FLOT3-Studie - FLOT Studien

FLOT3
EudraCT Nr. 2007-005143-17
FLOT3-Studie
Prospektive, multizentrische Studie mit 5-FU, Leucovorin,
Oxaliplatin und Docetaxel (FLOT) bei Patienten mit
primär operablen, limitiert metastasierten oder diffus
metastasierten Adenokarzinomen des Magens oder
des ösophagogastralen Überganges (AIO-STO 0108)
Sponsor nach dem Arzneimittelgesetz (AMG)
Krankenhaus Nordwest GmbH
Steinbacher Hohl 2-26 · 60488 Frankfurt / Main
Studienleiter
Dr. Salah-Eddin Al-Batran
Fon: 069/7601-3788, E-Mail: [email protected]
Statistik und Datenmanagement
Trium Analysis Online GmbH, Hohenlindenerstr. 1, 81677 München
Ansprechpartner: Dipl.-Stat. Michael Scholz, Jessica Neudert
Fon: 089/2060269-26, E-Mail: [email protected]
Monitoring
medical trial consulting+assistance, Grunewaldstr. 14, 10823 Berlin
Ansprechpartner: CRA Karin Scheffler
Fon: 030/21962719, E-Mail: [email protected]
Studiensekretariat
Dr. Claudia Pauligk
Fon: 069/7601-3906, Fax: 069/7601-3655
E-Mail: [email protected]
Studienzentrale
Klinik für Onkologie und Hämatologie
am Krankenhaus Nordwest · Chefärztin Prof. Dr. Elke Jäger
Steinbacher Hohl 2-26 · 60488 Frankfurt / Main
Federführende Ethikkommission: Ethikkommission der Landesärztekammer Hessen
Im Vogelsgesang 3, 60488 Frankfurt / Main
www.FLOT-Studien.de
FLOT3
Einschlusskriterien
• Histologisch gesichertes metastasiertes (jedes T, jedes N, M1)
oder lokalisiertes operables (uT4, jedes N, M0 oder uT3,
jedes N, M0 jedes T, N+, M0) Adenokarzinom des Magens
oder ösophagogastralen Überganges
• Keine vorangegangene zytostatische Chemotherapie
• Weibliche und männliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.
Patienten in fortpflanzungsfähigem Alter müssen während
und 3 Monate nach Ende der Studienteilnahme adäquate
Verhütungsmaßnamen einhalten (Methoden der Empfängnisverhütung, die die Kriterien eines hocheffektiven Empfängnisschutzes im Sinne der Note for guidance on non-clinical safety
studies for the conduct of human clinical trials for pharmaceuticals [CPMP/ICH/286/95 mod] erfüllen). Patientinnen in gebärfähigem Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschluss einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• ECOG ≤ 2
• Leukozyten > 3.000/µl
• Thrombozyten > 100.000/µl
• Serumkreatinin ≤ 1.5x des Normwertes,
oder Creatinin-Clearance > 40 ml/min
• Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten
Ausschlusskriterien
• Überempfindlichkeit gegen 5- Fluorouracil, Leucovorin,
Oxaliplatin oder Docetaxel
• Vorliegen von Gegenanzeigen bzw. Kontraindikationen gegen
5- Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin oder Docetaxel
• Aktive KHK, Kardiomyopathie oder Herzinsuffizienz
im Stadium III-IV nach NYHA
• Bösartige Zweiterkrankung, die < 5 Jahre zurückliegt
(Ausnahme: In-situ-Karzinom der Zervix, adäquat behandeltes
Basalzellkarzinom der Haut)
• Hirnmetastasen
• Schwerwiegende internistische Nebenerkrankungen
oder eine akute Infektion
• Periphere Polyneuropathie > NCI Grad II
• Schwere Leberfunktionsstörung
(AST/ALT > 3,5xULN, AP > 6xULN, Bilirubin > 1,5xULN)
• Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
• Teilnahme an einer anderen Studie
• Schwangerschaft oder Laktation
Primäres Studienziel
Medianes Gesamtüberleben (limitierte v diffuse
Metastasierung)
Sekundärparameter
• Pharmakogenetisches Risikoprofil
• Lebensqualität (EORTC-Q30, STO22 und LQMN1)
• Progressionsfreies Überleben (PFS) und
Responserate (Stratum B und C)
• R0-Resektionsrate Stratum A und ggf. B
• Rate der pathologischen Remissionen Stratum A und ggf. B
• Perioperative Morbidität und Mortalität im Arm A und ggf. B
Studiendesign
Metastasiertes oder lokalisiertes (T3-4 und/oder
N+ M0) operables Adenokarzinom des Magens
oder ösophagogastralen Überganges
Alter ≥ 18 Jahre
Stratifikation
ECOG ≤ 2
Adäquate hämatologische
und biochemische Parameter
Keine vorangegangene zytostatische
Chemotherapie im metastasierten Stadium
A
primär operabel
4xFLOT OP 4xFLOT
B
limitiert metastasiert
bis 12xFLOT
sekundäre OP erlaubt
C
diffus metastasiert
bis 12xFLOT
palliative Therapie
Stratifikation
Die Einstufung in die verschiedenen Stratifikationsgruppen
erfolgt automatisch online (www.FLOT-Studien.de) nach Eingabe
der erforderlichen Daten im eCRF. In Zweifelsfällen sollte der
Prüfarzt die Studienleitung kontaktieren.
Arm A Primär operabel: uT4, jedes N, MO oder uT3, jedes N, MO oder
jedes T, N+, MO
Arm B Limitierte Metastasierung (alle Kriterien müssen zutreffen):
• ECOG 0 oder 1
• Befall maximal eines Organs (zusätzlich zum Primarius) mit
oder ohne intraabdominelle lymphogene Metastasierung oder
ausschließlich intraabdominelle lymphogene Metastasierung
• Keine diffuse Peritonealkarzinose
• Keine Lymphangiosis carcinomatosa der Lunge
oder maligner Pleuraerguß
• Keine ausgedehnte Lebermetastasierung
(Kategorie C, siehe Protokollanhang)
• Keine erhöhte AP
Arm C Diffuse Metastasierung: Alle anderen Fälle mit Fernmetastasen (M1)
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FLOT3
Chemotherapieschema FLOT (Wiederholung d15, bis zu 12 Zyklen)
Docetaxel (50 mg/m2)
Oxaliplatin (85 mg/m2)
Leucovorin (200 mg/m2)
5-FU
(2600 mg/m2)
über 1h, d1, gefolgt von
in 500 ml G5% über 2 h, d1, gefolgt von
in 250 ml NaCl 0.9% über 1h, d1, gefolgt von
über 24 h, d1
Ein Splitten der Therapie um 24 h (d.h. ein zeitlicher Abstand von maximal 24 h zwischen
der Gabe von Taxotere und FLO) ist in Ausnahmefällen erlaubt. Diese definiert der Prüfarzt
im Einzelfall nach Rücksprache mit der Studienleitung.
Behandlungsplan
vor Therapie Zyklus 1
Anamnese/Symptome
1
Körperl. Untersuchung
1
Körpergewicht
1
ECOG
1
BB/Serumchemie
1
EKG
1
Lebensqualitätserfassung
1
EDTA-Blut
1
Paraffinblock
Tumorausbreitung/Staging
Chemotherapie
2
2
3 4* 5
6
7
8
3
4
1 Maximal 7 Tage vor Einschluss in die Studie. Die Therapie sollte dann innerhalb von 7 Tagen
beginnen, bei Verzögerungen Wiederholung der Untersuchung.
2 Maximal 3 Wochen vor Beginn der Therapie.
3 Die Lebensqualitätserfassung sollte vor dem Staging erfolgen.
4 Tumorausbreitung/Staging soll alle 8 Wochen erfolgen unabhängig von potentiellen Verzögerungen der Chemotherapie. In der Regel kann das Staging zwischen dem 4. und 5. bzw. 8. und 9.
Zyklus usw. erfolgen. Bei Verzögerungen der Therapie sollte das Staging nicht verschoben werden.
* Bei potentiell operablen Patienten sollte die chirurgische Resektion nach dem 4. Zyklus evaluiert
und ggf. durchgeführt werden. Bei R0-Resektion werden 4 postoperative Zyklen durchgeführt.
Begleittherapie
d-1
d1
Alle Studienpatienten sollten prophylaktisch am Abend vor der
Chemotherapie (d0) 8 mg Dexamethason p.o. erhalten.
Prophylaxe mit 5-HT3-Rezeptorantagonisten + Dexamethason
(z.B. Granisetron 1mg i.v. + Dexamethason 8 mg i.v.)
30 min vor der Chemotherapie
1g Calcium Gluconat plus 1g Magnesium Sulfat in 100ml Dextrose 5%
über 30 min vor und nach der Oxaliplatin-Infusion
d2-3 Dexamethason (2 x 8 mg p.o./Tag)
Eine Sekundärprophylaxe mit G-CSF (Lenograstim [GRANOCYTE®] 150µg/m2)
ist erforderlich beim Zutreffen eines der folgenden Kriterien:
• Febrile Neutropenie oder Infektion in Neutropenie
• NCI-CTC Grad 4 Neutropenie
• Zweimalige Verschiebung eines Therapiezyklus wegen Leukopenie
oder Neutropenie. Der Einsatz muss im CRF dokumentiert werden.
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