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22 HELICOBACTER PYLORI CME Helicobacter pylori Joachim Labenz, Christian Labenz Die Wiederentdeckung von Helicobacter pylori (H. pylori, HP) 1983 führte zu einem der größten Paradigmenwechsel in der Medizin: Die genuine Ulkuskrankheit, bis dahin als Säurekrankheit eingeschätzt und oftmals mit verstümmelnden Operationen behandelt, wird zu einer heilbaren Infektionskrankheit. Zurecht erhielten die beiden australischen Forscher Robin Warren (Pathologe) und Barry Marshall (Internist) dafür im Jahr 2015 den Nobelpreis für Medizin und Physiologie. Epidemiologie Helicobacter pylori ist nach Karies vermutlich die häufigste Infektionskrankheit der Welt. Etwa die Hälfte der Weltbevölkerung ist mit HP infiziert. Die Infektionsrate ist in Entwicklungsländern deutlich höher als in Ländern der westlichen Welt. Auch wenn die Durchseuchung durch Verbesserung der hygienischen und sozioökonomischen Verhältnisse in den entwickelten Ländern abgenommen hat, so sind aber auch hier noch 20–30 % der Erwachsenen infiziert [1]. Die Durchseuchungsrate nimmt mit dem Lebensalter zu. Dies bedeutet aber nicht, dass das Infektionsrisiko mit zunehmendem Alter steigt, vielmehr handelt es sich um einen Kohorteneffekt: Die heute älteren Personen hatten in ihrer Kindheit ein erhöhtes Infektionsrisiko. Die Übertragung der Infektion erfolgt im Vorschulalter. In entwickelten Ländern dominiert vermutlich der oralorale Übertragungsweg. Hauptinfektionsquelle sind infizierte Personen im familiären Umfeld. Die Frage, warum die Übertragung bevorzugt im Kindesalter erfolgt, lässt CMExtra 02/2016 © Dr Kateryna – Fotolia sich am besten durch die in dieser Lebensphase deutlich geringere Azidität des Magens erklären. Diese These wird unterstützt durch die Beobachtung, dass Selbstinfektionen Erwachsener zur Prüfung der Koch´schen Postulate erst nach Einnahme eines Säurehemmers gelangen und dass bei Patienten unter kontinuierlicher Einnahme von H2Rezeptorantagonisten ein etwas erhöhtes Reinfektionsrisiko beobachtet wurde. Pathogenese HP ist keine invasive Infektion. Gelingt dem Keim das Überleben im sauren Magenmilieu und das Durchdringen der schützenden Schleimschicht, tritt er in engen Kontakt mit den Magenepithelien. Andere Schleimhauttypen können von dem Keim nicht besiedelt werden. Durch die Interaktion des Bakteriums mit der Zielzelle wird eine komplexe Immunreaktion ausgelöst, die phänotypisch zum Bild der chronischen aktiven Gastritis (Typ B) führt, einem Nebeneinander von Zeichen der unspezifischen Immunantwort mit neutrophilen Granulozyten und der spezifischen Reaktion mit Lymphozyten und Plasmazellen. Darüber hinaus greift der Keim über eigene Produkte und die induzierte Immunreaktion in die Magenphyisologie ein. Handelt es sich z. B. um eine antrumdominante Gastritis, wird die Säureproduktion gesteigert, ist die Entzündungsreaktion im Corpus dagegen stärker ausgeprägt, kommt es zu einer Säurehemmung, z. B. durch Interleukin-1ß. Nach der Erstinfektion entwickelt sich bei allen Personen mit persistierender Infektion eine chronische Gastritis Typ B (E Abb. 1). Etwa 80 % der chronisch Infizierten bleibt zeitlebens asymptomatisch oder hat evtl. gelegentlich dyspeptische Beschwerden (HP-Träger), jeder fünfte wird dagegen krank. Wirtsfaktoren (z. B. Säuresekreti- HELICOBACTER PYLORI 23 CME onskapazität, Interleukin-Polymorphismen), das Verteilungsmuster und die Intensität der Gastritis, die Virulenz des Erregers, Umweltfaktoren (z. B. Rauchen, Medikamente) und möglicherweise auch Koinfektionen wie z. B. durch EbsteinBarr-Virus haben Einfluss auf die Infektion und ihre klinischen Folgen. Im Einzelfall ist es heute aber nicht zuverlässig möglich, vorherzusagen, ob ein (noch) gesunder Patient eine gravierende Komplikation der HP-Infektion erleiden wird. Helicobacter pylori oral-oral Asymptomatisch, Dyspepsie fäkal-oral Niedrig-malignes MALT-Lymphom Chronische Gastritis 80 % UD Atrophie UV Lebensbedrohliche Komplikationen Säuresekretion Gastritismuster HP-Virulenz Umweltfaktoren Co-Infektion? Magenkarzinom Abb. 1: Klinische Folgen einer Helicobacter-pylori-Infektion Abkürzungen: (UV = Ulcus ventriculi, UD = Ulcus duodeni) Folgekrankheiten Ulkuskrankheit HP spielt in der Pathogenese der genuinen duodenalen und gastralen Ulkuskrankheit unter Benutzung von Begriffen der konditionalen Logik eine notwendige, für sich allein aber nicht hinreichende Bedingung. Mit anderen Worten: „Ohne HP kein Ulkus“. Der alte Lehrsatz „Ohne Säure kein Ulkus“, der seit 1910 gilt, ist dadurch nicht außer Kraft gesetzt, sondern zum „Ohne Säure und ohne HP kein Ulkus“ erweitert worden. Da beide Faktoren notwendig sind, genügt die Wegnahme eines Faktors, damit kein (genuines) Ulkus entsteht. Auch wenn nicht alle Mechanismen der Ulkusentstehung und alle klinischen Phänomene der Ulkuskrankheit (z. B. topische Manifestation, rezidivierender Verlauf, keine enge Korrelation zwischen Ulkus und Symptomen) abschließend geklärt sind, bestehen heute keine Zweifel mehr an der überragenden Bedeutung der Infektion in der Ulkuspathogenese [2]. Dies stützt sich in erster Linie auf Ergebnisse aus Interventionsstudien. So konnte gezeigt werden, dass: – Antibiotika alleine Ulzera heilen – Antibiotika als Zusatz zu Säurehemmern die Ulkusheilung beschleunigen – Ulkusrezidive und Ulkuskompli- kationen zuverlässig verhindert werden Darüber hinaus ist das Risiko für Ulzera unter ASS und NSAR bei HP-Infizierten erhöht und kann durch eine Sanierung der Infektion reduziert werden. Diese Beobachtung ist für Präventionsstrategien von Bedeutung. Magenkarzinom Patienten mit HP-Infektion haben ein 2–3-fach erhöhtes Risiko für ein Magenkarzinom. Histologische Risikomarker sind insbesondere eine stärkere Ausprägung der Corpusgastritis, die intestinale Metaplasie und die Atrophie. In asiatischen Studien konnte gezeigt werden, dass eine Eradikation der Infektion das Magenkarzinomrisiko um etwa ein Drittel senkt [3]. Es ist unklar, ob dies auch für Länder der westlichen Welt gilt. Dementsprechend kann eine allgemeine Karzinomprophylaxe durch HP-Eradikation bei uns derzeit nicht empfohlen werden. In einer weiteren, randomisierten und kontrollierten Studie konnte gezeigt werden, dass das Rezidivrisiko nach endoskopischer Resektion eines Magenfrühkarzinoms durch eine HP-Eradikation halbiert werden kann [4]. MALT-Lymphom HP erhöht das Risiko, an einem niedrig-malignen MALT-Lymphom (Mu- cosa Associated Lymphoid Tissue) des Magens zu erkranken. Der nicht-infizierte Magen weist kein lymphatisches Gewebe auf, d. h. HP bringt das Lymphgewebe erst in den Magen als Reaktion auf die Infektion. Es konnte gezeigt werden, dass das Lymphomwachstum von HP als antigenem Stimulus abhängt. Dies war die Rationale für eine HPEradikation zur Behandlung dieses seltenen Magentumors. Heute ist die HP-Eradikation die Therapie der Wahl bei frühen Stadien, in denen das Lymphom noch auf die Magenwand begrenzt ist [5]. In einzelnen Fällen beobachtet man auch noch komplette Remissionen bei wandüberschreitendem Wachstum und bei hochmalignen diffusen B-Zell Lymphomen des Magens. Etwa 80 % der Patienten mit niedrigmalignem MALT-Lymphom und Sanierung der Infektion bleiben langfristig in kompletter Remission. Allerdings haben diese Patienten ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome und für Lymphome außerhalb des Magens, so dass sie dauerhaft überwacht werden müssen [6]. Funktionelle Dyspepsie (Reizmagen) Patienten mit HP-Infektion haben ein erhöhtes Risiko, an einem Reizmagen zu erkranken. Die Sanierung der Infektion bei HP-positivem Reiz- 02/2016 CMExtra 24 HELICOBACTER PYLORI CME magen führt in Einzelfällen (Number needed to treat: 13) zur langfristigen Remission (Heilung) [7]. Es gibt allerdings keine zuverlässigen Prädiktoren für diesen Therapieerfolg, so dass die Differenzierung in HP-assoziierte Dyspepsie und funktionelle Dyspepsie erst nach einer Eradikation der Infektion getroffen werden kann [8]. Der Reizmagen ist sicher keine zwingende Indikation für eine HP-Therapie. Unterstützende Argumente für eine Behandlung sind die Aspekte, dass es keine andere kausale Therapie für den Reizmagen gibt und durch die HP-Eradikation auch eine Schutzwirkung gegen Ulzera und evtl. auch Malignome des Magens erzielt wird. Seltene gastrale Manifestationen Kasuistische Beobachtungen erga- ben positive Therapieeffekte bei M. Menetrier (Riesenfaltengastritis mit Eiweißverlust) und in einer randomisierten, kontrollierten Studie auch bei der seltenen lymphozytären Gastritis [5]. Extragastrale Manifestationen Die idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP, M. Werlhoff) ist eine gesicherte Indikation zur HPDiagnostik und -Therapie. Bei etwa der Hälfte der Patienten kann mit einem Anstieg der Thrombozyten nach HP-Eradikation gerechnet werden [5]. Auch bei einer chronischen Eisenmangelanämie kann nach sorgfältigem Ausschluss einer anderen Ursache eine HP-Eradikation erfolgen, da randomisierte und kontrollierte Studien einen Therapieeffekt belegt haben. Invasive Methoden Kultur Histologie Urease-Schnelltest PCR Nicht invasive Methoden Harnstoff-Atemtest Stuhl-Antigentest (monoklonale Antikörper) IgG-Antikörper im Serum Sensitivität (%) 70–90 80–98 90–95 90–95 85–95 85–95 Spezifität (%) 100 90–98 90–95 90–95 85–95 85–95 70–90 70–90 Tab. 1: Sensitivitäten und Spezifitäten invasiver und nicht-invasiver Testverfahren zum Nachweis einer HP-Infektion (nach 5) Indikation zur HP-Diagnostik Wird bei positivem Test therapiert? NEIN JA Keine HP-Diagnostik Indikation zur Endoskopie? JA Negativ und Störfaktor (z.B. Vorbehandlung, Blutung) Validierte (Europa) IgG-Serologie Maastricht IV Urease-Test Histologie NEIN 13 C-Harnstoff-Atemtest oder Monoklonaler Stuhl-Antigen-Test Resistenztestung erforderlich (Therapieversager, Kinder): Kultur oder PCR Abb. 2: Algorithmus zur Diagnostik einer Helicobacter-pylori-Infektion (nach 5) CMExtra 02/2016 Gibt es auch einen guten Helicobacter? In manchen Regionen der Erde sind weit mehr als 50 % der Bevölkerung mit HP infiziert. Nur die Minderheit der Infizierten wird ernsthaft krank. Manche Erkrankungen wie beispielsweise die gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) und allergische Krankheiten zeigen in Ländern der westlichen Welt bei abnehmender Durchsuchung mit HP eine zunehmende Prävalenz. Diese Feststellungen führten zu der Frage, ob eine HP-Infektion eventuell auch Vorteile für seinen Wirt haben könnte. In einer Langzeitstudie nach HPTherapie bei Ulcus duodeni zeigte sich, dass Patienten mit Eradikation im Follow-up häufiger eine Refluxösophagitis entwickelten als Patienten mit persistierender Infektion [9]. Risikofaktoren für eine Refluxösophagitis waren Gewichtszunahme und höherer Schweregrad der Corpusgastritis. Im weiteren Verlauf fanden sich konsistent inverse Korrelationen zwischen der HP-Infektion und dem Barrett-Ösophagus sowie dem Barrett-Karzinom. Die aktuelle Datenlage zu diesem Thema lässt sich wie folgt zusammenfassen: Nach einer HP-Eradikation kann es zu einer Gewichtszunahme kommen. Dies wird neben einzelnen Beobachtungsstudien auch durch eine Metaanalyse gestützt, die eine inverse Korrelation zwischen Adipositas und HP-Infektion zeigte [10]. Bindeglied kann eine fehlende Hemmung der postprandialen Ghrelin-Freisetzung sein [11]. Die resultierende Gewichtszunahme ist ein etablierter Risikofaktor für die GERD. Darüber hinaus kann HP durch Säurepufferung (infolge Urease-Aktivität) und Hemmung der Säuresekretion durch z. B. Zytokine die Azidität des Ma- HELICOBACTER PYLORI 25 CME Indikation Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni (aktuell oder früher) Niedrigmalignes MALT-Lymphom des Magens Diffuse großzellige B-Zell-Lymphome des Magens Magenkarzinom-Prophylaxe Funktionelle Dyspepsie Asymptomatische HP-Infektion Extragastrale Erkrankungen Vor Langzeit-NSAR Unter NSAR EHPSG 2012 SOLL DGVS 2016 SOLL SOLL SOLL KANN SOLL Bei Risikopatienten: Wie DGVS, zusätzlich >1 J Säurehemmung Zusätzliche Risikofaktoren Karzinomangst SOLL Test-and-Treat geeignet bei HP-Prävalenz >20% SOLLTE Bei Risikopatienten: Verwandte 10 mit Magenkarzinom Frühere Magenneoplasie Risikogastritis SOLL Idiopathische Thrombozytopenie Eisenmangel (ohne nachweisbare Ursache) Vitamin-B12-Mangel SOLL (bei Ulkusanamnese) KANN (plus PPI) Obere GIT Blutung unter NSAR Vor ASS SOLL (bei Ulkusanamnese) Obere GIT-Blutung unter ASS KANN Kein Test-and-Treat KANN SOLL Idiopathische Thrombozytopenie KANN Eisenmangel (ohne nachweisbare Ursache) SOLL (bei Ulkusanamnese) SOLL (plus PPI) SOLL (bei Ulkusanamnese) SOLL Tab. 2: Indikationen zur Helicobacter-pylori-Eradikation gemäß der Leitlinie der DGVS [5] und des Konsensus der EHPSG [14] (Graduierung des Empfehlungsgrades: soll – sollte – kann) gens senken und damit vor Säurereflux schützen oder eine latent vorhandene GERD effektiv „behandeln“. Eine Metaanalyse aus sieben randomisierten, kontrollierten Studien und fünf Observationsstudien ergab einen nicht signifikanten Trend zur Zunahme der GERD nach HP-Eradikation [12]. In einem systematischen Review mit Metaanalyse wurde die Beziehung von HP zu allergischen Erkrankungen und Atopien untersucht [13]. Fallkontrollstudien zeigten eine inverse Assoziation zwischen HP und Atopien, nicht aber allergischen Erkrankungen, dagegen war in Querschnittsstudien eine inverse Assoziation der Infektion mit allergischen Erkrankungen zu erkennen. Nach Einschätzung der Autoren reicht die Datenlage aber nicht aus, sichere Schlüsse zu ziehen. Diagnostik Zur Diagnose einer HP-Infektion stehen invasive (Endoskopie erforderlich) und nicht-invasive Methoden zur Verfügung, die unterschiedliche Sensitivitäten und Spezifitäten aufweisen (E Tab. 1) [5]. Festzuhalten bleibt, dass es keinen diagnostischen Goldstandard gibt. Die Kultur ist spezifisch, ein Verfahren mit 100 %iger Sensitivität gibt es allerdings nicht. Für die tägliche Praxis ist es von Bedeutung Vor- und Nachteile der einzelnen Verfahren zu kennen. Die Kultur ist aufwendig und gelingt im Alltag häufiger nicht, da im Regelfall die Proben in einem speziellen Transportmedium mit der Post transportiert werden müssen und mit zunehmender Zeit zwischen Endoskopie und mikrobiologischer Verarbeitung die Anzuchtrate sinkt. Aus diesem Grund erfolgt eine kulturelle Diagnostik nur, wenn eine Resistenzbestimmung angezeigt ist. Die Histologie, ggf. mit Spezialfärbungen (z. B. Whartin-Starry-Versilberung oder modifizierte GIEMSA-Färbung) ist bei entsprechend geschulten Pathologen ein zuverlässiges Verfahren. Zusätzlich erlaubt diese Methode noch die Beurteilung der HP-Gastritis. Der Urease-Test ist bei korrekter Durchführung sensitiv. Im Einzelfall können auch andere Urease bildende Keime im Magen vorkommen (z. B. bei Hypoazidität). Der 13C-Harnstoff-Atemtest beruht ebenso auf dem Urease-Nachweis und hat daher die gleichen Limitationen. Eine dem Atemtest vergleichbare diagnostische Güte besitzen Stuhlantigen-Tests auf der Basis monoklonaler Antikörper. Die Serologie ist hinsichtlich Sensitivität 02/2016 CMExtra 26 HELICOPACTER PYLORI CME Name Standard-Tripel-Therapie (italienisch) Linie Erstlinie Schema PPI1 Clarithromycin 250 – 500 mg Metronidazol 400 – 500 mg Standard-Tripel-Therapie Erstlinie PPI1 Clarithromycin 500 mg (französisch) Amoxicillin 1000 mg Bismut-Quadrupel-Therapie Erstlinie oder PPI2 Bismut-Kalium-Salz 140 mg Zweitlinie Tetrazyklin 125 mg (nach Standard-TT) Metronidazol 125 mg Konkomittierende Erstlinie PPI1 Clarithromycin 500 mg Quadrupel-Therapie Amoxicillin 1000 mg Metronidazol 400 – 500 mg Fluorchinolon-Tripel-Therapie Zweitlinie PPI1 Levofloxacin 500 mg oder Moxifloxacin 400 mg Amoxicillin 1000 mg3 1 Omeprazol 20 mg, Esomeprazol 20 mg, Lansoprazol 30 mg Pantoprazol 40 mg, Rabeprazol 20 mg 2 Fixe Kombination zugelassen in Kombination mit Omeprazol 20 mg 3 Bei Penicillinunverträglichkeit Rifabutin 150 mg 1 – 0 – 1 Dosierung 1–0–1 1–0–1 1–0–1 1–0–1 1–0–1 1–0–1 1–0–1 1–1–1–1 1–1–1–1 1–1–1–1 1–0–1 1–0–1 1–0–1 1–0–1 1–0–1 1–0–1 Dauer 7 – 14 Tage 7 – 14 Tage 10 Tage 7 Tage 10 Tage 1–0–1 Tab. 3: Geeignete Protokolle zur Therapie der HP-Infektion im Erwachsenenalter und Spezifität den anderen Testverfahren unterlegen. Zudem weist sie als einziges Testverfahren nicht eine aktuelle Infektion nach. Aus diesem Grund wird sie in der neuen deutschen Leitlinie nicht mehr empfohlen [5]. Eine Ausnahmeindikation für die Serologie kann bei Patienten mit Ulkusblutung vorliegen, da in dieser Situation die Sensitivität aller anderen Testverfahren schlecht und die Frage nach der Infektion von besonderer klinischer Relevanz ist [13]. Vorbehandlungen mit Antibiotika und Protonenpumpenhemmern (PPI) können zu einer Suppression der HP-Besiedlung im Magen führen und damit falsch-negative Testergebnisse hervorrufen. Aus diesem Grund empfiehlt sich ein zweiwöchiges Intervall zwischen Einnahme dieser Medikamente und HP-Diagnostik. Falsch positive Ergebnisse gibt es - mit Ausnahme der Kultur und den monoklonalen Stuhlantigen-Tests - bei bakterieller Überwucherung des Magens mit Urease bildenden Keimen [5]. Vor jeder HPTherapie soll der Keimnachweis geführt werden. Es ist kontrovers, ob CMExtra 02/2016 man zum sicheren Nachweis zwei übereinstimmende Tests haben sollte. Aufgrund mathematisch-statistischer Überlegungen ist das Risiko für ein falsch-positives Testergebnis bei niedriger a priori Wahrscheinlichkeit für eine HP-Infektion (z. B. junge Patienten mit Reizmagen) hoch mit der Konsequenz fehlindizierter antibiotischer Behandlungen (z. B. Test mit 90 % Sensitivität und 90 % Spezifität führt zu einer Rate falsch-positiver Tests von >50 %, wenn die Wahrscheinlichkeit für eine HP-Infektion ≤10 % ist). Bei deutlich höherer Prätest-Wahrscheinlichkeit entfällt dieses Risiko. Vor Diagnose einer HP-Infektion sollte die Frage gestellt werden, ob man im Falle eines positiven Testergebnisses auch behandeln würde. Wird diese Frage verneint, sollte gemäß der aktuellen Leitlinie auf eine Diagnostik verzichtet werden (EAbb. 2, Seite 24) [5]. Wird diese Frage mit einem JA beantwortet, ist zu klären, ob eine Endoskopie erforderlich ist oder nicht. Falls keine Endoskopie notwendig erscheint, kommen der 13C-Harnstoff-Atemtest und ein Stuhlantigen-Test in Betracht. Ist eine Endoskopie erforderlich, ist eine Kombination aus Urease-Test und Histologie sinnvoll. Bei Therapieversagern und Kindern erfolgt zusätzlich eine Resistenzbestimmung. Diese kann mittels E-Test kulturell erfolgen. Eine gute Alternative ist auch der molekulargenetische Nachweis (PCR) von Resistenzen gegen Clarithromycin und Chinolone aus den Biopsien für die Histologie [5]. Nur in wenigen Ausnahmefällen wird man heutzutage noch eine Serologie durchführen, zumal die aktuelle Leitlinie als Voraussetzung für eine Therapie den Nachweis einer aktuell vorliegenden Infektion fordert [5]. Indikationen zur Therapie der Helicobacter-pylori-Infektion Es gibt keine gesicherten Kontraindikationen gegen eine HP-Therapie. Dementsprechend kann man eine nachgewiesene Infektion auch behandeln. Die spezifischen Indikationen zur Behandlung haben sich im Laufe der Jahre auf der Basis entsprechender Studiendaten entwickelt. E Tab. 2, Seite 25, zeigt eine Übersicht der Indikationen, wie sie in der aktuellen Leitlinie der DGVS HELICOBACTER PYLORI 27 CME (Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten) und dem Konsensus der Europäischen Helicobacter pylori Studiengruppe (EHPSG) beschrieben werden [5,14]. Helicobacter pylori Risikofaktoren: Herkunftsland (Süd-/Osteuropa) Vorbehandlung mit Makrolid Erste Linie Therapie Voraussetzung für eine Therapie ist der Nachweis der aktuellen HP-Infektion, d. h. ein Antikörper-Nachweis in der Serologie genügt nicht [5]. Über viele Jahre waren die französische (PPI - Amoxicillin - Clarithromycin) oder italienische TripelTherapie (PPI - Metronidazol - Clarithromycin) gegeben über mindestens eine Woche der Goldstandard der Behandlung. Heilungsraten über 80 % wurden in den Anfangszeiten dieser Behandlungsformen konsistent berichtet. Entsprechend erfolgten behördliche Zulassungen. In den letzten Jahren wurde vielfach eine sinkende Eradikationsrate mit diesen Schemata berichtet bzw. beobachtet. Einer der wesentlichen Gründe hierfür ist sicherlich die zunehmende Resistenzentwicklung von HP [15]. Dies führte zu zahlreichen Studien mit dem Ziel, die Behandlungserfolge zu verbessern. Dabei kristallisierte sicher heraus, dass Vierfach-Therapien signifikant wirksamer sind als Schemata bestehend aus einem PPI und zwei Antibiotika. Dies gilt auch dann, wenn die Tripel-Therapie hinsichtlich Intensität der Säurehemmung und Dauer der Therapie optimal gestaltet wird [16]. In der aktuellen Leitlinie der DGVS wird daher ein Paradigmenwechsel in der Therapie vollzogen [5]. Es sollten nur Schemata angewendet werden, die in Studien konstant bei Intention-to-treat Analyse Eradikationsraten von 80 % oder mehr gezeigt haben. In einer großen Netzwerk-Metaanalyse, die mehr als 15.000 Studien einschloss, wird die- Kein Risikofaktor für Clarithromycin-Resistenz Risikofaktor für Clarithromycin-Resistenz KANN PPI-C-A/M (2 Wo > 1 Wo) oder Bismut-Quadrupel SOLL Bismut-Quadrupel oder (wenn nicht verfügbar) Non-Bismut-Quadrupel SOLL Zweite Linie Bismut-Quadrupel oder PPI-Levo-Amox Dritte Linie PPI-Levo-Amox Therapie basierend auf Resistenztestung Abb. 3: Algorithmus zur Therapie der Helicobacter-pylori-Infektion (nach 5) ses Kriterium für die Standard-Tripel-Therapie über eine Woche mit durchschnittlich 73 % nicht erfüllt [17]. Etwas besser schneidet diese Therapieform bei Verlängerung der Therapiedauer auf 14 Tage ab (81 %). Vierfachtherapien erzielen dagegen zuverlässig Eradikationsraten im geforderten Bereich. Wesentlicher Risikofaktor für das Versagen der Standard-Tripel-Therapie ist die Resistenz von HP gegen Clarithromycin. Klinische Prädiktoren für eine solche Resistenz sind Herkunft aus Süd- bzw. Osteuropa und die Vorbehandlung mit einem Makrolid-Antibiotikum. In einer solchen Situation sollte a priori eine Vierfachtherapie erfolgen (E Abb. 3) [5]. In Betracht kommen eine Bismut-Quadrupel-Therapie (PPI + Bismut + Tetrazyklin + Metronidazol) oder die Gabe eines PPI mit den drei Antibiotika Amoxicillin, Clarithromycin und Metronidazol (konkomittierende Quadrupel-Therapie). Die Zugabe von Bismut reduziert das Therapieversagen bei vorhandenen Resistenzen [18]. Komplizierte Schemata, wie eine initiale Dualtherapie gefolgt von einer italienischen Tripel-Therapie (Sequentialtherapie) oder einer konkomittier- enden Quadrupel-Therapie (Hybridtherapie) haben gegenüber den anderen beiden Behandlungsregimen keine erkennbaren Vorteile. Liegt keiner dieser beiden Risikofaktoren vor, kann als Primärtherapie noch die klassische PPI-TripelTherapie gewählt werden. Allerdings wird eine Verlängerung der Therapiedauer auf 14 Tage empfohlen. Bei Therapieversagern kommt, sofern nicht primär eingesetzt, eine Bismut-Quadrupel-Therapie in Betracht. Eine Alternative ist eine Tripel-Therapie bestehend aus PPI, Amoxicillin und Fluorchinolon (Levofloxacin, Moxifloxacin). Führt auch diese empirische Strategie nicht zur Eradikation der Infektion, erfolgt eine individualisierte Therapie auf der Basis einer Resistenztestung [5]. E Tab. 3 führt geeignete Protokolle zur Behandlung der HP-Infektion im Erwachsenenalter auf. Im Kindesalter sind Resistenzen von HP häufiger und die medikamentösen Optionen begrenzt. Aus diesem Grund sollte eine Therapie nur nach vorheriger Resistenzbestimmung erfolgen. PPI und die Antibiotika Amoxicillin, Clarithromycin und Metronidazol werden nach Körpergewicht dosiert [5]. 02/2016 CMExtra 28 HELICOBACTER PYLORI CME Therapiekontrolle Prävention Der Erfolg einer HP-Eradikationstherapie soll überprüft werden. Zwischen Ende der Antibiotikatherapie und erneuter Testung sollen mindestens vier Wochen liegen, auch eine PPI-Therapie soll mindestens zwei Wochen beendet sein. Grund für diese Empfehlungen ist, dass bei ungenügendem Zeitabstand zu einer Vorbehandlung die Wahrscheinlichkeit für falsch-negative Testergebnisse steigt. Die Reevaluation soll bei kompliziertem Ulcus duodeni, Ulcus ventriculi und MALT-Lymphom endoskopisch erfolgen, in anderen klinischen Situationen sind ein 13C-Harnstoff-Atemtest oder ein monoklonaler StuhlAntigentest genügend [5]. Es gibt bisher keine gesicherten Maßnahmen zur wirksamen Prävention der HP-Infektion. Im Tierversuch gelingt sowohl eine präventive als auch eine therapeutische Immunisierung. In einer randomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten Studie mit über 4.000 Kindern konnte eine über 50 %ige Wirksamkeit der oralen Vakzine über einen Zeitraum von drei Jahren nachgewiesen werden [19]. Das Reinfektionsrisiko ist in Ländern der westlichen Welt gering (<1 % pro Jahr), sofern eine empfohlene Therapie adäquat durchgeführt und vier Wochen oder mehr nach Beendigung der Therapie mit geeigneten Methoden nach einer Persistenz der Infektion gesucht wurde. Dementsprechend wird eine routinemäßige Suche nach Reinfektionen auch nicht empfohlen. Ausnahmen können Risikofaktoren für eine Keimsuppression zum Zeitpunkt der Reevaluation (z. B. laufende PPI-Therapie) oder eine HPTherapie aus „vitaler“ Indikation (z. B. kompliziertes Ulkus, MALTLymphom) sein [5]. CMExtra 02/2016 Fazit Die HP-Infektion ist auch heute noch in Deutschland ein relevantes Gesundheitsproblem. Es ist von ca. fünf Millionen HP-Kranken und 20 Millionen HP-Trägern auszugehen. Die 2016 aktualisierte Leitlinie der Fachgesellschaften empfiehlt: – eine Suche nach HP nur dann, wenn auch eine Therapie im Falle eines Keimnachweises erfolgt, – als neue Option der Resistenzbestimmung die PCR aus Routinebiopsien, – eine Therapie nur bei Nachweis einer aktuellen Infektion (Antikörpernachweis nicht genügend!), – einen Paradigmenwechsel in der Therapie: Quadrupel-Therapieschemata sind der neue Standard, die bisherigen Tripel-Therapien kommen bei Verlängerung der Therapiedauer nur noch unter be- stimmten Voraussetzungen in Betracht, – eine obligate Überprüfung des Therapieeffektes. Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Joachim Labenz Medizinische Klinik Diakonie Klinikum Jung-Stilling Krankenhaus Wichernstr. 40 57074 Siegen Email: [email protected] Dr. med. Christian Labenz 1. Medizinische Klinik Universitätsmedizin Mainz Die Literaturstellen finden Sie auf: www.cmextra.info Prof. Dr. med. Joachim Labenz Dr. med. Christian Labenz
