FORTBILDUNG - Medinfo Verlag

THORAKALE
TUMORE
FORTBILDUNG
Das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom
Neue Medikamente
en am
m Horizont
Die Wirksamkeit klassischer Chemotherapeutika ist begrenztt
sdurch primäre Resistenz und ein enges therapeutisches Fenssse
ter. Erst die neueren molekularpathologischen Erkenntnisse
be
brachten die Möglichkeit der zielgerichteten Arzneimittelbehandlung in spezifischen Subgruppen von Patienten mit fortgeschrittenem, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC).
B
L’efficacité des traitements de chimiothérapie
pie classique est
nêtre thé
limitée par la résistance primaire et une fenêtre
thérapeutique
moléc
étroite. Seuls les résultats de la pathologiee moléculaire
récents
ment médicamenteux
médica
ont apporté la possibilité d’un traitement
nts atteint de canc
ciblé en sous-groupes spécifiques dee patients
re avancé.
avan
cer bronchique non microcellulaire
ie Ära der molekular-zielgerichteten
erichteten Behandlung wurde einibung von Patienten m
geläutet mit der Beschreibung
mit aktivierenden EGFR-Mutationen, welche dramatische Remissionen erfuhren
sinkinaseinhibitors (TKI) (1).
(1
durch die Gabe eines oralen Tyrosinkinaseinhibitors
tionen beim
b
nokarzinom (u.a. Trans
Weitere „driver“ Mutationen
Adenokarzinom
Transloen von HER2, K
kationen von ALK, ROS1 und RET, Mutationen
KRAS
fikation von MET) und beim
b
ttenepith
und BRAF, Amplifi
Plattenepithelkarzionen von FGFR1, Mutationen
Mutatione von PIK3CA
K
nom (Amplifikationen
und
en oder Deletion von PTEN) können
könn in der ZwiDDR2, Mutationen
entifiziert und zur Selektion oder Stratifi
Strati kation innerschenzeit identifi
nischer Studien verwendet werden (Tab
halb klinischer
(Tabelle 1) (2). Hier
en wir über vielverspr
berichten
vielversprechende neue Arzneimittel in der
dlung des fortgeschrittenen NSCLC.
N
Behandlung
D
Irreversible EGFR-Inhibitoren: Da
Dacomitinib, Afatinib
Während die zugelassenen oralen T
TKI’s (Erlotinib, Gefitinib)
ersible EGFR-In
reversible
EGFR-Inhibitoren sind, befinden sich einige irreversible EGFR-Inhibitor
EGFR-Inhibitoren in Entwicklung. Letztere bewirken
ll stärkere EGF
eine potentiell
EGFR-Hemmung, inhibieren zusätzlich
info@onkologie _ 03 _ 2013
PD Dr. med. et phil.
Markus Joerger
St. Gallen
Dr. med. Martin Früh
St. Gallen
de HER2-Rezeptor, und zeigen präklinische Aktivität im Falden
le einer T790M-Resistenzmutation. Dacomitinib wird untersucht
bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC nach Progredienz
auf Chemotherapie und einen EGFR-TKI (JBR-26), sowie nach
Progredienz auf 1–2 Chemotherapien im Vergleich zu Erlotinib (ARCHER). Resultate einer randomisierten Phase-2 Studie zeigen ein verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS)
(12.4 versus 8.3 Wochen, p = 0.02) und ein verbessertes Tumoransprechen (17% versus 4%) im Vergleich zu Erlotinib (3). Bei
Patienten mit einer EGFR-Mutation zeigte sich mit Dacomitinib in einer unkontrollierten Phase-2 Studie ein Ansprechen von
74% und ein PFS von 17 Monaten (4). Afatinib zeigte in Patienten nach Progredienz auf Chemotherapie und einen EGFR-TKI
ein verbessertes Ansprechen (7.4% versus 0.5%) und PFS (3.3 versus 1.1 Monate, p < 0.0001) gegenüber Plazebo (5). Zwei Registrierungsstudien untersuchen Afatinib gegen Chemotherapie
(Cisplatin/Pemetrexed in LUX-Lung 3, Cisplatin/Gemzitabine
in LUX-Lung 6) beim EGFR-mutierten NSCLC. „Beide Studien
erreichten ihren primären Endpunkt, nämlich eine signifikante
5
FORTBILDUNG
Verbesserung des PFS. In der globalen LUX-Lung 3 Studie
(n=345) wurde das PFS von 6.9 auf 13.6 Monate verbessert, in der
Asiatischen LUX-Lung 6 Studie (n=364) von 5.6 auf 11.0 Monate.
Korrekterweise erlaubten beide Studie einen cross-over, wodurch
das Gesamtüberleben keine signifikanten Unterschiede zwischen
den Behandlungsgruppen aufzeigt. Interessante Ergebnisse wurden mit der Kombination von Afatinib und Cetuximab beim
EGFR-mutierten NSCLC nach Versagen eines reversiblen EGFRTKI in einer einarmigen Phase-2 Studie gezeigt (Janjigian et al,
ESMO Annual Meeting 2012, oral presentation). Das Ansprechen
war 30%, die mediane Ansprechdauer 8 Monate. Allerdings führt
die Kombination zu schwerer Hauttoxizität in 18% und schwerer
Diarrhö in 7%.
ALK-Inhibitoren
Rund 4% aller Kaukasier mit einem NSCLC weisen eine ALK
Translokation auf. Die ersten randomisierten Daten zu Crizotinib
versus Chemotherapie in Patienten mit ALK+ NSCLC nach Versagen einer Erstlinien-Chemotherapie (PROFILE 1007) zeigten eine
Verbesserung des PFS (7.7 vs. 3.1 Monate, p < 0.0001). Wegen der
unvermeidlichen Resistenzentwicklung bestehen intensive Bemüoren. Der
D orale
hungen um die Entwicklung neuer ALK-Inhibitoren.
chen in 8 von 11
ALK/EGFR-Inhibitor AP26113 erzielte ein Anprechen
enten Tumoren
n
ALK+ Tumoren , resp. in 6 von 9 Crizotinib-resistenten
n).
(Gettinger et al., ESMO Annual Meeting 2012, oral presentation).
78
Frühklinische Daten eines weiteren ALK-Inhibitors – LDK378
en– zeigten ein Ansprechen bei 43% der Crizotinib-naiven Patient
ten mit ALK+ NSCLC, resp. bei 49% der Crizotinib-resistenten
Patienten (Shaw et al, ESMO Annual Meeting 2012, oral presentation). Der dritte ALK-Inhibitor CH5424802 wurde in einer
oren ohne vorPhase 1/2 Studie bei 46 Patienten mit ALK+ Tumoren
MO Annual Meegängiges Crizotinib untersucht (Nishio et al, ESMO
ate wurden in der
ting 2012, oral presentation). Diese Resultate
er Phase I Studie mit
kürzlich rapportierten Extensionsphase der
ib resistenten
resistente ALK posiLDK378 bestätigt. Bei 114, teils crizotinib
hrate von 58% und ein
tiven Patienten zeigte sich eine Ansprechrate
Ue
en von 8.6 MonaMo
erstaunlich langes progressionsfreiess Ueberleben
n wurde bei 43 derr 46 Patienten
ten (ASCO 2013). Ein Ansprechen
cheinen die neu
LK-Inhi(94%) festgestellt. Schliesslich scheinen
neueren ALK-InhiZN
gkeit
bitoren gegenüber Crizotinib den Vorteil der ZNS-Gängigkeit
aufzuweisen.
Behandlung von Tumoren mit KRAS Mutation
In der Schweiz weisen bis zu 440% aller bronchialen
ronchialen AdenokarzinoAdenokarz
de KRAS-Mutati
Prof. J. Diebold
me eine aktivierende
KRAS-Mutation auf (Prof.
Diebold, Kann, persönliche Mitteil
ielverspr
tonsspital Luzern,
Mitteilung). Vielversprechende
-Inhibitor Selumetinib wurden
wurd kürzlich
h im Lancet
Daten zum MEK-Inhibitor
iert (6). Dabei verbesserte die Zugabe
Zuga von SelumeOncology publiziert
ner Zweitlinienchemotherapie mit Docet
tinib zu einer
Docetaxel gegenüber
Plazebo das Ansprechen (37% vs. 0%) und das PFS (5.2 vs. 2.1
te) bei Patienten mit K
Monate)
KRAS-mutiertem NSCLC. Allerdings
musstee die Dosis von Selumetinib bei 34% der Patienten reduziert,
nd bei 45% der Patienten unterbrochen
unterbroche respektive gestoppt werund
den (6). Verschiedene MEK-Inhibitoren befinden sich zur Zeit in
Entwicklung bei Patienten mit NSCLC und Mutationen der KRASnalkaskade, u.a. Selumetinib, Trametinib, MEK-162.
Signalkaskade,
Ein anderes Konzept
Konzep exploriert den therapeutischen Nutzen
ich vorkommen
eines natürlich
vorkommenden Reovirus Serotyp 3 (Reolysin),
info@onkologie _ 03 _ 2013
TAB. 1
Lung Cancer Mutation Consortium
(1000 Patienten) (2)
Mutation
Anzahl
ahl
Prozent
ozent
KRAS
242
24
EGFR
208
20
ALK Rearrangement
men
72
8
MET Amplifikation
n
12
4
BRAF
22
2
PIK3CA
22
2
HER2
14
1
MEK1
3
<1
NRAS
3
<1
AKT1
1
<1
599
60
Irgendeine
Mutation
deine M
lches bei Menschen kei
len Krankheitssymptome auswelches
keine generellen
er einen ER(endoplasmatisches
ER(endop
löst, jedoch über
Retikulum)-vermi
mittelten Stress zur Lyse von RA
RAS-transformierten Zellen führt.
Eine in
n von R
intravenöse Infusion
Reolysin in Kombination mit Paclitaxel and C
igte gute Verträglichkeit und AnsprechCarboplatin zeigte
ten von 30% bei Patienten
Patien
raten
mit KRAS-mutiertem NSCLC (7)
ive 45% bei Patien
respektive
Patienten mit Plattenepithelial-differenziertem
NSCLC (8).
ME
MET-Inhibitoren:
ore Tivantinib, Cabozantinib,
Onar
b
Onartuzumab
Aktivie
Aktivierung
der MET-Kinase fördert die Progression und Metastasierung etablierter Tumoren, und führt zur primären oder erworbenen Resistenz
Re
gegenüber EGFR-TKI (9). MET-Amplifikation wird
in rund
run 20% aller EGFR-mutierten NSCLC nach Versagen eines
EGFR
EGFR-TKI gefunden, und die kombinierte Hemmung von EGFR
und MET führt präklinisch zum erneuten Ansprechen (10). Der
o
orale MET-Inhibitor Tivantinib in Kombination mit Erlotinib verbesserte das PFS gegenüber Erlotinib und Plazebo bei Patienten
mit vorbehandeltem, TKI-naivem NSCLC (3.8 versus 2.3 Monate,
p = 0.24) (11). Die nachfolgende Phase 3 Studie wurde auf Patienten mit nicht-squamösem NSCLC limitiert, um eine Selektion für
MET-Amplifikation zu erreichen (MARQUEE). Die Studie wurde im Oktober 2012 vorzeitig beendet, nachdem die Zwischenanalyse keine Verbesserung des Gesamtüberlebens zeigte. Im August
2012 wurde bereits die asiatische Schwesterstudie (ATTENTION)
aufgrund vermehrten Auftretens einer interstitiellen Pneumonitis unter Tivantinib gestoppt. Cabozantinib ist ein oraler Multikinase-Inhibitor mit Aktivität gegen MET, VEGFR2 und RET.
Vielversprechende Tumoraktivität konnte mit der Kombination von Cabozantinib und Erlotinib bei Patienten nach ErlotinibVorbehandlung gezeigt werden (Ansprechen in 17%) (12). Der
monoklonale anti-MET Antikörper Onartuzumab (MetMAb) verhindert die Aktivierung des MET-Rezeptors durch den endogenen Liganden HGF („hepatocyte growth factor“). Die Zugabe von
Onartuzumab zu Erlotinib bei vorbehandelten, EGFR-TKI-naiven
7
FORTBILDUNG
Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC führte zu einer Verbesserung von PFS (3.0 vs. 1.5 Monate, p = 0.01) wie auch Überleben
(12.6 vs. 4.6 Monate, p = 0.002) bei Patienten mit immunhistochemischer MET-Überexpression (13). Onartuzumab wird aktuell in
einer randomisierten Phase-3 Studie (MetLung) in Kombination
mit Erlotinib bei Patienten mit MET-überexprimierendem, fortgeschrittenem NSCLC untersucht.
8. Release P. http://www.firstwordpharma.com/node/1056696. 2013.
Immunmodulation: MAGE-A3, Ipilimumab,
BMS-936558
Fin efficacy results from OAM4558g, a ran13. Spigel DR, Ervin TJ, Ramlau R et al. Final
Me
bo in combination with erlotidomized phase II study evaluating MetMAb
or placebo
CLC. J Clin Oncol
Onc 29: 2011 (suppl; abstr
bstr 7505) 2011.
nib in advanced NSCLC.
Vor allem die guten Resultate der immunstimulatorischen antiCTLA4 (Ipilimumab) und anti-PD1 Antikörper (BMS-936558)
beim malignen Melanom haben dem Feld der Immunmodulation
solider Tumoren Auftrieb verliehen. So sprachen 14 von 76 (18%)
fortgeschrittene NSCLC auf eine experimentelle Behandlung mit
BMS-936558 an (14). MAGE-A3 wird in 35–55% aller NSCLC
exprimiert, und die adjuvante Vakzinierung mit einem MAGEA3-spezifischen Antikörper führte bei 182 Patienten mit reseziertem NSCLC Stadium IB/II zu einer numerischen Verbesserung
von PFS und Überleben (15). Die MAGRIT-Studie untersucht die
adjuvante Anwendung dieses Antikörpers bei 2270 Patienten. Eine
er L-BL
ähnliche Phase-3 Studie mit dem MUC1-Antikörper
L-BLP25 (StiCLC Stadium
Sta
muvax®) bei Patienten mit nicht-resezierbarem NSCLC
III
erlebe
l.
nach Chemoradiotherapie blieb allerdings ohne Überlebensvorteil.
Ipilimumab wurde sowohl beim fortgeschrittenen NSCLC (16] als
ase
auch beim kleinzelligen Bronchialkarzinom (SCLC) [17] in Phase
mab
2 untersucht. Dabei führte die sequentielle Gabe von Ipilimumab
nach Chemotherapie zu einer vielversprechenden Verbesserung
des PFS, und entsprechende Studien bei Patienten mit Stadium 4
Plattenepithelkarzinom (NCT01285609) respektive limited-disease
nden Resultate
SCLC (ETOP-STIMULI) werden die entscheidenden
geben.
argeted inhibition and its
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Pres
enc on Lung Cancer
line histology
at World Conference
(WCLC) 2011, abstr 701 2011.
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boplatin as first-Line treatment in extensive disease-small
disease-s
carboplatin
cell lung cancer (EDCLC): results from a phase 2 trial. Presented at World Conference on Lung CanSCLC):
er (WCLC) 2011,
20
cer
abstr 1365 2011.
Take-Home
ke-Home Message
Mes
ulare Subtyp
Subtypisierung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzi◆ Die molekulare
noms hat neue
e Thera
Therapiemöglichkeiten eröffnet, und wird zunehmend
in den klinischen
en A
Alltag integriert
Eine wichtige neue Herausforderung ist die sekundäre Resistenz auf
◆ Ein
PD Dr. med. et phil. Markus Joerger
Dr. med. Martin Früh
Fachbereich Onkologie & Hämatologie
Departement Innere Medizin
Kantonsspital, 9007 St.Gallen
[email protected]
[email protected]
die ooralen EGFR-TKI respektive Crizotinib
◆ Auch die immunmodulatorischen Antikörper Ipilimumab und BMS9365 sind vielversprechend, allerdings fehlen noch Daten randomi936558
sierter Studien
sierte
◆ Die Behandlung der häufigen KRAS-mutierten Bronchialkarzinome
b
bleibt
eine grosse Herausforderung. Möglicherweise könnte hier der
Einsatz von MEK-Inhibitoren einen Durchbruch bringen
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Su
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mized
cebo + BSC in patients with NSCLC failing 1–2 lines of chemotherapy and erloplacebo
[abstrac LBPL3] 2010.
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6. Janne PA, Shaw AT, Pereira JR et al. Selumetin
Selumetinib plus docetaxel for KRAS-mutant
rando
advanced non-small-cell lung cancer: a randomised,
multicentre, placebo-contst
rolled, phase 2 study.
Lancet Oncol 2013; 14: 38-47.
Message à retenir
◆ Le sous-typage moléculaire du cancer du poumon à cellules non
microcellulaire a ouvert de nouvelles possibilités thérapeutiques et
devient de plus en plus intégré dans la pratique clinique
◆ Un enjeu nouveau important est la résistance secondaire aux EGFR
TKI oraux, crizotinib respectivement
◆ En outre, les anticorps immunomodulateurs ipilimumab et
BMS-936558 sont prometteurs, mais les données d’études
randomisées manquent encore
◆ Le traitement des cancers bronchiques fréquents avec mutation de
KRAS reste un défi majeur. Peut-être que l‘utilisation des inhibiteurs
de MEK pourraient apporter une avancée dans ces cas
alona-Calero M, Lam E, Otterson G et al. Phase II trial of oncolytic Reovirus in
7. Villalona-Calero
ation with chemotherapy
chemoth
combination
in NSCLC patients with KRAS-activated tumors.
entation, EORTC-NCI-AACR
EORTC-NC
Poster presentation,
Symposium, Dublin, Ireland 2012.
8
03 _ 2013 _ info@onkologie