Seminar Neuronuklearmedizin_10_2011
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PET/CT für die molekulare Bildgebung Onkologie Kardiologie Neuronuklearmedizin Bernd Joachim Krause Gehirn Klinik Klinik und und Poliklinik Poliklinik für für Nuklearmedizin, Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Universitätsklinikum Rostock, Rostock, Universität Universität Rostock Rostock PET: Neuromedizinische Fragestellungen Struktur des Seminars • Demenz • Depression • Schizopohrenie • Ischämie • Epilepsie • M. Huntington • M. Parkinson • Multiple Sklerose • Beurteilung des Therapieansprechens • PET Grundlagen • Klinische Beispiele Neuro FDG PET • Alzheimer Erkrankung: FDG PET • Alzheimer Erkrankung: Hirnperfusionsuntersuchungen • Partialvolumenkorrektur von PET Daten • ß-Amyloid-Bildgebung: Alzheimer Erkrankung Grundlagen der PET PET/CT = Kombination MultiMulti-Slice CT und PETPET-Scanner Integration von State of the art PETPET- und CTCT-Technik Synergistischer diagnostischer Wert jeder Modalitä Modalität Entwicklung und Validierung von quantitativen strukturellen und biologischen Parametern fü für Diagnostik und Therapie • • • Grundlagen der PET Grundlagen der PET PET = tracerkinetische Methode Der Vorgang der Positronen-Emission Die eingesetzten Substanzmengen sind sehr gering, d.h. im Tracer- / Spurenbereich: µg - ng Die Tracer verändern (stören) das zu beobachtende System (Stoffwechsel) nicht Wegen der sehr empfindlichen Nachweisbarkeit von Radioaktivität können die im Körper verteilten radioaktiv markierten Tracer von außen gemessen werden Stoffwechselaktives Molekül Atom mit Protonenüberschuss PositronenReichweite ( ≈ mm) 511 keV + e 511 keV - e 180 o Grundlagen der PET Stoffwechselvorgänge werden durch die Markierung von Tracer-Molekülen mit Radionukliden in-vivo messbar H2 15O Durchblutung Grundlagen der PET Negativionen Zyklotron Energie H-/D16.5 / 8.4 MeV Strahlstrom Protonen 75 µA Deuteronen 60 µA Gewicht: 20 t Dimensionen: 1.2 X 1.3 X 1.9 m Radionuklid HWZ Eβ + [keV] 11C 20.4 min 960 14N(p,α)11C 16O(p,α)13N 13N 10.0 min 1190 15O 2.05 min 1720 14N(d,n)15O 635 20Ne(d,α)18F 18F 15O Kernreaktion 109.6 min 18O(p,n)18F Sauerstoffverbrauch 2 CH2OH O Glukoseverbrauch HO HO HO 18 F COO- HO NH3+ HO 18 F DopaminVorläuferpool PET-Tracer PET-Tracer in-vivo • Dopamin-Rezeptor (D2) → 11C- • Dopamin-Transporter → 18F-FPCIT, • Opiat-Rezeptoren → 11C-Diprenorphin, 11C-Carfentanil • ACh-Receptor (muscarinerg) → 11C-Dexetimid • Serotonin-Rezeptor → 18F-Altanserin • Benzodiazepin/GABA-Receptor → 11C-Flumazenil • Zerebraler Blutfluß → H215O, • Glukosemetabolismus → Racloprid, 18F-Spiperon 18FDG: Glucose metabolic rate [15O]-Butanol: Perfusion [18F]-CPFPX: A1 Adenosin R 15O-Butanol 18F-FDG [18F]Altanserin: 5HT2aR [11C]Flumazenil: BZ / GABAA R 18FP-CIT: DAT PET Neuromedizin PET/CT Zentrum Universitätsklinikum Rostock Indikationen (Deutscher Konsensus, 1998) Ärzte Radiopharmazie Technische Assistenz PET/CT Wissenschaftler Zyklotron (in Planung) Radiochemiker • • • • • • • • Akute Ischämie (2a) Hirntumoren (1a) M. Parkinson – atypischer Krankheitsverlauf (1a) M. Huntington (1a) Demenzen (1a) Differentialdiagnostik Demenzen (1b) Depression (1b) Epilepsie (1a) Kuwert et al., Nervenarzt 1998 Struktur des Vortrags Molekulare Bildgebung von “Zuckerstoffwechsel” Zuckerstoffwechsel” Weitere glykolytische Verstoffwechslung • PET Grundlagen • Klinische Beispiele Neuro FDG PET Kein Substrate für Phosphogluco-isomerase OPO33- Keine signifikant e Dephosphorylierung und keine passive Diffusion von geladenen Molekülen 18F • Alzheimer Erkrankung: FDG PET Hexokinase • Alzheimer Erkrankung: Hirnperfusionsuntersuchungen • Partialvolumenkorrektur von PET Daten Glut… • ß-Amyloid-Bildgebung: Alzheimer Erkrankung Glukosetransporter 18F Epilepsie: F-18-FDG PET Epilepsie: F-18-FDG PET L R SPM 99 Trauma: F-18-FDG PET R Trauma: F-18-FDG PET L SPM 99 Depression: F-18-FDG PET R Depression: F-18-FDG PET L SPM 99 Depression: F-18-FDG PET • PET Grundlagen • Klinische Beispiele Neuro FDG PET • Alzheimer Erkrankung: FDG PET • Alzheimer Erkrankung: Hirnperfusionsuntersuchungen SPM 99 • Partialvolumenkorrektur von PET Daten • ß-Amyloid-Bildgebung: Alzheimer Erkrankung Alzheimer Erkrankung: F-18-FDG PET R L Alzheimer Erkrankung: F-18-FDG PET R R R L SPM Patient M.E. Patient M.E. Alzheimer Erkrankung: R F-18-FDG PET Alzheimer Erkrankung: F-18-FDG PET Korrelation von Glukosemetabolismus und psychometrischen Parametern L L R N=13 Patienten SPM N=13 Patienten SPM Alzheimer Erkrankung: O-15-Butanol PET R L • PET Grundlagen • Klinische Beispiele Neuro FDG PET L • Alzheimer Erkrankung: FDG PET • Alzheimer Erkrankung: Hirnperfusionsuntersuchungen • Partialvolumenkorrektur von PET Daten • ß-Amyloid-Bildgebung: Alzheimer Erkrankung R N=13 Patienten Alzheimer Erkrankung: [99mTc]HMPAO SPECT Alzheimer Erkrankung: [99mTc]HMPAO SPECT “Depression with Cognitive Impairment” versus “Mild Cognitive Impairment” and “Dementia of Alzheimer´s type” nges = 736 n = 407 Patienten n = 123 Kontrollen Staffen et al., EJNMMI, 2009 SPM Staffen et al., EJNMMI, 2009 Alzheimer Erkrankung: [99mTc]HMPAO SPECT • PET Grundlagen • Klinische Beispiele Neuro FDG PET • Alzheimer Erkrankung: FDG PET • Alzheimer Erkrankung: Hirnperfusionsuntersuchungen • Partialvolumenkorrektur von PET Daten • ß-Amyloid-Bildgebung: Alzheimer Erkrankung Staffen et al., EJNMMI, 2009 Segmentierung von MR-Bildern Streu-Plot Echo2 T2-gewichtetes Bild 3000 Intensität T2 Echo1 Protonen-Dichte gewichtetes Bild MRT: Doppel-Echo-Sequenz CSF 2000 1000Weisse Substanz Graue Substanz 00 Echo1 Protonen-Dichte gewichtetes Bild Echo2 T2-gewichtetes Bild 1000 2000 3000 Intensität PD Intensität 3D flash 3D flash Sequenz 200 100 0 Weisse Substanz CSF Graue Substanz Held et al., IEEE Med Imag, 1997 Held et al., IEEE Med Imag, 1997 Segmentiertes Bild Partialvolumenkorrektur von PET-Daten Alzheimer Krankheit: F-18-FDG PET Bq/cc Partialvolumenkorrigiertes GM-PET-Bild • PET Grundlagen Bq/cc F-18-FDG PET-Bild • Klinische Beispiele Neuro FDG PET • Alzheimer Erkrankung: FDG PET • Alzheimer Erkrankung: Hirnperfusionsuntersuchungen Anatomisches MRT-Bild • Partialvolumenkorrektur von PET Daten • ß-Amyloid-Bildgebung: Alzheimer Erkrankung Held et al., IEEE Med Imag, 1997 PET: ß-Amyloid Bildgebung PET: ß-Amyloid Bildgebung Demenz vom Alzheimer-Typ Pathologie: Alzheimer-Demenz Die erste Alzheimer-Patientin (November 1902) Beschrieben und photographiert von Alois Alzheimer 37. Versammlung Südwestdeutscher Irrenärzte, Tübingen, 3./4. November 1906 „Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde“ Auguste D. Alois Alzheimer (1864 – 1915) Alzheimer Plaque Neurofibrillenbündel PET: ß-Amyloid Bildgebung PET: ß-Amyloid Bildgebung Amyloid-Hypothese der AD C-11-BTA-1 2-(4-N-[C-11]Methylaminophenyl)-6-methylbenzothiazol ([C-11]MAPMBT) Alzheimer Krankheit S NH2 N Neurodegeneration AmyloidAmyloid-Plaques Vaskulä Vaskuläres Amyloid Neurofibrillen ? ? Umwelteinflüsse Risikofaktoren Aß und ßA4 ? ? ApoE Präsenilin AmyloidAmyloid-PrecursorPrecursor-Protein Genetische Risikofaktoren 11CH S 3I NH11CH3 NaOH/DMSO 100°C, 5 min N 11 N CH3 N H S C-11-BTA-1 Mutationen PET: ß-Amyloid Bildgebung PET: ß-Amyloid Bildgebung C-11-BTA1: Hirnkinetik (n = 3 Wildtyp-Mäuse) C-11-BTA1: Hirnschnitte (Transgene Mäuse) Injektion i.v. von 10-40 MBq [11C]-BTA-1 bzw. [11C]-3´-Me-BTA-1 25 [11C]- BTA-1 (Cerebellum) [11C]- BTA-1 (Großhirn) [11C]- 3´-Me-BTA-1 (Cerebellum) [11C]- 3´-Me-BTA-1 (Großhirn) log Poct = 3,4 15 Zerebellum 10 Wildtyp Maus %ID/g Organ 20 Hippokampus Transgene Maus log Poct = 2,8 5 0 0 10 20 30 t [min] 40 50 60 PET: ß-Amyloid Bildgebung PET: ß-Amyloid Bildgebung ß-Amyloid polyklonaler Antikörper - Lichtmikroskopie Hirnschnitte (Transgene Mäuse) BTA-1 - Fluoreszenzmikroskopie Post mortem AD Gehirn PET: ß-Amyloid Bildgebung PET: ß-Amyloid Bildgebung Polyklonaler Antikörper - Lichtmikroskopie Post mortem AD Gehirn C-11-BTA-1 Spezifische und verdrängbare Bindung C-11-BTA-1 C-11-BTA-1 + „kaltes“ BTA-1 Spezifischer Bindungsanteil: 85 % Hirnrinde eines post-mortem Gehirns eines Alzheimer-Patienten PET: ß-Amyloid Bildgebung PET: ß-Amyloid Bildgebung Spezifische und verdrängbare Bindung [11C]-BTA-1 vs. [11C]-3´-Me-BTA-1 C-11-BTA-1: Patientenuntersuchung C-11-BTA-1 Autoradiographie: Inkubation von AD-Hirnschnitten mit [11C]-BTA-1 bzw. [11C]-3´-Me-BTA-1 (100 nM) +/- BTA-1 (10 µM) [11C]-BTA-1 Spezifischer Bindungsanteil: [11C]-BTA-1 85 % [11C]-3´-Me-BTA-1 70 % F-18-FDG [11C]-3´-Me-BTA-1 Alzheimer Erkrankung: PIB vs. FDG AD Patient Normalproband Alzheimer Erkrankung: PIB vs. FDG FDG PIB nges = 37; n = 17 AD Patienten; n = 13 MCI; n = 7 Kontrollen Li et al., EJNMMI (2009) Li et al., EJNMMI (2009) Diagnostische Relevanz der PET für die Demenzerkrankungen 1. Frühdiagnose De generatione embryonis, 1347 2. Differentialdiagnose 3. Staging/Ausdehnung der Pathologie 4. Ausschluß Neurodegeneration bei der Pseudodemenz. 5. Verlaufskontrolle/Therapie-monitoring Datenanalytik: Funktionelle Bildgebung Hirn …und noch mehr nuklearmedizinische Methoden in der psychiatrischen Forschung Datenanalytik – Modellierung funktionell bildgebender Daten des Gehirns Effektive Konnektivität Netzwerkanalyse: Epis. Epis. Gedä Gedächtnis: Wortpaare • Datenanalysestrategien –– Subtraktionsanalyse Subtraktionsanalyse –– Kovarianzbasierte Kovarianzbasierte Datenanalytik Datenanalytik •• Korrelationsanalysen Korrelationsanalysen •• Systemtheoretische Systemtheoretische Modellierung Modellierung • Funktionelle Konnektivität –– Episodisches Episodisches Gedächtnis Gedächtnis –– Aufmerksamkeit Aufmerksamkeit • Effektive Konnektivität –– Episodisches Episodisches Gedächtnis Gedächtnis –– Aufmerksamkeit Aufmerksamkeit –– Alterseinflüsse Alterseinflüsse auf auf die die Gedächtnisfunktion Gedächtnisfunktion Krause et al., J Physiology - Paris, 2006 Episodisches Gedä Gedächtnis Imaging Biomarker - Gehirn Netzwerkanalyse: Vergleich junge vs. alte Probanden • Enge Verzahnung Prä Präklinik - Klinik • Interdisziplinaritä Interdisziplinarität • PET = quantitativ • Diagnose • Frü Früherkennung • Therapiekontrolle • Individualisierung der Therapie • Neue Tracer • Neue Hybridbildgebungsverfahren: Hybridbildgebungsverfahren: MR/PET • Standardisierung, MulticenterMulticenter-Studien Krause et al., J Physiology - Paris, 2006 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit