Activating transcription factor 5 (ATF5) – ein neues Ziel für die

FV 294
Activating transcription factor 5 (ATF5) – ein neues Ziel für die Therapie astrozytärer Tumoren?
Jonas Feldheim1, Almuth F. Keßler1, Thomas Linsenmann1, Ralf-Ingo Ernestus1, Mario Löhr1, Carsten
Hagemann1
1Universitätsklinikum
Würzburg, Neurochirurgische Klinik und Poliklinik, Würzburg, Germany
Hintergrund: Activating transcription factor 5 (ATF5) ist ein ubiquitär exprimierter Transkriptionsfaktor,
der in normalem Hirngewebe (NH) die Differenzierung von neuronalen Vorläuferzellen in Neurone
oder Gliazellen unterdrückt. ATF5 wird von Glioblastomen (GBM) überexprimiert. Inhibition der ATF5Expression oder Aktivität führt bei diesen Zellen zu p53-unabhängigem apoptotischem Zelltod.
Ziele: ATF5 könnte ein potentielles neues Ziel einer gerichteten Therapie darstellen. Daher haben wir
seine Expression in niedriggradigen Astrozytomen (NGA) und in GBM-Rezidiven mit
unterschiedlichem Wachstumsverhalten untersucht.
Fragestellung: Gibt es Unterschiede in der ATF5-mRNA-Expression zwischen NH, NGA und GBM
sowie zwischen Rezidiven mit lokalem bzw. multifokalem Wachstum?
Methoden: Die ATF5-mRNA-Expression wurde mit Hilfe von quantitativer PCR bestimmt. Dazu wurde
die mRNA aus den humanen GBM-Zelllinien GaMG, U87, U138, U343, DKMG und SNB19 sowie aus
Cryo-Proben von GBM (n=15), NGA (n=12) und NH (n=4) extrahiert. Ein unabhängiges Panel von
GBM mit unterschiedlichem Wachstumsverhalten, d.h. GBM mit lokalem Wachstum und lokalem
Rezidiv (Primärtumor (LP): n=26; Rezidiv (LR) n=8), GBM mit primär lokalem Wachstum und
multifokalem Rezidiv (Primärtumor (PMR) n=12; Rezidiv (RMR): n=3) sowie GBM mit multifokalem
Wachstum zum Zeitpunkt der Erstdiagnose (MP, n=9), wurde ebenfalls untersucht. Die Daten wurden
mit Hilfe des zweiseitigen t-Tests auf statistische Signifikanz überprüft.
Ergebnisse: Eine nahezu 12-fache Überexpression der ATF5-mRNA wurde in NGA (p=0,004) und
GBM (p<0.001) im Vergleich zum NH beobachtet. Die Analyse der Subgruppen ergab einen
signifikanten Anstieg der ATF5-Expression für LP (p=0,015), LR (p=0,041), PMR (p=0,018) und PM
(p=0,012), während es bei lokalen (P=0,572), als auch multifokalen Rezidiven (p=0,577) keinen
Unterschied zum Primärtumor gab. Die Primärtumoren LP, PMR und MP wiesen keine
Expressionsunterschiede untereinander auf (p>0,05). Von den analysierten Zelllinien exprimierten
U343-Zellen ATF5-mRNA am stärksten.
Schlussfolgerungen: Verglichen mit NH wurde ATF5-mRNA sowohl von NGA also auch GBM
überexprimiert und zwar unabhängig vom Wachstumsmuster des Tumors. Da eine Inhibition von
ATF5 zu einer selektiven Apoptose von Gliomzellen aber nicht von normalen Zellen führt, könnte
ATF5 einen ubiquitären Angriffspunkt für die Therapie astrozytärer Tumoren darstellen, unabhängig
von deren WHO-Grad oder Wachstumsmuster.