Antibiotikatherapie in der Praxis

Praktische Antibiotikatherapie
Gerhard Wirnsberger 2012
Multimedikation - was heisst potentiell
Antibiotikatherapie
ungeeignet für alte Patienten ?
in der Praxis
Gerhard Wirnsberger
Universitätsklinik für Innere Medizin Graz Antibiotikatherapie in der Praxis ?
.
Pathogenese von Infektionen
!
Exogenes Reservoir!
Endogenes Reservoir (Patient)!
(Nase, Pharynx, G.I.Trakt, Vagina)!
(Umwelt, med. / sanitäre
Einrichtungen, andere Patienten)!
!
Kolonisierung!
Infektion!
Mikroorganismen!
(Virulenz, Eintrittspforte)!
Patientbezogene!
Risikofaktoren!
1
Praktische Antibiotikatherapie
Gerhard Wirnsberger 2012
Pathogen
Haut!
Mukosa
Barriere
Unmittelbare unspezifische Abwehr
Phagozyten
Komplement-System
Zytokine
Co-Operation!
Amplifikation
PMN +++!
Monozyten!
Makrophagen
Alktivierung
Lokale!
Entzündung
Antigen Prozessing
Verspätete spezifische Abwehr
Lymphozyten
T - Zellen!
T4-Helferzellen
T8 zytotox. Suppressor
B-Zellen
Plasmazellen
Zytokine
Zell-mediierte Abwehr
Antikörper
Immunologische Störungen I
Unspezifisch immunmodulierende Einflüsse!
  Chronische Malnutrition / Hyperkatabolismus (10x erhöhtes Risiko wenn Se-Albumin < 2,7 g/dL) !
  Diabetes mellitus!
  Leberzirrhose!
  Systemische Eisenüberladung!
  (Chronische) Endotoxinbelastung!
Immunologische Störungen II
Verminderte T-Lymphozyten abh. Antigenreaktion!
!
  Verminderte IL-2 Sekretion!
  Upregulation der IL-2 Rezeptoren!
  Gestörte granulomatöse Reaktivität (Tuberkulintest)!
  Verminderte immunologischen Kontrolle über neoplasti-
sche Veränderungen !
2
Praktische Antibiotikatherapie
Gerhard Wirnsberger 2012
Immunologische Störungen III
Unspezifische Immunabwehr !
!
 
Veränderung der physiologischen Hautflora!
!höhere Besiedelungsrate durch Staphylococcus aureus!
!
 
Gestörte Phagozytose!
!verminderte Bindungsfähigkeit der Fc-Rezeptoren !
!
!gestörte Granulozytenfunktion bei Se-Kreatinin > 2 mg%)!
Auswahlverfahren bei Antibiotikatherapie
Ort der Infektion!
Vermuteter!
Erreger!
Pharmakokinetik und!
Pharmakodynamik!
Empfindlichkeit!
des Erregers!
Wirkungsspektrums des!
Antibiotikums!
Wahrscheinlichkeit des Therapieerfolgs!
Therapieregime!
3
Praktische Antibiotikatherapie
Gerhard Wirnsberger 2012
Inzidenz von Harnwegsinfektionen
Allgemeinbevölkerung
Babyalter
frühes Schulalter
Adoleszenz
Erwachsene
30 - 65
65 - 85
> 85
Patienten
Krankenhaus (< 70)
Alters-/Pflegeheimen (> 70)
Nach transurethralen Eingriffen
Männlich (%)
Weiblich (%)
2,0
0,1
< 0,01
0,5
1,5
5,0
0,1
5,0
15
10
15
25
7,5
30
> 30
> 30
20 - 30
30 - 40
modifiziert nach Krautzig et al 1996
Nosokomiale Infekte auf
Intensivstation bei Erwachsenen
 
Harnwegsinfekte
31 %
 
Pneumonie
27 %
 
primär Hämatogen
19 %
 
Gastrointestinal
5%
 
Herz
4%
 
Auge, Ohr, Nase, Mund
4%
 
Andere
10 %
Richards et al. Crit Care Med 1999
Defekt der lokalen
Eindringen von
Bakterien in die Blase
HWI
Abwehrmechanismen
Kolonisation mit Uropathogenen
4
Praktische Antibiotikatherapie
Gerhard Wirnsberger 2012
Harnwegsinfektion: Schutzmechanismen
Mechanisch
  Blasenentleerung
  Ureterperistaltik
  Funktionelle / anatomische Spinkter
  Abschilferung der Urothelien
Chemisch
  Antibakterielle Substanzen (Prostatasekret, sekretorisches IgA, ...)
  Hyperosmolarität
  Hoher / niedriger Harn pH Wert
  Renale Amoniakkonzentration
  Tamm - Horsefall (Uro)Proteine
Prädisposition für Harnwegsinfekte:
Bakterielle Faktoren
Fimbrienbildung, Adhäsine!
Pathogenität abhängig von der
Serotypisierung für O-, K- und HAntigene!
Ureaseproduktion !
Bildung einer Polysaccharidkapsel!
Hämolysinbildung!
Harnfluss
GB: Glycin - Betain!
o
-H
mm !
Ta otein
Pr
ll !
efa
rs
GB
!
!
GB
!
!
GB
!
Osmolarität ˝
pH ↓ , Urea ˝
IgA
P-Antigen
Gly
kos
p
hin
Typ I Fimbrien (Mannose sensitiv)!
!
Typ II Fimbrien (Mannose resistent)
go
!
lipid
e
un
m
Im
g
olo
F
TN
he
isc
un
An
rt:
two
8
6,
,
L-2
dI
5
Praktische Antibiotikatherapie
Gerhard Wirnsberger 2012
Durchschnittliche Wachstumszeit (min.)
Effekt des Harn pH-Wertes auf das Wachstum von E. coli
240
200
160
120
80
40
0
4,0
4,5
5,0
5,5
6,0
6,5
7,0
7,5
8,0
Harn pH - Wert
Infektiöse Ursachen bei Frauen mit akuter Dysurie
Klinik
Vaginitis
Dyspareunie,
Harnkultur
(CFU / ml)
Charakteristika
< 102
Vaginaler Fluor, Pruritus und
keine erhöhte Miktionsfrequenz
< 102
Mäßiger Beginn, milde Symptome,
vaginaler Fluor / Blutung durch Begleitzervizitis, Unterbauchschmerzen
Urethritis
Zystitis
Pollakisurie
102 - 105
Plötzlicher Beginn, Dysurie /
suprapubische Tenesmen, bis 30 %
Nierenbeteiligung
Pyelonephritis
Interstitielle
Zystitis
102 - 105
Fieber, Schüttelfrost, Flankenschmez
< 102
Suprapubischer / Beckenschmerzen,
Harndrang
Infektiöse Ursachen bei Männern mit akuter Dysurie
Klinik
Urinkultur
(CFU / ml)
Charakteristika
< 103
Dyspareunie, Fieber, Arthralgien,
Myalgie
< 103
Scrotalschwellung mit Rötung, Fieber
< 102
Mäßiger Beginn, milde Symptome
102 - 105
Plötzlicher Beginn, Dysurie /
Pollakisurie, suprapubische Tenesmen,
bis 30 % Nierenbeteiligung
102 - 105
Fieber, Schüttelfrost, Flankenschmez
< 102
Suprapubischer / Beckenschmerzen,
Harndrang
(Akute) Prostatitis
(Akute) Epididymitis
Urethritis
Zystitis
Pyelonephritis
Interstitielle
Zystitis
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Praktische Antibiotikatherapie
Gerhard Wirnsberger 2012
Interstitielle Zystitis
Prävalenz
~ 18 Fälle auf 100.000
Pathogenese
Defekt der urothelialen Glykocalix u/o
(Auto)Immunologischer Wanddefekt
(Psyche, Allergien,Toxine ?, …)
Therapie
Dimethylsulfoxid
Antihistaminika
Trizyklische Antidepressiva
Pentosanpolysulfat (Elmiron®)
Differentialdiagnose der Leukozyturie
Gynäkologische Ursachen
- Leukozytäre Verunreinigung durch Beimengungen von Vaginalsekret
- Prämenstruelle Phase oder Wochenbett
- Gynäkologische Erkrankungen
Nicht-mikrobielle Ursachen
- Postoperative Heilungsphase
- Fremdkörper im urogenitalen Hohlsystem (Steine)
- Harntransportstörungen
- Abakterielle Glomerulonephritis
- Interstitielle Nephritis (Analgetikaabusus)
- Reiter Syndrom
modifiziert nach Roth et al. 2001
Die sterile Leukozyturie
  Antibiotisch anbehandelter Urogenitalinfekt
  Infektionen mit anspruchsvollen Keimen
Hämophilusarten, zellwandlose L-Formen, Mykobakterien,
z.T. Pilze (brauchen spezielle Nährböden zur Kultivierung)
  Chronische Prostatitis
  Trichomonaden, Chlamydien, Parasiten (Bilharziose),
Viren
  Chronische Pyelonephritis
modifiziert nach Roth et al. 2001
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Praktische Antibiotikatherapie
Gerhard Wirnsberger 2012
Harnwegssymptomatik und niedrige Keimzahl
  Incipienter Infekt
- Urethritis
- Vaginitis
- Prostatitis
  Chronischer Infekt
  Große Trink-/Harnmenge
  Langsames Keimwachstum
- S. saprophyticus
- Pilze etc.
  Antibiotikahältiger Harn
  Desinfektionsmittel
  Niedriger Harn pH
  Niedriges spezifisches Gewicht
Übersicht über häufige/seltene Erreger von
Harnwegsinfektionen
Häufig
Selten
Gramnegativ
Grampositiv
Escherichia coli
Pseudomonas
Klebsiella
Proteus
Serratia
Enterokokken (Strept. faecalis)
Staphylococcus saprophyticus
Gramnegativ
Grampositiv
Neisseria gonorrhoeae
Mycobacterium tuberculosis
Chlamydia trachomatis
Candida albicans
Staphylococcus aureus
Staphylococcus epidermidis
Übersicht über ungewöhnliche Erreger von
Harnwegsinfektionen
Gramnegativ
Grampositiv
Anaerobe Kokken und Bacteroides
Fusobacterium
Brucella!
Clostridium perfringens
Actinomyces
Sonstige
Pilze
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
Adenoviren
Parasiten
Torulopsis glabrata
Cryptococcus
Coccidioides
Histoplasma
Blastomyces!
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Praktische Antibiotikatherapie
Gerhard Wirnsberger 2012
Harnwegsinfektion: Therapie
  Kurativ!
  Präventiv!
  Präemptiv!
  Prophylaktisch!
Die Welt besteht aus 5
Elementen, daher gibt
e s a u c h f ü n f
Hauptorgane: Herz,
Niere, Lunge, Leber und
Milz.
9
Praktische Antibiotikatherapie
Gerhard Wirnsberger 2012
Antibiotische Therapie der unkomplizierten Zystitis
Antibiotika
Dosis
NW / Bemerkung
Kosten
(für 3-7 Tagen)
Trimethoprim
2 x 100 mg (für 3 Tage)
Übelkeit, Risiko eines
Therapieversagens
TrimethoprimSulfomethoxazol
2 x 1 (für 3 Tage)
Übelkeit, Rash, Risiko eines
Therapieversagens
Amoxicillin
3 x 1000 mg (für 3 - 5 Tage)
Ciprofloxacin
2 x 250 mg (für 3 Tage)
Se - Theophyllin ˝
K.I. Gravidität
++ - +++
Levofloxacin
1 x 250 mg (für 3 Tage)
K.I. Gravidität
++ - +++
Norfloxacin
2 x 400 mg (für 3 Tage)
K.I. Gravidität
++ - +++
Fosfomycin
1 x 3 g (Einmaldosis)
Diarrhoe, Übelkeit, Risiko
eines Therapieversagens
++
Nitrofurantoin
2 x 100 mg (für 7 Tage)
Lungenfibrose, K.I. GFR <
60 ml / min., rel. K.I. Gravidität
++
+
+ - ++
-
HWI: Antibiotische (Alternativ) - Therapie
 
Unkomplizierter HWI
(orale) Cephalosporine I (u.a. Cefalexin)
Aminopenicillin / BLI ± Aminoglykoside
 
Komplizierter HWI
Acylaminopenicillin / BLI
Cephalosporine III / IV ± Aminoglykoside
Reserve: Carbapeneme, Monobaktame
 
Bei Candida
Fluconazol, (Amphotericin B)
 
Urogenitaltuberkulose
Isoniazid + Rifampizin + Pyrazinamid
Antibiotika und Nephrotoxizität
Antibiotika
Vaskulär
Immunologisch
Tubulär
Intratubulär
Sulfonamide
++
Penicilline
(+)
Cephalosporine
Aminoglykoside
Cotrimoxazol
+
+
++
+
+
(+)
Chinolone
+
Rifampicin
++
Amphotericin B
Acyclovir
Gancyclovir
+
++
+
(+)
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Praktische Antibiotikatherapie
Gerhard Wirnsberger 2012
Drugs Causing Acute Renal Failure (I)
Prerenal
 
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)
  ACE inhibitors and diuretics
  CNI (Cyclosporin, Tacrolimus)
Acute tubular necrosis
  Aminoglycosides
  Amphotericin B
  Radiocontrast agents
  Cyclosporin
  Antineoplastic agents (cisplatin)
  Aciclovir
Drugs Causing Acute Renal Failure (II)
Acute interstitial nephritis
 
Benzylpenicillin (penicillin G) / semisynth. Penicillins
  NSAIDs
  Ciprofloxacin
  Diuretics
  Allopurinol
ARF associated with nephrotic syndrome
 
NSAIDs
  Interferon-α
Empfehlungen zum Management asymptomatischer
Bakteriurie und rezidivierender Harnwegsinfekte
  Trinkmenge > 2 Liter pro Tag
  Richtige Intimhygiene
  Diaphragma, Spermizide vermeiden
  Miktion nach Koitus (ev. + Motrim 100 mg 1x1)
  Lactobacillus casei intravaginal
  Harn pH-Wert ≤ 5 (ev.+ Acimethin)
  Preiselbeeren
  (Impfung, Immunstimulation, … )
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Praktische Antibiotikatherapie
Gerhard Wirnsberger 2012
Wirkungsweise der NSAR
Arachidonsäure
X
Cyclooxygenase
{
antiphlogistisch
analgetisch
gastrointestinale Toxizität
Nierentoxizität
Prostaglandine
unterstützen
Funktion von Nieren und
Thrombozyten
schützen
Magenmucosa
vermitteln
Entzündung
und Schmerz
Shorrock CJ et al., Am J Med 1988;84 (Suppl):25-34
NSAR: Nebenwirkungen
  Gastrointestinale Störungen
  Nierenfunktionsstörungen
  Allergische / pseudoallergische Reaktionen
  Cholestatische Hepatose
  Knochenmark: Leukozytopenie, aplastische
Anämie, Thrombozytopenie
  Thrombozyten - Aggregationshemmung
NSAR: Wechselwirkungen
Medikamente
Auswirkungen
Glucocorticoide
Gastrointestinale Kompl.
Diuretika
Diurese
Orale Antidiabetika
Blutzuckersenkende Wirkung
Cumarin-Derivate
Gerinnungshemmung
ACE-Hemmer
Blutdrucksenkung
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Praktische Antibiotikatherapie
Gerhard Wirnsberger 2012
Formen der Analgetikanephropathie
"Klassische" Analgetikanephropathie
  Interstitielle Nephritis ± Nierenpapillennekrose ± Verkalkungen
NSAR-assozierte Nephrotoxizität
  ANV bedingt durch Vasokonstriktion
  Interstitielle Nephritis (Leukotriene-ass. T-Lymphozytenaktivierung)
  Minimal-change Glomerulopathie (Zytokinfreisetzung)
GW 2005
Analgetikaabusus:
Risiko
Nephropathie
Urothelzellkarzinom
+ Latenz: 15 - 25 Jahre
+ Häufigkeit: 8 - 10 % bei Analgetikanephropathie
(50 % urotheliale Atypien)
Arteriosklerose
+ 2 x höheres Risiko für Myokardinfarkt (nach 20 Jahren)
+ 3 x höheres Risiko für kardiale Ereignisse (Mikroangiopathie)
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Praktische Antibiotikatherapie
Gerhard Wirnsberger 2012
GW 2005
Protein Binding Defect in Uremia
Normal
ALBUMIN
Drug
Uremia
ALBUMIN
Drug
According to Henrich et al. 1994
Dosierungsrichtlinie bei Nierenversagen
VERTEILUNGSPHASE
Normal
Serum Konzentration
Nierenversagen
Dosisanpassung
ELIMINATIONSPHASE
Zeit
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Praktische Antibiotikatherapie
Gerhard Wirnsberger 2012
Medikamenten(neben)wirkung
Pharmakokinetik
Resorption
Biotransformation
Speicherung
Verteilung
Ausscheidung
Pharmakodynamik
Wirkort
Wirksamkeit
Toxizität
Hauptprobleme ...
ADR - Adverse Drug Reactions - Nebenwirkungen
Sachgemäßer Gebrauch und richtige Dosierung.
Deutschland: ca. 16.000 ADR mit Todesfall pro Jahr.
NonResponder - Fehlende Wirksamkeit
ACE Hemmer
10 - 30 %
Statine
10 - 60 %
SSRI
10 - 25 %
Zytostatika
40 - 70 %
Hormontherapien
20 - 50 %
15
Praktische Antibiotikatherapie
Gerhard Wirnsberger 2012
Intestinaler Medikamententransport und
Metabolismus
Systemischer Kreislauf
p.o.
Lebervenen
Hepatischer Stoffwechsel (EH)
Portalvenen
Intestinaler Stoffwechsel (EGI)
CYP3A4
Intestinaler Transport
P-glycoprotein
Pharmakokinetik
Absorption
Verteilung
Altersassoziierte Veränderungen
Reduzierte Absorptionsfläche
Reduzierter Blutfluss Splanchnikus
Erniedrigter pH Wert
Geringere Motilität
Reduzierte gastrische Sekretion
Weniger Pankreastrypsin
Verzögerte Magenentleerung
Reduzierte Lean Body Mass
Reduziertes Gesamtkörperwasser
Reduziertes Gesamtalbumin
Erhöhter Fettanteil
Erhöhtes Serum α1-Glycoprotein
Reduzierte Herzleistung
Reduzierter zerebraler Blutfluss
Veränderte Memebranpermeabilität
Metabolismus
Reduzierte Lebermasse
Reduzierter hepatischer Blutfluss
Veränderte Enzymaktivitäten
Ausscheidung
Reduzierter renaler Blutfluss
Reduzierte glomeruläre Filtration
Reduzierte tubuläre Filtration
Interaktionen
Absorption
■ 
Reduzierte Absorption
Nahrungsmittel, Antacida
■ 
Erhöhte Absorption
Grapefruitsaft,
Hemmung des intestinalen CY P3A4
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Praktische Antibiotikatherapie
Gerhard Wirnsberger 2012
Medikamenteneinnahme auf
vollen Magen
•  Analgetika / Antipyretika
•  Können Übelkeit hervorrufen
(Nahrung buffert / alternativ entericcoated Präparationen)
Medikamente mit Interaktionspotential im G.I. - Trakt
  An#histaminika   An#-­‐Infek#va   Benzodiazepine   Kalziumantagonisten   Cholesterinsenkende Medikamente   Immunsuppressiva   Neurolep#ka und trizyklische An#depressiva Metabolismus ...
Phase 1
CYP Enzyme
Oxidation
Reduktion
Dealkylierung
Hydrolyse
Phase 2
Konjugation
Glucuronidierung
Sulfatierung
Methylierung
Acetylierung
Eiweissbindung
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Praktische Antibiotikatherapie
Gerhard Wirnsberger 2012
Metabolismus ...
Extrahepatisch
■ 
Blutfluss
■ 
Medikamenten/Substanzinteraktionen
Intrahepatisch
■ 
Enzymaktivität
■ 
Genetische Polymorphismen
■ 
Medikamenten/Substanzinteraktionen
Metabolische Interaktionen
  Substrat (CYP Enzym reagiert mit dem
Substrat)
  Hemmung (Medikation bindet so stark an das
CYP System, daß andere Substrate nicht
metabolisiert werden)
  Induktion (Medikation interagiert mit dem CYP
System und führt zur Neubildung von CYPZeitfaktor!)
Österreichische Liste
mit potentiell
inadäquaten Arzneimitteln
für ältere Patienten
(PIM - Liste)
18
Praktische Antibiotikatherapie
Gerhard Wirnsberger 2012
Pharmakogenetik ...
“Individuell unterschiedliche
Medikamentenwirkung in
Abhängigkeit von der
genetischen Disposition.“
Pharmakogenetik ...
  Teilbereich der Pharmakologie
(seit 30 - 40 Jahren).
  Patienten reagieren auf Pharmazeutika in gleicher
Dosierung und Indikation unterschiedlich.
  Gleiche Dosis verursacht bei unterschiedlichen
Menschen unterschiedliche Plasmaspiegel der
Substanzen und unterschiedliche “Antworten“.
19
Praktische Antibiotikatherapie
Gerhard Wirnsberger 2012
Polymorphismus ...
“Vielgestaltigkeit“
Sequenzunterschiede in der DNS verschiedener Individuen
Polymorphismen ...
  Veränderungen in der genetischen Information.
  Mehr als 1% in der Bevölkerung.
  Jeder Mensch (außer eineiige Zwillinge) hat eine
individuelle Basensequenz.
  Am häufigsten sind Einzelnukleotidveränderungen (SNPs).
  Die meisten sind stumme Genmutationen
(= nicht funktionell).
20
Praktische Antibiotikatherapie
Gerhard Wirnsberger 2012
SNP
(Single Nucleotide Polymorphism)
  Die meisten ändern “nur” den Genotyp.
  Einige ändern den Genotyp und den Phänotyp (Funktion).
Pharmakokinetik und Genetik
Rezeptoren, Zielorgane
Arzneimittelstoffwechsel
PHASE I
PHASE II
CYP Familie
N-Acetyltransferasen
Esterasen
Dehydrogenasen
Glukuronasen, ...
Arzneimitteltransport
P-Glykoprotein
OATP (organisches AS transportierendes Polypeptid)
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Praktische Antibiotikatherapie
Gerhard Wirnsberger 2012
CYP2C19: Verlust des Funktionsalleles und Clopidogrel
Tod, MI, Insult
Stentthrombose
Mega et al. NELM 2009,360:354
OATP1B1 521 T - C
Simvastatin und Rhabdomyolyse
The Search Collaboration Group. NEJM 2008,359:789
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Praktische Antibiotikatherapie
Gerhard Wirnsberger 2012
OATP1B1 521 T - C Genotyp
(Statindosis in mg pro Tag)
Wild Typ (TT)
Heterozygot
(TC)
Homozygot
(CC)
Standarddosis
Simvastatin
80
40
20
5 - 80
Pitavastatin
40
2
1
1-4
Atorvastatin
80
40
20
10 - 80
Pravastatin
80
40
40
10 - 80
Fluvastatin
80
80
80
20 - 80
Niemi M. Clin Pharmacol 2010,87: 130ff
Gentest - Was nun?
???
Tests werden immer billiger (weniger
als 1000 Euro).
Nur einmal im Leben.
Test muss vor einer Behandlung
erfolgen.
Bei der Rezeptierung sollten alle
relevanten Genotypen verfügbar sein.
Elektronische Verordnungssysteme
geben Therapieempfehlungen.
23
Praktische Antibiotikatherapie
Gerhard Wirnsberger 2012
Rolle der Pharmakogenetik
  Medikamentenverordnung und Bioverfügbarkeit
  Risiko für ADE‘s
  Genotypspezifisches Dosierungsverhalten
  Medikamentenwirkung
  Polymorphismus der Zielsubstanzen bzw. deren
genetische Verankerung
Pharmakogenetik /
molekular zielgerichtete Therapie
Risiko /
Toleranz
Dosierung /
Metabolismus
Effektivität
Individuelle Therapie
The good news:
We have a lot of new
drugs. ...
The bad news:
... That is going to give us a
lot more drug interactions.
24
Praktische Antibiotikatherapie
Gerhard Wirnsberger 2012
Jeder braucht etwas Anderes ...
... nehmen Sie sich Zeit !
Personalisierte
Antibiotikatherapie
Danke für Ihre / Eure
Aufmerksamkeit !
25