zienam 250/zienam 500 - Pneumonie Aktuell 2017
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Fachinformation ZIENAMy 250/ZIENAMy 500 1. Bezeichnung des Arzneimittels ZIENAM y 250 ZIENAM y 500 2. Verschreibungsstatus/ Apothekenpflicht Verschreibungspflichtig 3. Zusammensetzung des Arzneimittels 3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe Carbapenem β-Laktam-Antibiotikum 3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile ZIENAM y 250 5. Gegenanzeigen 1 Infusionsflasche ZIENAM y 250 mit 565 mg Trockensubstanz enthält: 265 mg Imipenem H2O (entspr. 250 mg Imipenem), 265 mg Cilastatin-Natrium (entspr. 250 mg Cilastatin). ZIENAM y 250/500 ist kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile. Eine Kreuzallergie zwischen ZIENAM y 250/500 und anderen β-LaktamAntibiotika wie Penicillinen und Cephalosporinen ist möglich. ZIENAM y 500 Über ernste Reaktionen, einschl. Anaphylaxie, wurde bei den meisten β-Laktam-Antibiotika berichtet. Vor Therapie sollten früher aufgetretene Überempfindlichkeitsreaktionen gegen β-Laktam-Antibiotika sorgfältig erfaßt werden. Bei Auftreten einer allergischen Reaktion sollen ZIENAM y 250/500 abgesetzt und entsprechende Maßnahmen eingeleitet werden (siehe Nebenwirkungen). 1 Infusions- bzw. Transferflasche ZIENAM y 500 mit 1,13 g Trockensubstanz enthält: 530 mg Imipenem H2O (entspr. 500 mg Imipenem), 530 mg Cilastatin-Natrium (entspr. 500 mg Cilastatin). 3.3 Sonstige Bestandteile ZIENAM y 250 Natriumhydrogencarbonat ZIENAM y 500 Natriumhydrogencarbonat 4. Anwendungsgebiete ZIENAM y 250/500 ist zur Behandlung von schweren bzw. lebensbedrohlichen Infektionen angezeigt, wenn sie durch Imipenemempfindliche Erreger verursacht sind: Infektionen des Bauchraumes, der Nieren und ableitenden Harnwege, der Haut und Weichteilgewebe, der Knochen und Gelenke, der Geschlechtsorgane, der Atemwege, sowie bei Sepsis. Vor Therapiebeginn sollte ein Antibiogramm angefertigt werden. Oft zwingt jedoch der Zustand des Patienten zu sofortiger antibiotischer Therapie. In solchen Fällen kann die Behandlung mit ZIENAM y 250/500 vor Eintreffen der Ergebnisse des Antibiogramms eingeleitet werden, wenn das klinische Bild eine Infektion mit Imipenem-empfindlichen Erregern vermuten läßt. Diese Situation ist unter anderem häufig gegeben bei granulozytopenischen Patienten mit dabei auftretendem Fieber unklarer Genese. März 2004 ZIENAM y 250/500 ist wirksam gegen viele Infektionen, die durch aerobe und anaerobe, grampositive und gramnegative Bakterien verursacht werden, die resistent sind gegen Cephalosporine (Cefazolin, Cefoperazon, Cephalotin, Cefoxitin, Cefotaxim, Latamoxef, Cefamandol, Ceftazidim und Ceftriaxon), gegen Aminoglykoside (Gentamicin, Amikacin, Tobramycin) und/oder gegen Penicilline (Ampicillin, Carbenicillin, Penicillin G, Ticarcillin, Piperacillin, Azlocillin, Mezlocillin). In-vitroTests zeigen, daß Imipenem mit Aminoglykosid-Antibiotika gegen einige Stämme von Pseudomonas aeruginosa synergistisch wirkt. ZIENAM y 250/500 ist angezeigt zur Behandlung von Mischinfektionen, die durch empfindliche Stämme von aeroben und anaeroben Bakterien verursacht sind. Häufig sind diese Mischinfektionen verbunden mit einer Kontamination durch die Fäkalflora oder durch die Vaginal-, Haut- und Mundflora. Bei diesen Mischinfektionen ist Bacteroides fragilis der häufigste anaerobe Erreger, der oft gegen Aminoglykoside, Cephalosporine und Penicilline resistent ist. Gegen ZIENAM y 250/500 ist Bacteroides fragilis jedoch normalerweise empfindlich. 2325-w756 -- ZIENAM 250/ZIENAM 500 -- a Hinweise ZIENAM y 250/500 sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, da noch keine ausreichenden toxikologischen und klinischen Daten vorliegen, es sei denn, der potentielle Nutzen rechtfertigt das potentielle Risiko für das Ungeborene. Imipenem tritt in die Muttermilch über. Sollte auf die Gabe von ZIENAM y 250/500 nicht verzichtet werden können, sollte die Patientin nicht stillen. ì Warnhinweise: Eine pseudomembranöse Colitis wurde von praktisch allen Antibiotika berichtet. Der Verlauf kann leicht bis lebensbedrohlich sein. Antibiotika sollten deshalb bei Patienten, die in der Anamnese eine gastrointestinale Erkrankung, v. a. eine Colitis, aufweisen, mit Vorsicht verordnet werden. Es ist wichtig, an eine pseudomembranöse Colitis zu denken, wenn bei Patienten in Verbindung mit einer Antibiotika-Therapie Durchfälle auftreten. Studien ergaben, daß ein von Clostridium difficile produziertes Toxin für eine Antibiotika-assoziierte Colitis verantwortlich ist, andere Ursachen sollten jedoch auch in Betracht gezogen werden. Zentralnervöse Nebenwirkungen wie Myoklonus, Verwirrtheitszustände oder Krampfanfälle wurden nach i. v.-Infusion von ZIENAM y 250/500, wie auch von anderen β-Laktam-Antibiotika, berichtet, insbesondere wenn die auf Körpergewicht und Nierenfunktion basierende Dosierung überschritten wurde. Diese Nebenwirkungen wurden meistens bei Patienten mit Schädigung des ZNS (z. B. bei Hirnverletzungen oder Anfallsanamnese) und/oder eingeschränkter Nierenfunktion, bei denen eine Kumulation der Substanzen möglich ist, beobachtet. Es wird, besonders bei diesen Patienten, auf eine strenge Einhaltung der empfohlenen Dosis hingewiesen (siehe Dosierung). Bei Patienten mit bekanntem Anfallsleiden sollte eine antikonvulsive Therapie fortgesetzt werden. Treten fokaler Tremor, Myoklonus oder Krampfanfälle auf, sollten die Patienten einer neurologischen Beurteilung unterzogen werden und eine antikonvulsive Therapie eingeleitet oder fortgesetzt werden. Bestehen die Symptome von Seiten des ZNS weiter, soll eine Dosisreduktion erfolgen oder ZIENAM y 250/500 abgesetzt werden. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von Q5 ml/min·1,73 m2 sollten ZIENAM y 250/500 nur erhalten, wenn innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse durchgeführt wird. Bei Hämodialyse-Patienten wird empfohlen, den Nutzen von ZIENAM y 250/500 im Verhältnis zum Risiko möglicher Krampfanfälle abzuwägen. ZIENAM y 250/500 ist zur Behandlung einer Meningitis nicht angezeigt. Bei Anwendung von glucosehaltigen Lösungsmitteln können 5 g Glucose pro Dosis überstiegen werden. Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen. 6. Nebenwirkungen ZIENAM y 250/500 ist im allgemeinen gut verträglich. Kontrollierte klinische Studien haben gezeigt, daß ZIENAM y 250/500 genauso gut verträglich ist wie Cefazolin, Cephalotin und Cefotaxim. Die Nebenwirkungen erfordern selten ein Absetzen der Therapie und sind in der Regel leicht und vorübergehend; schwere Nebenwirkungen sind selten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren lokale Reaktionen nach intravenöser Injektion. ì Blutgerinnung Gelegentlich kommt es zur Verlängerung der Prothrombinzeit. ì Blutbild Gelegentlich kommt es zu Eosinophilie, selten wurden Leukopenie, Neutropenie einschließlich Agranulozytose, Thrombozytopenie, Thrombozytose, Panzytopenie, Knochenmarksdepression sowie erniedrigte Hämoglobinwerte beobachtet. ì Überempfindlichkeit/Haut Selten wurden Hautausschlag, Hautrötungen, Nesselsucht, Angioödem, Hautjucken, Fieber einschließlich medikamenteninduziertes Fieber, anaphylaktische Reaktionen und schwere Hautveränderungen wie Erythema exsudativum multiforme, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und Lyell-Syndrom beschrieben. Selten kommt es zu schweren Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp, sie sind wie bei anderen β-Laktam-Antibiotika auch unter ZIENAM y 250/500 möglich. Bei den ersten Anzeichen sofortige Unterbrechung der Infusion. Sofortige langsame i. v.-Applikation von Epinephrin (Adrenalin) in der üblichen Dosierung unter Blutdruckkontrolle; danach i. v.-Gabe von Glukokortikoiden und Volumensubstitution. 1 Fachinformation ZIENAMy 250/ZIENAMy 500 Dosierung von ZIENAM y bei Erwachsenen (70 kg KG)* Tabelle 1 bei normaler Nierenfunktion Tabelle 2 bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance in ml/min·1,73 m2) leichte Einschränkung (41 – 70) mittelschw. Einschränkung (21 – 40) schwere Einschränkung (6 – 20)*** Schwere der Infektion Einzeldosis Imipenem (mg) pro Dosierungsintervall (h) tägliche Gesamtdosis (g) Einzeldosis Imipenem (mg) pro Dosierungsintervall (h) tägliche Gesamtdosis (g) Einzeldosis Imipenem (mg) pro Dosierungsintervall (h) tägliche Gesamtdosis (g) Einzeldosis Imipenem (mg) pro Dosierungsintervall (h) tägliche Gesamtdosis (g) mittelschwer (empfindliche Erreger) 500 8 1,5 250 6 1 250 8 0,75 250 12 0,5 schwer (empfindliche Erreger) 500 6 2 500 8 1,5 250 6 1 250 12 0,5 sehr schwer bzw. lebensbedrohlich 1000 8 3 500 6 2 500 8 1,5 500 12 1 — mit mäßig empfindlichen Erregern** 1000 6 4 750 8 2,25 500 6 2 500 12 1 * Eine entsprechende Reduktion ist für Patienten mit einem Körpergewicht O70 kg vorzunehmen. ** v. a. einige Stämme von Pseudomonas aeruginosa *** Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 6 – 20 ml/min·1,73 m2 sollten mit 250 mg Imipenem bzw. mit 3,5 mg/kg KG alle 12 Stunden behandelt werden. Empfohlen wird, die jeweils niedrigere Dosierung zu wählen. Diese Dosierung ist für Infektionen, verursacht durch die häufigsten Erreger, ausreichend. Bei Gabe von jeweils 500 mg kann sich das Risiko für Krampfanfälle erhöhen. ì Leberfunktion Gelegentlich wurden eine Erhöhung der Serumtransaminasen, des Bilirubins und/oder der alkalischen Serum-Phosphatase beobachtet, selten trat Hepatitis auf. ì Nierenfunktion Gelegentlich kam es zur Erhöhung von Serum-Kreatinin und Blut-Harnstoff-Stickstoff, selten zu Oligurie, Anurie, Polyurie und akutem Nierenversagen. Der Einfluß von ZIENAM y 250/500 auf die Veränderungen der Nierenfunktion ist schwierig zu beurteilen, da gewöhnlich schon andere prädisponierende Faktoren für eine prärenale Azotämie oder für eine eingeschränkte Nierenfunktion vorhanden waren. Über eine Verfärbung des Harns wurde berichtet. Diese ist unbedenklich und sollte nicht mit einer Hämaturie verwechselt werden. ì Magen-Darm-Trakt Gelegentlich traten Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, selten Verfärbung der Zähne und/ oder der Zunge auf. Bei granulozytopenischen Patienten kommt es offenbar häufiger zu Übelkeit und/oder Erbrechen während der Infusion von ZIENAM y 250/500 als bei Patienten ohne Granulozytopenie. Bei schweren und anhaltenden Durchfällen ist, wie bei anderen Breitspektrumantibiotika, an eine pseudomembranöse Colitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. In schweren Fällen ist ZIENAM y 250/500 sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten, z. B. Vancomycin oral (4 g 250 mg täglich). Peristaltikhemmende Substanzen sind kontraindiziert. ì Zentrales und peripheres Nerven- system Selten wurden Myoklonus, Verwirrtheitszustände, Krampfanfälle, psychische Veränderungen einschließlich Halluzinationen und Parästhesien beschrieben. Treten fokaler Tremor, Myoklonus oder Krampfanfälle auf, ist eine antikonvulsive Therapie einzuleiten. 2 Bestehen diese Symptome weiter, ist die Dosis zu reduzieren oder ZIENAM y 250/500 abzusetzen. ì Lokale Reaktionen Gelegentlich kam es zu Schmerzen bzw. Venenentzündungen, selten zu Rötungen oder Verhärtungen an der Infusionsstelle. ì Andere Nebenwirkungen Selten traten Hyperventilation, Schwindel, Schläfrigkeit, Benommenheit, Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Hörverlust, beeinträchtigtes Geschmacksempfinden auf. Eine langfristige und wiederholte Anwendung von ZIENAM y 250/500 kann zu Superinfektionen mit resistenten Erregern (z. B. Xanthomonas maltophilia, Candida spp.) führen. ì Laborparameter Wie bei allen β-Laktam-Antibiotika kann auch unter Imipenem der direkte CoombsTest positiv ausfallen. 7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln Generalisierte Krampfanfälle wurden bei Patienten beobachtet, die Ganciclovir und ZIENAM y 250/500 erhielten. Beide Arzneimittel sollten deshalb nur dann zusammen verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das Risiko übersteigt. Hemmer der tubulären Sekretion wie z. B. Probenecid können die Konzentration von Imipenem im Serum erhöhen. 8. Warnhinweise keine 9. Wichtigste Inkompatibilitäten ZIENAM y 250/500 ist chemisch mit Laktat nicht kompatibel und sollte deshalb nicht mit laktathaltigen Lösungsmitteln versetzt werden. ZIENAM y 250/500 kann jedoch in ein Infusionssystem gegeben werden, durch das Laktat infundiert wird. Zur Vermeidung von möglichen Ausfällungen ist bei gleichzeitiger Anwendung von ZIENAM y 250/500 mit irgendeinem anderen Antibiotikum zu beachten, daß das jeweilige Antibiotikum nicht in derselben Infusionsflasche gemischt wird. In Lösungen mit Aminoglykosiden (Gentamicin, Tobramycin, Amikacin etc.) ist ZIENAM y 250/500 nicht kompatibel. 10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben Die tägliche Gesamtdosis von ZIENAM y 250/500 sollte sich nach der Schwere der Infektion richten. Die in den Dosierungsempfehlungen angegebene Dosis entspricht der zu verabreichenden Menge Imipenem. In ZIENAM y 250 bzw. ZIENAM y 500 ist Cilastatin in jeweils der gleichen Menge wie Imipenem enthalten. Die Tagesdosis soll entsprechend der Empfindlichkeit der Erreger, der Nierenfunktion und dem Körpergewicht in gleichmäßig verteilten Einzeldosen verabreicht werden. Die empfohlene Dosierung ist für Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg berechnet. Bei Patienten mit niedrigerem Körpergewicht sollte die Dosis entsprechend reduziert werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance Q70 ml/min·1,73 m2 siehe Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion. ì Erwachsene Die gebräuchliche Dosierung ist 1,5 – 2 g Imipenem + 1,5 – 2 g Cilastatin/Tag (entspr. 6 – 8 Infusionsflaschen ZIENAM y 250 bzw. 3 – 4 Infusions- bzw. Transferflaschen ZIENAM y 500). In Einzelfällen wurden in lebensbedrohlichen Fällen 4 g Imipenem + 4 g Cilastatin/Tag (entspr. 16 Infusionsflaschen ZIENAM y 250 bzw. 8 Infusions- bzw. Transferflaschen ZIENAM y 500) gegeben und gut vertragen. Die empfohlene tägliche Höchstdosis beträgt 50 mg/kg KG, wobei 4 g nicht überschritten werden sollen (entspr. 16 Infusionsflaschen ZIENAM y 250 bzw. 8 Infusions- bzw. Transferflaschen ZIENAM y 500) (siehe Tabelle 1). 2325-w756 -- ZIENAM 250/ZIENAM 500 -- a Fachinformation ZIENAMy 250/ZIENAMy 500 ì Säuglinge über 3 Monate und Kinder Die empfohlene Tagesdosis beträgt 60 mg Imipenem + 60 mg Cilastatin pro kg Körpergewicht, verteilt auf 4 Einzelgaben in 6stündigem Abstand. Die tägliche Höchstdosis soll 2 g Imipenem + 2 g Cilastatin nicht überschreiten. Kinder mit einem Körpergewicht über 40 kg sollten die für Erwachsene empfohlene Dosierung erhalten. ZIENAM y 250/500 wird nicht zur Therapie einer Meningitis empfohlen; besteht Verdacht auf eine Meningitis, sollte ein geeignetes Antibiotikum verwendet werden. ZIENAM y 250/500 kann bei Kindern mit Sepsis verwendet werden, solange kein Verdacht auf Meningitis besteht. Dosierungen bis 500 mg sollten intravenös über 15 – 30 Minuten infundiert werden. Dosierungen über 500 mg sollten intravenös über 40 – 60 Minuten infundiert werden. ì Säuglinge unter 3 Monate einschließ- lich Frühgeborene Die empfohlene Tagesdosis beträgt 50 mg Imipenem + 50 mg Cilastatin pro kg Körpergewicht. Die Tagesdosis sollte entsprechend der Reife der Nierenfunktion auf 2 – 3 Gaben verteilt werden. Die Dosierungen sollten intravenös über 15 – 30 Minuten infundiert werden. ì Dosierung bei Patienten mit einge- schränkter Nierenfunktion Wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion richtet sich die Dosierung nach der Schwere der Infektion. Die Dosis bei Patienten mit unterschiedlichen Graden der Nierenfunktionseinschränkung ist in Tabelle 2 aufgeführt. Die angegebene Dosierung ist für Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg berechnet. Bei Patienten mit einem niedrigeren Körpergewicht sollte eine entsprechende Reduktion der Dosis erfolgen. Die entsprechende empfohlene tägliche Dosis (siehe Tabelle 2) soll nicht überschritten werden. Wenn Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 6 – 20 ml/min·1,73 m2 2 g 500 mg/Tag Imipenem erhalten, kann das Risiko für Krämpfe erhöht sein. März 2004 Die vorliegenden Daten reichen nicht aus, um Dosierungsempfehlungen zur Anwendung von ZIENAM y 250/500 bei Säuglingen (Y3 Monate) und Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion geben zu können. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von Q5 ml/min·1,73 m2 sollten ZIENAM y 250/500 nur erhalten, wenn sie innerhalb der nächsten 48 Stunden hämodialysiert werden. Wenn Patienten mit einer KreatininClearance Q5 ml/min·1,73 m2, die hämodialysiert werden, mit ZIENAM y 250/500 behandelt werden, so gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 6 – 20 ml/ min·1,73 m2. Sowohl Imipenem als auch Cilastatin werden während einer Hämodialyse aus dem Kreislauf eliminiert. Nach jeder Hämodialyse sollte dem Patienten erneut ZIENAM y 250/500 verabreicht werden und danach im Abstand von 12 Stunden weitergegeben werden. Dialyse-Patienten, beson2325-w756 -- ZIENAM 250/ZIENAM 500 -- a Tabelle 3: Stabilität der fertigen ZIENAM y 250/500-Lösung Lösungsmittel 0,9%ige Natriumchloridlösung 5 % Glucose in H2O 10 % Glucose in H2O 5 % Glucose + 0,9%ige Natriumchloridlösung 5 % Glucose + 0,45%ige Natriumchloridlösung 5 % Glucose + 0,225%ige Natriumchloridlösung 5 % Glucose + 0,15%ige Kaliumchloridlösung 5 % Mannitol in H2O 10 % Mannitol in H2O Stabilität der ZIENAM y 250/500-Lösung in Std. bei Raumtemperatur im Kühlschrank +25 tC +4 tC 4 4 4 24 24 24 4 24 4 24 4 24 4 4 4 24 24 24 ders solche mit bekannter Erkrankung des ZNS, sollen sorgfältig überwacht werden. ZIENAM y 250/500 sollte bei HämodialysePatienten nur nach Abwägung des Nutzens mit dem Risiko von Krampfanfällen eingesetzt werden. Zur Anwendung von ZIENAM y 250/500 bei Patienten unter Peritonealdialyse liegen ausreichende Daten noch nicht vor. ì Abschätzung der Nierenfunktion Ist nur der Serum-Kreatinin-Wert bekannt, sollte folgende Formel, basierend auf Geschlecht, Gewicht und Alter des Patienten, verwendet werden, um die KreatininClearance (ClCr) abzuschätzen: ClCr (Männer) = Körpergewicht (kg) g(140 – Alter) 72 gSerum-Kreatinin (mg/100 ml) ClCr (Frauen) = 0,85 gClCr (Männer) Parenteral anzuwendende Arzneimittel sollten, sofern Lösung bzw. Behälter es zulassen, vor Gebrauch auf sichtbare Partikel oder Verfärbungen geprüft werden. ì Kompatibilität und Stabilität Die in Tabelle 3 angegebenen Lösungsmittel können verwendet werden (keine laktathaltigen Lösungsmittel, siehe Abschnitt 9. Wichtigste Inkompatibilitäten). ZIENAM y 250/500 ist mit Natriumhydrogencarbonat gepuffert, um einen pH-Wert der Lösung zwischen 6,5 und 8,5 zu gewährleisten. Wird die Lösung entsprechend den Empfehlungen hergestellt und angewendet, kommt es zu keinen signifikanten Änderungen des pH-Wertes. ZIENAM y 250 enthält 18,8 mg Natrium (entspr. 0,8 mVal), ZIENAM y 500 enthält 37,5 mg Natrium (entspr. 1,6 mVal). 11. Art und Dauer der Anwendung ZIENAM y 250/500 liegt als steriles Pulver (entspr. 250 mg/500 mg Imipenem und 250 mg/500 mg Cilastatin) in Infusionsflaschen zur Bereitung einer intravenös zu verabreichenden Infusionslösung vor. ZIENAM y 500 (entspr. 500 mg Imipenem und 500 mg Cilastatin) liegt zusätzlich in Transferflaschen mit Sicherheitsverschluß und darin integrierter Transfernadel zur Bereitung einer intravenös zu verabreichenden Infusionslösung vor. Die Zubereitung der Infusionslösung erfolgt durch Zugabe von 50 ml bzw. 100 ml Lösungsmittel bei Verwendung von Infusionsflaschen. Bei kräftigem Schütteln löst sich das Pulver (Trockensubstanz) in weniger als 3 Minuten. Bei Verwendung der Transferflaschen mit ZIENAM y 500 wird ein 100 ml-Infusionsbeutel über die Transfernadel auf die Transferflasche gesteckt. Ein Teil der Infusionslösung wird in die Flasche gepumpt, die Flasche geschüttelt und die Lösung in den Infusionsbeutel zurückgepumpt. Diesen Vorgang wiederholen, bis sämtliche Trockensubstanz gelöst und in den Infusionsbeutel transferiert ist. Farbveränderungen von farblos zu gelb beeinträchtigen nicht die Wirksamkeit des Arzneimittels. Die durchschnittliche Konzentration von Imipenem in diesen Lösungen beträgt 5 mg/ml. Bei Gabe von Q500 mg Imipenem + Q500 mg Cilastatin ( Q2 Infusionsflaschen ZIENAM y 250 bzw. Q1 Infusions- bzw. Transferflasche ZIENAM y 500) als i. v.-Infusion sollte die Applikationsdauer 20 bis 30 Minuten betragen, bei Gabe Y500 mg Imipenem+ Y500 mg Cilastatin ( Y2 Infusionsflaschen ZIENAM y 250 bzw. Y1 Infusions- bzw. Transferflasche ZIENAM y 500) 40 bis 60 Minuten. Tritt bei Patienten während der Infusion Übelkeit auf, kann langsamer infundiert werden. In Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, der Schwere der Erkrankung und der Empfindlichkeit der Erreger wird eine 5 – 14tägige Behandlung empfohlen. 12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel Zur Überdosierung beim Menschen liegen keine Angaben vor. Imipenem und Cilastatin-Natrium sind hämodialysierbar. Es ist jedoch nicht bekannt, ob Hämodialyse bei Überdosierung einen Nutzen bringt. 3 Fachinformation ZIENAMy 250/ZIENAMy 500 13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind 13.1 Pharmakologische Eigenschaften ZIENAM y 250/500 ist ein hochwirksamer Hemmer der Bakterienzellwandsynthese und wirkt gegen ein breites Spektrum von Erregern — grampositive und gramnegative, aerobe und anaerobe — bakterizid. ZIENAM y 250/500 hat gemeinsam mit den neueren Cephalosporinen und Penicillinen ein breites Wirkspektrum gegen gramnegative Erreger, behält jedoch zusätzlich die hohe Wirksamkeit gegen grampositive Erreger, die bisher nur den älteren Schmalspektrumβ-Laktam-Antibiotika zugeschrieben wurde. Zum Wirkspektrum von ZIENAM y 250/500 gehören u. a. Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis und Bacteroides fragilis, eine un- terschiedliche Gruppe von Problemkeimen, die im allgemeinen gegen viele andere Antibiotika resistent sind. ZIENAM y 250/500 ist gegen den Abbau durch bakterielle β-Laktamasen stabil, dadurch ist es gegen einen hohen Prozentsatz von Erregern, wie z. B. Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. und Enterobacter spp., die von Natur aus gegen die meisten β-Laktam-Antibiotika resistent sind, wirksam. Das antibakterielle Spektrum von ZIENAM y 250/500 ist breiter als das von jedem anderen bisher untersuchten Antibiotikum und schließt praktisch alle klinisch bedeutenden Erreger ein. Zu den Erregern, gegen die ZIENAM y 250/500 in der Regel in vitro wirksam ist, gehören: Gramnegative Aerobier Achromobacter spp. Acinetobacter spp. (ehemals MimaHerellea ) Aeromonas hydrophila Alcaligenes spp. Bordetella bronchicanis Bordetella bronchiseptica Bordetella pertussis Brucella melitensis Campylobacter spp. Capnocytophaga spp. Citrobacter spp. Citrobacter diversus Citrobacter freundii Eikenella corrodens Enterobacter spp. Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae Escherichia coli Gardnerella vaginalis Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae (einschließlich β-Laktamase-produzierender Stämme) Haemophilus parainfluenzae Hafnia alvei Klebsiella spp. Klebsiella oxytoca Klebsiella ozaenae 4 Klebsiella pneumoniae Moraxella spp. Morganella morganii (ehemals Proteus morganii ) Neisseria gonorrhoeae (einschließlich Penicillinase-produzierender Stämme) Neisseria meningitidis Pasteurella spp. Pasteurella multocida Plesiomonas shigelloides Proteus spp. Proteus mirabilis Proteus vulgaris (Bei Proteus mirabilis und Proteus vulgaris kann die Empfindlichkeit gegen Imipe- nem variieren; dennoch werden für diese Erreger im allgemeinen therapeutische Serumkonzentrationen erzielt.) Providencia spp. Providencia alcalifaciens Providencia rettgeri (ehemals Proteus rettgeri ) Providencia stuartii Pseudomonas spp.* Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas fluorescens Pseudomonas pseudomallei Pseudomonas putida Pseudomonas stutzeri Salmonella spp. Salmonella typhi Serratia spp. Serratia proteamaculans (ehemals Serratia liquefaciens ) Serratia marcescens Shigella spp. Yersinia spp. (ehemals Pasteurella ) Yersinia enterocolitica Yersinia pseudotuberculosis * Xanthomonas maltophilia (ehemals Pseudomonas maltophilia) und einige Stämme von Pseudomonas cepacia sind generell nicht empfindlich gegen Imipenem Grampositive Aerobier Bacillus spp. Enterococcus faecalis Erysipelothrix rhusiopathiae Listeria monocytogenes Nocardia spp. Pediococcus spp. Staphylococcus aureus (einschließlich Penicillinase-produzierender Stämme) Staphylococcus epidermidis (einschließlich Penicillinase-produzierender Stämme) Staphylococcus saprophyticus Streptococcus agalactiae Bacteroides ovatus Bacteroides thetaiotaomicron Bacteroides uniformis Bacteroides vulgatus Bilophila wadsworthia Fusobacterium spp. Fusobacterium necrophorum Fusobacterium nucleatum Porphyromonas asaccharolytica (ehemals Bacteroides asaccharolyticus ) Prevotella bivia (ehemals Bacteroides bivius ) Prevotella disiens (ehemals Bacteroides disiens ) Prevotella intermedia (ehemals Bacteroides intermedius ) Prevotella melaninogenica (ehemals Bacteroides melaninogenicus ) Veillonella spp. Grampositive Anaerobier Actinomyces spp. Bifidobacterium spp. Clostridium spp. Clostridium perfringens Eubacterium spp. Lactobacillus spp. Mikroaerophile Streptokokken Mobiluncus spp. Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp. Propionibacterium spp. (einschließlich Propionibacterium acnes ) Andere Mycobacterium fortuitum Mycobacterium smegmatis ì Empfindlichkeitsprüfung Die Empfindlichkeit von Imipenem ist für den Blättchentest anhand der Serumspiegel von Imipenem beim Menschen festgelegt worden. Die Angaben sind mit der Kirby-BauerMethode, modifiziert nach dem National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), erstellt worden. Empfindlichkeit Durchmesser des MHK Hemmhofs (mm)* (mg/l)** sensibel intermediär resistent W16 14 – 15 Q13 Q4 8 W16 * Testblättchen: 10 µg Imipenem Beschickung ** MHK = Minimale Hemmkonzentration Streptokokken Gruppe C Streptokokken Gruppe G Zur Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration von Imipenem bei Anaerobiern können Agar-, Makro- oder Mikrodilutionstests herangezogen werden. Viridans-Streptokokken (einschließlich alpha- und gamma-hämolysierender Stämme) Zahlreiche tierexperimentelle Studien wurden durchgeführt, einschließlich Pyelonephritis und Peritonitis an der Ratte, Pseudomonas aeruginosa-Pneumonie am Meerschweinchen und Meningitis und Endokarditis am Kaninchen. Diese Studien haben das extrem breite antibakterielle Wirkspektrum von Imipenem gezeigt, haben die in vitro erhaltenen Daten zur Empfindlichkeit bestätigt und haben gezeigt, daß Imipenem in Körpergewebe und Liquor penetriert. Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Enterococcus faecium und Methicillin-resistente Staphylokokken sind gegen Imipenem nicht empfindlich. Gramnegative Anaerobier Bacteroides spp. Bacteroides distasonis Bacteroides fragilis 2325-w756 -- ZIENAM 250/ZIENAM 500 -- a Fachinformation ZIENAMy 250/ZIENAMy 500 Bei Mäusen zeigte Imipenem einen wirksamen Schutz gegen experimentelle Infektionen, mit Dosierungen, die deutlich niedriger lagen als die der Cephalosporine und Breitspektrum-Penicilline. Imipenem war wirksamer als Aminoglykoside, wie Gentamicin und Amikacin, in der Behandlung von Pseudomonasinfektionen. Beim Nachweis von Imipenem als Einzelsubstanz fand man bei einer Anzahl von Versuchstieren, einschließlich Schimpansen, eine generell niedrige Urinrecovery des Antibiotikums, dies wurde anschließend auch beim Menschen bestätigt. Es zeigte sich, daß der Metabolismus primär in der Niere stattfindet und sowohl die sekretierte als auch die filtrierte Fraktion des Antibiotikums verändert. Der Metabolismus von Imipenem läuft in erster Linie über die Hydrolyse des β-Laktamringes durch eine renale Dipeptidase (EC 3.4.13.11) ab. Dieses Enzym ist auch als Dehydropeptidase-1 (DHP-1) bekannt und ist an der luminalen (Bürstensaum-)Membran des proximalen Nierentubulus lokalisiert. So kann das Enzym das Antibiotikum sowohl im Glomerulumfiltrat als auch während des transzellulären Sekretionsprozesses beeinflussen. Beim Menschen lag die Urinrecovery der verabreichten Dosis zwischen 5 und 40 %, während die gute systemische Wirksamkeit und die Blutspiegel vom Metabolismus in der Niere nicht beeinträchtigt wurden. Diese geringe Bioverfügbarkeit von Imipenem in den Harnwegen wird durch die gleichzeitige Gabe von Cilastatin, einem wirksamen Hemmer der bei einer Anzahl von Tierspezies isolierten DHP-1, erhöht. Die Hemmung ist kompetitiv und voll reversibel. Die Aktivität der vier anderen Zinkmetalloenzym-Peptidasen, einschließlich dem Angiotensin-Converting-Enzym, wurde durch Cilastatin praktisch nicht gehemmt. Cilastatin besitzt keine eigene antibakterielle Aktivität und beeinflußt die antimikrobielle Aktivität von Imipenem praktisch nicht. 13.2 Toxikologische Eigenschaften März 2004 Untersuchungen an Tieren ergaben, daß die Toxizität von Imipenem als Einzelsubstanz auf die Niere beschränkt war. Nephrotoxizität (charakterisiert durch eine proximale Tubulusnekrose) wurde an Kaninchen und Affen nach hohen Dosen von Imipenem beobachtet; das Kaninchen reagiert auf die nephrotoxische Wirkung von Imipenem empfindlicher als der Affe. Nach 6monatiger Anwendung von Imipenem bei der Ratte mit Dosierungen bis zu 180 mg/kg KG·Tag und beim Affen mit Dosierungen bis zu 120 mg/ kg KG·Tag wurden keinerlei nachteilige Wirkungen beobachtet. Nach intravenöser Gabe von Cilastatin bei Ratten und Affen mit Dosierungen bis zu 500 mg/kg KG·Tag über 14 Wochen bzw. 5 Wochen waren keine Nebenwirkungen zu verzeichnen. Akute Toxizitätsstudien mit Cilastatin bestätigten, daß diese Substanz relativ untoxisch ist. An Ratten, denen 1250 mg/kg KG·Tag oder mehr subkutan verabreicht wurden, konnte eine ganz leichte bis leichte Degeneration des renalen pro2325-w756 -- ZIENAM 250/ZIENAM 500 -- a ximalen Tubulus beobachtet werden. Diese Dosierung wurde 5 Wochen lang gegeben, es kam zu keiner Tubulusnekrose, und auch in anderen Geweben waren keine Veränderungen festzustellen. Die Nierenfunktion blieb normal. Die gleichzeitige Anwendung von Cilastatin mit Imipenem in einem Verhältnis von 1: 1 verhinderte den nephrotoxischen Effekt von Imipenem bei Kaninchen und Affen, auch bei einer Imipenem-Dosierung von 360 mg/ kg KG·Tag bzw. 180 mg/kg KG·Tag (nephrotoxisch wirkende Mengen, wenn ohne Cilastatin gegeben). Diese protektive Wirkung wurde auch bei Affen, denen Imipenem und Cilastatin gleichzeitig 6 Monate lang gegeben wurde, beobachtet. Bei Kaninchen, die 14C-Imipenem in einer Dosierung erhielten, die eine Degeneration des proximalen Tubulus verursacht, wurde in der Nierenrinde eine Kumulation zweier radioaktiv markierter Metaboliten von Imipenem in einer Menge von 8 % der verabreichten Dosis nachgewiesen. Der größte radioaktive Anteil wurde als hydrolysiertes Imipenem, das durch DHP-1 metabolisierte Produkt, nachgewiesen. Ein zweiter Metabolit, der sich in der Niere anreichert, aber nicht im Plasma oder Urin nachgewiesen werden kann, wurde als Cystein-Addukt des Imipenem identifiziert, das unabhängig von der DHP-1 entsteht. Die Konzentration von freiem Imipenem in der Nierenrinde war wesentlich niedriger als die Konzentration von jedem der beiden Metaboliten. Die gleichzeitige Gabe einer protektiven Cilastatin-Dosis ergab eine deutliche Reduktion des kumulierten hydrolysierten Imipenem, nicht aber des CysteinAddukts. Keiner der beiden Metaboliten verursachte beim Kaninchen eine Nierenschädigung nach hoher intravenöser Dosierung. Die vorhandenen Ergebnisse deuten darauf hin, daß Cilastatin die nephrotoxische Wirkung von Imipenem am Tier verhindert, indem es das Eindringen in die Tubuluszellen hemmt. Die intravenöse LD50 von Imipenem liegt über 2000 mg/kg KG·Tag bei der Ratte und bei ca. 1500 mg/kg KG·Tag bei der Maus. Die intravenöse LD50 von Cilastatin-Natrium liegt bei ca. 5000 mg/kg KG·Tag bei der Ratte und bei ca. 8700 mg/kg KG·Tag bei der Maus. Die intravenöse LD50 von ZIENAM y 250/500 beträgt bei der Ratte ca. 1000 mg/kg KG·Tag und ca. 1100 mg/kg/KG Tag bei der Maus. Untersuchungen zur Genotoxizität wurden an verschiedenen Bakterien und Säugetieren in vivo und in vitro durchgeführt. Folgende Tests kamen zur Anwendung: V79 Säugerzellmutationstest (Imipenem, ZIENAM y 250/500), Ames-Test (Cilastatin, Imipenem), DNS-Synthese-Test (ZIENAM y 250/500) und der in-vivo- Mäuse-Zytogenizitätstest (ZIENAM y 250/500). Keiner dieser Tests ergab irgendeinen Hinweis auf genetische Schädigung. Reproduktionsstudien wurden an männlichen und weiblichen Ratten mit Dosierungen bis zu 320 mg ZIENAM y 250/500/kg KG·Tag durchgeführt. Bei dieser hohen Dosierung wurde eine geringfügige Gewichts- abnahme der Feten festgestellt. Fertilität, Fortpflanzungsfähigkeit, Lebensfähigkeit der Feten sowie Wachstum und postnatale Entwicklung der Jungen wurde nicht nachteilig beeinflußt. Auch wenn ZIENAM y 250/500 gegen Ende der Trächtigkeit Ratten verabreicht wurde, wurden keine unerwünschten Wirkungen auf den Fetus oder auf die Laktation beobachtet. Teratogenitätsstudien mit Cilastatin-Natrium an Kaninchen und Ratten mit einer 10- und 33mal höheren Dosierung von ZIENAM y 250/500 (30 mg/kg KG·Tag) als beim Menschen üblich, ergaben keine nachteiligen Effekte auf den Fetus. Imipenem wurde Ratten in einer bis zu 30mal höheren Dosierung als der beim Menschen üblichen verabreicht, auch hier ergaben sich keine Hinweise auf Teratogenität oder unerwünschte Einflüsse auf das postnatale Wachstum oder Verhalten. Die an Kaninchen durchgeführten Teratogenitätsstudien mit der doppelten der beim Menschen üblichen Dosierung ergaben ebenfalls keine Beeinträchtigung des Fetus. Teratogenitätsstudien mit ZIENAM y 250/500 bei trächtigen Mäusen und Ratten während der Organogenese mit einer bis zu 11mal höheren Dosierung als beim Menschen üblich ergaben keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. ZIENAM y 250/500 in und über der beim Menschen üblichen i. v.-Dosierung verursachte bei trächtigen Kaninchen Gewichtsverlust, Diarrhoe und Tod des Muttertieres. Wurden vergleichbare Dosen nichtträchtigen Kaninchen verabreicht, führte dies ebenfalls zu Gewichtsverlust, Diarrhoe und Tod. Diese Unverträglichkeit ähnelt der anderer β-Laktam-Antibiotika bei dieser Tierart und beruht wahrscheinlich auf Veränderungen der Darmflora. In einer Teratogenitätsstudie an trächtigen Cynomolgus-Affen mit Imipenem/Cilastatin in einer Dosierung von 40 mg/kg KG·Tag (i. v.-Bolusinjektion) oder 160 mg/kg KG·Tag (subkutane Injektion) zeigten sich als Unverträglichkeit bei den Muttertieren Erbrechen, Inappetenz, Gewichtsverlust, Diarrhoe, Abgänge und einige Todesfälle. Keine Unverträglichkeit zeigte sich im Gegensatz dazu bei den nichtträchtigen Tieren, die Imipenem/Cilastatin bis zu 180 mg/kg KG·Tag (subkutane Injektion) erhielten. Wurde Imipenem/Cilastatin (ca. 100 mg/kg KG·Tag oder etwa das 3fache der i. v. beim Menschen empfohlenen Dosis) trächtigen Cynomolgus-Affen in einer beim Menschen vergleichbaren i. v.-Infusion gegeben, gab es geringe Unverträglichkeit bei den Muttertieren wie z. B. gelegentliches Erbrechen. Es gab keine Todesfälle, keinen Nachweis einer Teratogenität, jedoch eine im Vergleich zur Kontrolle relativ erhöhte Abgangsrate. 13.3 Pharmakokinetik Imipenem Bei Probanden wurden nach 20minütiger intravenöser Infusion von ZIENAM y 250/500 Spitzenplasmaspiegel von Imipenem zwischen 12 und 20 µg/ml nach 250 mg Imipenem + 250 mg Cilastatin, zwischen 21 und 58 µg/ml nach 500 mg Imipenem + 500 mg Cilastatin und zwischen 41 und 83 µg/ml nach 1000 mg Imipenem + 5 Fachinformation ZIENAMy 250/ZIENAMy 500 1000 mg Cilastatin erreicht. Die mittleren Spitzenplasmaspiegel von Imipenem nach 250, 500 und 1000 mg Imipenem + 250, 500 und 1000 mg Cilastatin lagen bei 17, 39 und 66 µg/ml. Bei diesen Dosierungen sinken die antimikrobiell wirksamen Plasmaspiegel von Imipenem innerhalb von 4 – 6 Stunden auf 1 µg/ml oder weniger. Die Plasmahalbwertszeit von Imipenem beträgt 1 Stunde. Ungefähr 70 % des verabreichten Antibiotikums wurde innerhalb von 10 Stunden unverändert im Urin wiedergefunden, eine weitere Urinausscheidung der Substanz war nicht feststellbar. Die Urinkonzentration von Imipenem überstieg 10 µg/ml bis zu 8 Stunden nach einer Dosierung von 500 mg Imipenem + 500 mg Cilastatin. Der Rest der verabreichten Dosis wurde im Urin als antibakteriell inaktive Metaboliten aufgefunden, die fäkale Elimination von Imipenem ist zu vernachlässigen. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, denen ZIENAM y 250/500 alle 6 Stunden gegeben wurde, war weder im Plasma noch im Urin eine Kumulation von Imipenem festzustellen. Die gleichzeitige Gabe von ZIENAM y 250/500 und Probenecid führte zu einem leichten Anstieg der Plasmaspiegel und der Plasmahalbwertszeit von Imipenem. Die Urinrecovery von aktivem, nicht metabolisiertem Imipenem sank bei gleichzeitiger Gabe von ZIENAM y 250/500 mit Probenecid auf ca. 60 %. Bei Gabe von Imipenem allein wird es in der Niere durch die Dehydropeptidase-1 metabolisiert. Die individuelle Wiederauffindungsrate im Urin lag zwischen 5 und 40 % mit einem Mittelwert von 15 – 20 % bei verschiedenen Untersuchungen. Die Bindung von Imipenem an Serumeiweißkörper beträgt ca. 20 %. Cilastatin Cilastatin ist ein spezifischer Hemmer des Enzyms Dehydropeptidase-1 und ein wirksamer Hemmstoff des Imipenem-Metabolismus, so daß die gleichzeitige Anwendung von Imipenem und Cilastatin es ermöglicht, therapeutische, antibakteriell wirksame Imipenem-Spiegel sowohl im Urin als auch im Plasma zu erreichen. Die Plasmaspitzenspiegel von Cilastatin lagen nach 20minütiger intravenöser Infusion von ZIENAM y 250/500 zwischen 21 und 26 µg/ml bei einer Dosierung von 250 mg Imipenem + 250 mg Cilastatin, zwischen 21 und 55 µg/ml bei einer Dosierung von 500 mg Imipenem + 500 mg Cilastatin und zwischen 56 und 88 µg/ml bei einer Dosierung von 1000 mg Imipenem + 1000 mg Cilastatin. Die mittleren Plasmaspiegel von Cilastatin nach 250, 500 und 1000 mg Imipenem + 250, 500 und 1000 mg Cilastatin betrugen 22, 42 und 72 µg/ml. Die Plasmahalbwertszeit von Cilastatin beträgt ca. 1 Stunde. Etwa 70 – 80 % des verabreichten Cilastatins wurde nach Gabe von ZIENAM y 250/500 unverändert im Urin innerhalb von 10 Stunden wiedergefunden. Nach diesem Zeitpunkt wurde kein weiteres Cilastatin mehr im Urin festgestellt. Etwa 10 % wurden als N-Acetyl-Metabolit nachgewiesen, dessen hemmende Aktivität gegen die Dehydropeptidase-1 vergleichbar mit der von 6 Tabelle 4: Konzentrationen in Gewebe und Körperflüssigkeiten nach 1,0 g Imipenem + 1,0 g Cilastatin i. v. (entspr. 4 Infusionsflaschen ZIENAM y 250 bzw. 2 Infusions- bzw. Transferflaschen ZIENAM y 500) Lungengewebe Sputum Pleura-Exsudat Peritoneal-Exsudat Galle ZNS nicht entzündete Meningen entzündete Meningen Prostatasekret Prostatagewebe Salpinx Endometrium Myometrium Knochen interstitielle Flüssigkeit Haut Faszie Glaskörper Kammerwasser Gewebekonzentration in µg/ml oder µg/g Zeitpunkt der Probenentnahme nach Applikation (Std.) 5,6 2,1 22,0 23,9 5,3 1,0 1,0 1,0 2,0 2,25 1,0 2,6 0,2 5,3 13,6 11,1 5,0 2,6 16,4 4,4 4,4 3,4 2,99 4,0 2,0 1,0 – 1,5 1,0 – 2,75 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 3,5 2,0 Cilastatin ist. Die Aktivität der Dehydropeptidase-1 in der Niere erreicht kurz nach der Elimination von Cilastatin aus dem Blut wieder die Normalwerte. Bei gleichzeitiger Anwendung von ZIENAM y 250/500 mit Probenecid verdoppelten sich Plasmaspiegel und Halbwertszeit von Cilastatin, die Urinrecovery von Cilastatin blieb unbeeinflußt. Die Bindung von Cilastatin an Serumeiweißkörper beträgt ca. 40 %. 13.4 Bioverfügbarkeit keine Angaben 14. Sonstige Hinweise Schwangerschaft, Stillzeit, Patienten mit Schädigung des ZNS siehe Abschnitt 5. Gegenanzeigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe Abschnitt 10. Dosierung 15. Dauer der Haltbarkeit Trockensubstanz Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre. ZIENAM y 250 und ZIENAM y 500 sollen nach Ablauf des auf der Verpackung angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden. 16. Besondere Lagerund Aufbewahrungshinweise N 2 5 Infusionsflaschen mit 1,13 g Trokkensubstanz, 100 ml Lösungsmittel (isotonische Natriumchloridlösung) und Transfernadel N 2 5 Transferflaschen mit integrierter Transfernadel mit 1,13 g Trockensubstanz und 100 ml Lösungsmittel (isotonische Natriumchloridlösung im Infusionsbeutel) 18. Stand der Information März 2004 19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers MSD SHARP & DOHME GMBH Postfach 1202 85530 Haar Lindenplatz 1 85540 Haar Telefon: 0800/673 673 673 Telefax: 0800/673 673 329 E-Mail: e-mail ´msd.de TENGPC-2000 04 28/IPC0199a+ expert report/TEN/IV-D-20033951 INR 4466/03-2004 keine 17. Darreichungsformen und Packungsgrößen ZIENAM y 250 N 2 5 Infusionsflaschen mit 565 mg Trokkensubstanz, 50 ml Lösungsmittel (isotonische Natriumchloridlösung) und Transfernadel ZIENAM y 500 N 2 5 Infusionsflaschen mit 1,13 g Trokkensubstanz Zentrale Anforderung an: BPI Service GmbH FachInfo-Service Postfach 12 55 88322 Aulendorf 2325-w756 -- ZIENAM 250/ZIENAM 500 -- a
