Aktive Immuntherapie von Patienten mit akuter myeloischer
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Thesenpapier Aktive Immuntherapie von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie mittels Vakzinierung mit RNA-­transfizierten dendritischen Zellen Seit einigen Jahren vollzieht sich in der Therapie hämato-­‐onkologischer Erkrankungen zunehmend eine Entwicklung von standardisierten Therapieformen hin zu individuel-­‐ len, auf den einzelnen Patienten zugeschnittenen Therapien. Diese hängen zum einen von immer weiter entschlüsselten molekularen Charakteristika der Tumorerkrankun-­‐ gen ab, sind zum anderen in einigen Fällen aber sogar spezifisch für den einzelnen Pati-­‐ enten, insbesondere bei zellulären Immuntherapien. Den Erfolgen solcher Therapiekon-­‐ zepte stehen jedoch sehr hohe Kosten gegenüber. Diese fallen sowohl in der Entwick-­‐ lung an, die häufig in der Form von „Investigator initiated trials“ ohne die Unterstützung von Pharmafirmen abläuft, als auch in der späteren Anwendung. Unter den Bedingungen des neuen Arzneimittelgesetzes ist die klinische Prüfung einer neuen Therapieform in Deutschland inzwischen organisatorisch und finanziell so aufwendig, dass sie nur durch Bündelung mehrerer Kräfte erreicht werden kann. An unserem Zentrum arbeiten wir an einer individualisierten Immuntherapie für Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML). Die Translation der präklinischen Vorarbeiten in eine klinische Phase I/II Studie wird in den nächsten Monaten stattfinden. Die AML ist eine klonale Erkrankung primitiver blutbildender Zellen. Sie entsteht durch genetische Veränderungen, die zu einer Störung der normalen Regulation von Wach-­‐ stum, Differenzierung und Tod der Zellen führen. Dadurch kommt es zu einer Akkumu-­‐ lation teilungsfähiger, aber funktionell unreifer Zellen in Blut und Knochenmark und damit zu einer Verdrängung der gesunden Blutbildung mit den Folgen Blutarmut, Blu-­‐ tungsneigung und lebensbedrohlicher Infektneigung. Dank schrittweiser Fortschritte in der zytostatischen Therapie (Chemotherapie) wäh-­‐ rend der vergangenen Jahrzehnte gelingt es heute, bei etwa 60-­‐70% der Patienten eine komplette Remission zu erreichen. Dies bedeutet, dass die Erkrankung und ihre Sym-­‐ ptome (vorübergehend) nicht mehr nachgewiesen werden können. Eine dauerhafte Hei-­‐ lung gelingt jedoch nur bei 25-­‐40% der Patienten. Die effektivste Therapie zur Verhin-­‐ derung eines Rezidivs ist die allogene Stammzelltransplantation. Diese ist jedoch mit einer hohen Rate an Nebenwirkungen verbunden und kommt daher nur für jüngere Pa-­‐ tienten in gutem Allgemeinzustand in Frage. Die Entwicklung innovativer Konzepte zur Therapie der AML ist folglich weiterhin dringend vonnöten. Im Laufe zunehmender Erfahrung mit der allogenen Stammzelltransplantation stellte sich heraus, dass nicht die hochdosierte Chemotherapie und Ganzkörper-­‐Bestrahlung vor der Transplantation entscheidend für den Heilungserfolg ist, sondern die Immun-­‐ antwort des Transplantates gegen die verbliebenen Leukämiezellen, der sogenannte „Graft-­‐versus-­‐Leukämie“-­‐Effekt. Daran beteiligt sind sowohl Natürliche Killer (NK)-­‐ Zellen als auch T-­‐Zellen. Die Bedeutung der Immuntherapie in der Behandlung von Krebserkrankungen nimmt seit dieser Entdeckung beständig zu, und gerade in den letz-­‐ ten Jahren sind mehrere innovative neue Medikamente aus diesem Bereich zugelassen worden, unter anderem ein Antikörper zur Behandlung des malignen Melanoms (Ipili-­‐ mumab) und eine zelluläre Vakzine zur Therapie des Prostata-­‐Carcinoms (Provenge). Auf dem Feld der AML ist es zwischenzeitlich gelungen, potentielle Zielstrukturen für T-­‐ Zellen auf der Oberfläche der leukämischen Zellen genauer zu charakterisieren. Dadurch eröffnete sich die Möglichkeit, eine Immunantwort spezifischer zu generieren, ohne die massiven Nebenwirkungen einer allogenen Stammzelltransplantation in Kauf nehmen zu müssen. Eine Option ist dabei die Impfung mit AML-­‐typischen Peptiden. Mit dieser Methode ist es bereits vielfach gelungen, tumorspezifische Immunantworten im Patien-­‐ ten zu generieren. Allerdings war der klinische Erfolg in Form von erhöhten Heilungsra-­‐ ten oder Verlängerungen der Überlebenszeit nur selten messbar. Eine alternative Therapiestrategie, die wir in unserer wissenschaftlichen Arbeitsgruppe und unserer Klinik verfolgen, ist die Vakzinierung mit Patienten-­‐eigenen (autologen) dendritischen Zellen. Die Funktion dieses Zelltyps ist es, in den Körper gelangte oder dort produzierte Strukturen so aufzubereiten, dass sie den Effektorzellen der Immun-­‐ abwehr präsentiert werden können. Mittels einer Vielzahl verschiedener Signale wird dabei beeinflusst, ob und welche Form von Immunantwort generiert, verstärkt oder aber auch gebremst und verhindert wird, so dass dendritische Zellen als eine Art „Diri-­‐ genten des Immunsystems“ fungieren. Nach zahlreichen Vorarbeiten ist es inzwischen möglich, dendritische Zellen im Labor innerhalb von drei Tagen aus Vorläuferzellen zu generieren, welche aus dem peripheren Blut der Patienten gewonnen werden können. Durch Zugabe bestimmter Substanzen, der sogenannten TLR-­‐Agonisten, während der Reifungszeit können die dendritischen Zellen dazu gebracht werden, Signale zu vermitteln, die eine starke zytotoxische Im-­‐ munantwort hervorrufen. Damit diese auch zielgerichtet erfolgt, müssen die dendriti-­‐ schen Zellen zudem mit AML-­‐typischen Antigenen beladen werden. Dies erfolgt in unse-­‐ rem Ansatz durch Einbringung kodierender RNA in die Zelle mittels eines kurzen elek-­‐ trischen Stromstoßes (Elektroporation). Diese genetische Information wird dann in den dendritischen Zellen in Proteine umgeschrieben und auf der Oberfläche präsentiert. Derart präparierte Zellen werden dann den Patienten wiederholt geimpft und sollen in ihrem Körper eine gegen die Leukämie gerichtete Immunantwort auslösen. Eine klinische Studie mit dieser Therapie für AML-­‐Patienten, die unter konventioneller Therapie eine sehr geringe Chance auf Heilung haben, wurde in den letzten Jahren in-­‐ tensiv vorbereitet und steht an unserer Klinik kurz vor ihrem Beginn. Es sollen sowohl die Verträglichkeit einer solchen Vakzinierung untersucht als auch ihre immunologi-­‐ schen und klinischen Effekte beobachtet werden. Wir versprechen uns davon wesentli-­‐ che neue Erkenntnisse auf dem Weg zur Weiterentwicklung einer hoch interessanten Therapiestrategie, die prinzipiell auf eine Vielzahl von Erkrankungen anwendbar ist. Dieses Thema bietet sich sehr gut an als Aufhänger für eine Diskussion über den zuneh-­‐ menden Stellenwert individualisierter Medizin, insbesondere in der Hämato-­‐Onkologie. Da die Kosten solcher oder verwandter neuer Therapieformen erheblich sind, wird un-­‐ sere Gesellschaft über kurz oder lang darüber entscheiden müssen, ob sie bereit ist, die-­‐ se im Rahmen der allgemeinen Gesundheitsversorgung zu tragen. Auch die Aufteilung der Entwicklungskosten zwischen staatlich finanzierter Grundlagenforschung und der Pharmaindustrie muss neu überdacht werden, insbesondere unter dem Gesichtspunkt des erheblich gestiegenen finanziellen und organisatorischen Aufwandes mit Umsetzung des neuen Arzneimittelgesetzes.
