
kein Durchfall
ENT ‐
CFA + kein Durchfall
EHEC human frozen sections of the terminal ileum
Blockierung mikrobieller Adhärenz ‐
Wirkprinzip
Adhärenz
Adhärenzblockierung
Oligosaccharide
EHEC mit 0.1 % sauren Galakturoniden an terminalem Ileum
Diese Kohlenhydrate sind enthalten in
•
•
•
•
•
Muttermilch
Moro Karottensuppe
Preiselbeer Pressaft
Heidelbeer Gelee
ORS 200
Pathomechanismen von Infektionen:
yDie Besiedelung von Epitheloberflächen ist der erste Schritt einer Infektion
yKörpereigene Abwehrmechanismen sind gegen die Besiedelung von Oberflächen gerichtet.
Was lernen wir aus der Natur
• Körpereigene Abwehrmechanismen sind gegen die Besiedelung von Oberflächen gerichtet.
9Mucociliäre Clearance und Zilienschlag
9Sekretfluss
9Epithelabschilferung
9Stabile körpereigene Flora
9Antimikrobielle Substanzen in der ELF
• Bei Versagen: Bakterielle Superinfektion
18
19
Was lernen wir aus der Natur
Körpereigene Abwehrmechanismen sind gegen
die Besiedelung von Oberflächen gerichtet.
•
Mechanisch
9 Mucociliäre Clearance optimale Viskosität der ELF
9 Zilienschlag
9 Sekretfluss
9 Epithelabschilferung
• Chemisch: antimikrobielle Substanzen in der ELF
9Lysozym, ß Defensine
9Lactoferrin, Siderophore
9Rezeptoranaloge Kohlenhydrate
• Immunologisch
– Sekretions Ig A
Modification of colonisation of epithelial surfaces
Antimicrobial peptides secreted by epithelial cells
22
Mechanism of antimicrobial defensin action
Antimicrobial peptides are composed of 38 – 42 amino acids.
P. aeruginosa under the influence of nasal ß defensin, 45 min exposure
Defekte der ß‐Defensin Bildung
– Rezidivierende Infektionen des Respirationstraktes
– Rezidivierende Harnwegsinfektionen bei normaler Urodynamik
– Periodontitis – Morbus Crohn
25
hBD-2-Genexpression bei
chronic polypous sinusitis
Relative hBD-2-Genexpression
20
Maune et al.
J Immun. In press 2007
** p < 0,01
15
**
10
5
0
Kontrolle s
Chronisch
polypöse
Sinusitis
Kill-kinetics patient
1,6
1,4
1,2
1
od 0,8
0,6
0,4
0,2
0
without stimulation
with stimulation
Übersicht über eigene Patienten
rezidivierende Infekte (>>450 Patienten)
• Inadäquate antimikrobielle Behandlung, Übergang in einen chronisch schwelenden Infekt mit rezidiv. Exacerbationen: 40 %
• Anatomische/funktionelle Störungen: 40 %
• Fehleinschätzung der Eltern: 20 %
• Wohnmilieu, Pflegeschäden, Mitrauchen: 15 %
• Defekte der Mucosaimmunität: 10 %
Das häufig kranke Kind: Verminderte Mukosaimmunität
Defekte der angeborenen
Abwehr/Mucosaimmunität:
` Substantiell verminderte Bildung (1 Patient)
< 90 % im Vergleich zu age matched pairs
` Verminderte Bildung: 24 Patienten (zwischen 10 und 40 % im Vergleich zu age matched pairs)
` Nicht durch alle Keime (P. aeruginosa) stimulierbar (2 Patienten)
` Verzögertes Ansprechen der ß‐Defensinbildung
(7 Patienten)
Als Folge kommt es im Rahmen einer viralen Rhinitis zur bakteriellen Superinfektion: • Sinusitis 7 – 9 % der Säuglinge und Kleinkinder
– (2% der Erwachsenen) • Jeder Otitis media geht eine Virusrhinitis voraus
• Bronchitis, (Broncho)Pneumonie
• Lymphadenitis, Sepsis • Inzidenz 10 – 25% der Säuglinge, Kleinkinder und Schulkinder leiden an einer bakteriellen Superinfektion
Nasenschleimhaut 5 Tage nach
Beginn einer Virusinfektion
Normale Nasenschleimhaut
Störung der unspezifischen
Abwehr bei Virusinfekten
• abnorme Zilienfunktion
• geänderte + Viskosität der Schleimschicht
• Vermehrte bakterielle Besiedelbarkeit von Schleimhäuten
• Entzündungsreaktion
• Submuköses Ödem, fehlender Sekretabfluss
• Schlechte Belüftung der Epitheloberfläche
35
Vermehrte Besiedelung einer Nasenschleimhaut- Epithelzelle mit H. influenzae bei einer RS Virusinfektion
Wirkung proinflammatorischer Zytokine
Leukotriene, Prostaglandine PGE2, PGD2,PGF2,
Prostazyklin, Thromboxan, PAF, Neurokinin A
• grippeähnliches Zustandbild, Fieber, Gelenkschmerzen, • Bronchokonstriktion, Vasodilatation, Steigerung der Gefäßpermeabilität, • „Downregulation“ bzw.Verminderung der Bildung von ß Defensin lokal
Pathophysiologie rezidivierender HARNWEGSINFEKTIONEN
Fehlende restharnfreie Entleerung
¾ Vesiko‐Ureteraler Reflux Grad I ‐ V
¾ Hintere Harnröhrenklappe, Ureterabgangstenose
¾ Blasendyssynergie und Detrusorschwäche nach einem HWI
¾ Kneifen
Individuelle Empfindlichkeit für
Harnwegsinfktionen
¾Fehlende restharnfreie Ernährung
¾Gesteigerte Rezeptordichte
¾Besiedelung mit einem besonders
adhärenten Keim („p“
fimbrientragende Coli)
¾Fehlende/verminderte
Mukosaimmunität
Uroepithelzelle mit Keimen (E. coli)
Adhärenz bakterieller Mikroorganismen an Uroepithelien
` Kontrolle (n = 25) 4 + 2.0
` Patienten mit Reflux unter
antibiotischer Prophylaxe (n =17)
ohne Durchbruchsinfektionen 5 + 3.2
` Patienten mit Reflux unter
antibiotischer Prophylaxe (n = 7)
mit Durchbruchsinfektionen
24 + 6.5
` Rezidivierende Harnwegsinfek‐ (n = 6)
tionen bei restharnfreier Miktion 28 + 8.0
` Nach Nieren Tx (n = 12) 16 + 5.0
(Ch. Thurn, JP Guggenbichler et al. Europ .Urol. 1992)
Können wir therapeutisch eingreifen?
Was lernen wir aus der Natur
• Unterstützung der unspezifischen körpereigenen Abwehrmechanismen
• Hilfe zur Selbsthilfe
Wirkung von Phytopharmaka
• Verbesserung der mukoziliären Clearance durch Pflanzenextrakte (z.B. Primel, Enzian, Holunder, Efeu)
– Sekretolyse: Harmonisierung der Viskosität der ELF
– Sekretomotorik: Lavendelöl, Myrthe, Eukalyptus, Latschenkiefer – = Sinupret, Bronchipret
Steigerung der Zilienschlagfrequenz nach Gabe ätherischer Öle
•
•
•
•
•
Substrat Basisfrequenz 5 µg/ml 20 µg/ml
1.8. Cineol 5/sec 8/sec 15/sec
Linalool 5/sec 6/sec 12/sec
Mythenöl 5/sec 6/sec 12/sec
Kampher 5/sec 4/sec 2/sec
Menthol 5/sec 3/sec 2/sec
Alternative Mucolytika
• Ambroxol Steigerung der Sekretmenge
• N Acetyl Cystein Abreissen des Schleimteppichs
• Iodlösungen Schilddrüsenprobleme
Wirkung von Phytopharmaka
• Antagonismus proinflammatorischer Zytokine = antientzündliche Wirksamkeit
• Spasmolyse der glatten Muskulatur der Bronchien : Efeu, Holunder, Thymian
• Lokale antimikrobielle Wirksamkeit gegen Viren und Bakterien (z.B. Thymianöl, Kamille, Salbei, Johanniskraut, Eukalyptus, Zitronenöl, Muskat, Nelken, Zimt, Rosenholz)
Biosynthese von Terpenen
5 C Atome werden zu Monoterpenen
Diterpenen C 10
Sesquiterpenen C 15
Triterpene (2 x C 15)
= Vorstufe/Grundgerüst der
Glukokortikoide
Wirksamkeit von Triterpenen
äquivalent mit Budesonid und Singulair
Hemmung des
Arachidonsäure- Metabolismus durch
Triterpene (z.B. in
Primelextrakt) nach LP
Stimulation von
Monozyten
Juergens UR, Engelen T, Racke K,
Stober M, Gillissen A, Vetter H
Inhibitory activity of 1,8‐cineol on cytokine
production in cultured human lymphocytes
and monocytes.
Pulm Pharmacol Ther. 2004;17(5):281‐7. Vergleich: 1.8
Cineol und
Budesonide
auf die LPS
stimulierte
Bildung von
LTB4
41
44
45
46
47
12 h
6h
3h
E. Coli
S. aur.
0h
E. Coli
41 Sandelholzöl
S. aur.
44 Eukalyptusöl
45 Minzenöl
46 Lavendelöl
47 Schwarzkümmelöl
0 3 6 9 12 h
S.a.
E. c.
P.a.
Latschenkieferöl „Kaiseradler“ 1 %
Wer bekommt ein Antibiotikum
bei Ohrschmerz
• Säuglinge und Kleinkinder bis 2 1/2 – 3 Jahre
• Ältere Kinder 36 ‐ 48 Stunden nach einer symptomatischen Behandlung mit Phytopharmaka, wenn keine Besserung ‐ Verschlechterung eingetreten ist
• Initial Phytopharmaka
¾ Sekretolytisch/Verbesserung der mukoziliären Clearance
¾ Antientzündlich/Öffnen der Eustachischen Tube
¾ Analgetika
Die Rolle von Phytopharmaka bei der Prävention einer Otitis media
Rechtzeitige Gabe von Sinupret im Rahmen der Rhinitis mit Ohrschmerz kann in einem hohen Prozentsatz die bakterielle Superinfektion verhindern • Antientzündlich
• Öffnen der Eustachischen Tube
• lokal antimikrobiell
• Stimulierung der Mukosaimmunität
Wirkungen von Thymian-Dickextrakt auf
ß2-Rezeptoren und mucociliäre Clearance*)
1) Wirkung auf ß2-Rezeptoren
Nachgewiesen durch:
• Bindungsstudien an ß2-Rezeptoren
• Relaxationsstudien an Organen mit ß2-Rezeptoren
(Ratten-Uterus und -Trachea)
2) Beschleunigung der Zilientätigkeit
Untersuchung des Transportes eines
Fluoreszenzfarbstoffes in der Trachea der Maus
*) Wienkötter et. al., Tagung Phytopharmaka und Phytotherapie, Berlin 2005, Abstract
Verspohl, KFN‐Pressekonferenz, München 2005
Klinisch therapeutische Studien bei Phytopharmaka
• Früher:
¾ Dokumentation der pharmakologischen
Wirksamkeit
¾ Anwendungsbeobachtungen
• Jetzt: Lege Artis durchgeführte, randomisierte, prospektive, plazebokontrollierte Untersuchung nach CPMP/ICH/135/95
Klinische Studie E‐BRO‐3
Vergleich: Extrakt aus
Thymian und Efeublättern
bei 361 Erwachsenen mit akuter Bronchitis (Bronchipret)
E‐BRO‐3: Mean Bronchitis Severity E‐BRO‐3: BSS
Score (BSS)
9
8
Mean BSS ± 95 % CI [score points]
7
8.2
8.3
*Visit 2:p=0.0009
Visit 3:p<0.0001
6
*
5
5.1
4
6.0
3
1
0
3.3
*
2
1.6
Bronchipret Placebo
(N=182) (N=178)
Visit 1
Bronchipret Placebo
(N=182) (N=178)
Visit 2
Bronchipret Placebo
(N=182) (N=178)
Visit 3
E‐BRO‐3: Proportion of responders at Visit 2 and Visit 3
Proportion of responders [%]
100
90
80
*
* p<0.0001
96.2
*
83.0
70
74.7
60
50
53.9
40
30
20
10
0
Verum
(N=182)
Visit 2
Placebo
(N=178)
Verum
(N=182)
Visit 3
Placebo
(N=178)
25 % der Patienten in der Plazebogruppe werden als Therapieversager gewertet.
Der Grund für diese Bewertung ist die Verabreichung eines Antibiotikums
Patients
Secondary
Verum/Plac efficacy endpoint
ebo
181/178
Ability to cough
up mucus during
the daytime from
Day 0 to Day 9
(AUC)
180/178
Sleep disturbance
induced by
coughing from
Day 0 to Day 10
(AUC)
181/178
Patient’s general
well-being from
Day 0 to Day 9
(AUC)
Verum
mean ± SD
[score
points*days]
15.6 ± 6.7
10.4 ± 5.8
12.3 ± 4.3
Placebo
mean ± SD
[score
points*days]
17.9 ± 8.0
12.8 ± 6.9
14.3 ± 5.2
p-value
WTC
<0.0001
WTC
<0.0001
WTC
<0.0001
E‐BRO‐AWB 1 ‐ bei Kindern: Design
• ‐ prospektive, offene, nicht randomisierte, multizentrische, nicht intervenierende Beobachtungsstudie
• ‐ Der Arzt sollte nicht von seinen üblichen therapeutischen Gewohnheiten abweichen.
‐ Die Therapie im Rahmen der AWB sollte gemäß
der Fachinformation durchgeführt werden. ‐ Klinische Kontrolluntersuchung nach ca. 4 Tagen und nach ca. 10 Tagen
E‐BRO‐AWB 1: Mean Bronchitis Severity Score in Age Groups
at Visit 1, 2 and 3
13,0
BSS: Means +/- std [score points]
11,0
9,0
7,0
5,0
3,0
1,0
-1,0
Day 0
2-5 years (EES)
Day 4
6-11 years (EES)
Day 10
12-17 years (EES)
2-5 Years
6-11 Years
12-17 Years
Day 0
8.3 ± 2.5
8.8 ± 3.0
9.1 ± 3.2
Day 4
4.1 ± 2-5
4-7 ± 2.9
5.3 ± 3.2
Day 10
1.0 ± 1.7
1.4 ± 2.3
1.5 ± 2.3
E‐BRO‐AWB 1: Mean Bronchitis Severity Score in Monotherapy in Age Groups at Visit 1, 2 and 3
2-5 years (n=226)
6-11 years (n=300)
12-17 years (n=283)
Day 0
8.35 ± 2.54
8.95 ± 3.18
9.21 ± 3.37
Day 4
3.92 ± 2.23
4.47 ± 2.67
4.81 ± 2.71
Day 10
0.83 ± 1.22
1.06 ± 1.67
1.21 ± 1.87
E‐BRO‐AWB 1: Mean Number of Coughing Fits in Monotherapy in
Age Groups on Day prior to Visit 1, 2 and 3
2-5 years (n=226)
6-11 years (n=300)
12-17 years (n=283)
Day -1
21.9 ± 19.9
23.7 ± 21.5
26.6 ± 25.9
Day 3
9.7 ± 7.0
11.8 ± 12.5
13.0 ± 15.9
Day 9
2.4 ± 4.6
3.3 ± 5.5
4.6 ± 9.7
Mikrobiologische Diagnose akuter Harnwegsinfektionen: Selektion resistenter Mikroorganismen
TMP E. coli, TMP resist., A+C empf.
A+C Klebsiella (CIII empf.), C. albic.
CIII
Enterobakter cloacae (Imipenem empf.) C. albic.
Nitro‐ voll empfindliche E. coli
furantoin
Cefpodoxim
Proxetil
Canephron
Herba centauri
Tausendgüldenkraut
Radix levistici
Liebstöckelwurzel
Rosmarinus
officinalis
Rosmarien-extrakt
Antimikrobiell
Spasmolytisch
Antientzündlich
Diuretisch
Induktion der Mukosaimmunität
Antimikrobiell
Spasmolytisch
Antientzündlich
Diuretisch
Antimikrobiell
Spasmolytisch
Antientzündlich
Diuretisch
Induktion der Mukosaimmunität
Gleich gut wie die Prophylaxe mit Nitrofurantoin
Summary
• Phytopharmaka helfen dem Körper sich gegen die Besiedelung von Epitheloberflächen zu wehren = Hilfe zur Selbsthilfe • Steigerung der mukoziliären Clearance
• Damit verhindern sie in einem hohen Maß
eine bakterielle Superinfektion, die im Rahmen einer Virusinfektion auftritt
• Antientzündliche Eigenschaften, Bronchospasmolyse, lokale antimikrobielle Wirksamkeit gegen Viren und Bakterien
Keime, die bei akuter Sinusitis isoliert werden
•
•
•
•
•
•
•
Pneumokokken ++++
H. influenzae ++(+)
Moraxella catarrhalis +
Streptokokken der Gruppe A +/‐
Staphylokokken +/‐
Anaerobier (Bacteroides spp) ++
Häufig aerob/anaerobe Mischflora +++
Akute Sinusitis Therapie
` Antibiotika
¾ Amoxicillin + Clavulansäure
¾ Makrolide (Clarithromycin, Josamycin,)
¾ Cephalosporine III. Generation (Cefpodoxim Proxetil)
` Unterstützende Behandlung
¾ Verbesserung der mucociliären Clearance ¾ Steigerung der Zilien‐Schlagfrequenz
¾ Öffnen der Abflüsse
Antimikrobielle Behandlung der akuten Sinusitis und Otitis media
• Amoxicillin+ Clavulansäure mit Zweitschlag: 60 mg/kg KG + einmalig 20 mg/kg KG nach 4h
• Cefpodoxim Proxetil: 12–15 mg auf 2 Dosen
• Makrolide, TMP: bei Otitis insgesamt langsamere Heilung, höherer Prozentsatz an persistierendem Tuben–
Paukenhöhlenkatarrh.
Das infektanfällige Kind
Pharmakodynamik:
Wie viel Wirkstoffkonzentration ist am
Infektionsherd über welchen Zeitraum nötig, um eine effiziente Keimelimination zu erreichen? Bei Erwachsenen 40 % der Zeit Überschreitung des MHK‐
Wertes am Infektionsort
Das infektanfällige Kind
Gegenwärtige Meinung:
Im Kindesalter müssen Wirkstoffkonzentrationen
am Infektionsherd über dem MHK‐Wert für
mindestens 80 % der Zeit bis zur nächsten
Dosis vorliegen.
Abhängig von der körpereigenen Abwehr!
µg/ml
10
*
*
*
*
*
*
Amoxicillin
17,5 mg/kg KG
8 stündl.
Amoxicillin
17,5 mg/kg KG
mit Zweitschlag n. 4h
*
*
*
*
*
*
1
*
*
*
*
*
*
*
0,1
4h
*
*8h
*
16h
*MHK-Wert
*24h
Mikrobiologische Diagnose akuter Harnwegsinfektionen: Selektion
Antibiotikum selektioniert resistente Mikroorganismen
TMP E. coli, TMP resist., A+C empf.
A+C Klebsiella (CIII empf.), C. albic.
CIII
Enterobakter cloacae (Imipenem empf.) C. albicans
Nitro‐ voll empfindliche E. coli
furantoin
Antibiotikatherapie Neu!
Alle Keime bilden innerhalb von 18 – 24 Stunden einen Biofilm und
sind dadurch durch Antibiotika wesentlich weniger gut angreifbar!
Daher: Kleines Zeitfenster für den Beginn einer optimalen Antibiotikatherapie
• bei vorzeitiger Antibiotikatherapie zu Beginn eines Virusinfektes
‐
Selektion weniger empfindlicher bzw. resistenter Mikroorganismen in der Rachenflora
‐
Die körpereigene Flora ist auch eine Barriere gegen die Besiedelung mit pathogenen Mikroorganismen
• 18– 24 Stunden nach Beginn einer bakteriellen Superinfektion optimale Behandlungsmöglichkeit
•
•
Danach Biofilmbildung mit erheblich verminderter antimikrobieller Wirksamkeit der Antibiotika
Übergang in eine chronisch schwelende/rezidivierende Infektion z.B. Sinusitis
Risikofaktoren für rezidivierende Otitiden
` Persistierender Tuben ‐ Paukenhöhlenkatarrh
` Adenoide
` Tubenfunktionsstörung (abnormer Ansatz des Tensor veli palatini, abnorme Mündung der Tuba Eustachii)
` Positive Familienanamnese, Erste Otitis media <1a = ß Defensin Mangel
` Allergisch hyperergische Diathese
` Umweltfaktoren (mitrauchen)
` Inadäquate Erstbehandlung, Wahl des AB, Dosierung Therapiedauer etc.
` Verminderte oder fehlende Mucosaimmunität ` Spezifische Immundefekte Zusätzlich zur Antibiotikagabe
• Unterstützende Therapie ¾Öffnung von natürlichen Abflüssen durch Leukotrien Antagonisten ¾Verbesserung der mukoziliären Clearance
¾Steigerung der Zilien‐Schlagfrequenz
¾Sekretolyse
¾Antientzündlich
Chronisch rezidv. Sinusitis Ätiologie
•
•
•
•
•
•
Inadäquate Erstbehandlung
Adenoide, langer Prozessus uncinnatus
Verminderte mucociliäre Clearance
Klimaanlagen
Verminderte Mukosaimmunität
Deviation der Nasenscheidewand
Chronische Sinusitis: Therapie • Steigerung der unspezifischen Abwehr durch Phytopharmaka (Sinupret)
• Antientzündlich
• Antibiotikatherapie: Cephalosporin III. Generation (Cefpodoxim)
• Abschwellende Nasentropfen
• Bakterienlysate (Bronchovaxom, Luivac)
• Immupret
Determination of antibodies against various structures of B. pertussis
Serum Ig A Secr. Ig A in saliva
Pertussis toxins ++++ (+)
FHA +++
+++
Pertactin ++
+++
TCT
++
+++
Illdefined surface structures
(+) ++++
Toll-Like-Receptors (TLRs) are proteins on
a cell membrane of epithelial cells which
induce signals to the inducible immunity
www.InvivoGen.com
Steigerung der körpereigenen Abwehr
Bakterienlysate (Bronchovaxom, Luivac, Imupret)
• Induzieren sekretions Ig A Antikörper
• Induzieren die Mukosaimmunität
• Induzieren einen Th2 zu Th1 Switch
Operative Korrekturen
• Adenotomie
• Infunbibulotomie
• Parazentese
• Ev. Tonsillektomie
Mikrobiologische Diagnose akuter Harnwegsinfektionen: Empfindlich
Keim A+C CIII TMP
E.coli 88% 98 % 75 %
Klebsiella 5% 96 % 35%
Proteus 25% 98 % 60 %
Entero‐ 98% <1 90 %
kokken
AG Quin.
100% 100%
95 % 95%
100% 100% 30% 95 %